化学治疗（化疗）相关性黏膜炎通常分为口腔黏膜炎和胃肠道黏膜炎，是化疗最常见的不良反应之一，主要表现为口腔疼痛和溃疡、恶心呕吐、腹痛、腹泻等。在含 5-氟尿嘧啶、伊立替康的化疗方案中其发生率更高且程度更重。患者的年龄、性别、基础合并症及遗传因素也会影响化疗相关性黏膜炎的发生。目前，诊断化疗相关性黏膜炎主要根据病史、体格检查及胃肠镜，早期诊断缺少可靠的生物标志物，诊治原则主要参照临床实践指南。因此，该文将对化疗相关性黏膜炎的发生机制、诊断及最新防治进展进行梳理和综述，以帮助临床医师进一步正确认识和处理。
引用本文： 舒馨瑶, 郝雅汀, 周裕文, 邱萌. 肿瘤化学治疗相关性黏膜炎的防治进展. 华西医学, 2023, 38(5): 765-769. doi: 10.7507/1002-0179.202107112 复制
癌症是全世界最常见的死亡原因之一，2020 年全球新诊断癌症 1 930 万例，因癌症死亡人数近 1 000 万[1]。化学治疗（化疗）是目前癌症治疗中使用最广泛、最有效的一种全身治疗方式之一[2]，具有细胞毒作用的化疗药物给患者带来疗效获益的同时不可避免地引起正常组织不同程度的损伤[3]。化疗引起的不良反应主要包括消化道黏膜炎、血液学毒性、肝肾毒性、生殖毒性等。
化疗相关性黏膜炎是指化疗后继发的消化道任何部位的炎性、糜烂性和溃疡性病变，最常累及的部位是口腔，其次是小肠[4]。化疗相关性黏膜炎的危险因素包括化疗方案、剂量、给药方式、是否采用联合治疗，患者的性别、年龄、基础合并症、遗传因素也可以影响黏膜炎的风险。5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、伊立替康、左旋苯丙氨酸氮芥等是导致黏膜炎发生率较高的药物[5]。既往研究显示约 50%接受标准剂量化疗者和几乎所有接受高剂量化疗者均会发生化疗相关性黏膜炎[6-7]。化疗相关性黏膜炎及其引起的并发症不仅影响患者生活质量，还会导致化疗药物剂量减少、周期推迟、治疗耐受性降低，因无法耐受而中断治疗则进而影响抗肿瘤治疗的疗效和生存[8]；同时治疗毒副反应也增加了医疗成本。与黏膜炎发生率较高的现状相反，临床医师常常低估化疗相关性黏膜炎的风险及危害[9]。本文将围绕化疗相关性黏膜炎的临床表现及分级、诊断、常见黏膜炎的预防及治疗进展进行综述，以帮助临床医师进一步正确认识和处理。
1 临床表现及分级
化疗相关性黏膜炎的临床症状与黏膜损伤的解剖部位有关。口腔黏膜炎主要表现为口腔疼痛和溃疡。食管或胃黏膜受损则与吞咽困难、恶心呕吐、胸背部烧灼感、胃痛有关；小肠或结肠黏膜受损常导致腹泻、腹胀、腹痛。黏膜炎进一步加重可出现脱水、电解质紊乱、营养不良、脓毒血症等，甚至危及患者生命[4]。
口腔黏膜炎严重程度分级可通过口腔检查直接进行，最常用的两种分级标准是世界卫生组织（World Health Organization, WHO）[10]和美国癌症研究所不良反应通用术语（National Cancer Institue-Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE）标准[11]。胃肠道黏膜炎根据解剖部位细分为小肠黏膜炎、直肠黏膜炎和肛周黏膜炎，严重分级评估则主要基于对具体黏膜炎症状如腹泻、腹痛等的分级判断，腹泻作为评估胃肠道黏膜炎的主要症状，通常按照 NCI-CTCAE 标准进行分级[11]。
2 发生机制
目前认为化疗所致黏膜损伤主要包含 5 个阶段：损伤启动、信号上调和激活、信号放大，溃疡形成和愈合[12]。化疗药物导致黏膜上皮干细胞 DNA 损伤，引起氧化应激反应从而产生活性氧。活性氧及免疫反应加重细胞损伤并启动下游的多条转录途径，其中最经典的通路是核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）通路，该通路激活会产生大量的促炎细胞因子，如白细胞介素（interleukin, IL）-6、IL-1β和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α等[12]。大量细胞因子的释放又可正反馈上调 NF-κB 通路，启动丝裂原活化蛋白激酶信号的转导，激活下游的激酶信号，放大局部组织炎症反应，进一步出现上皮基底干细胞损伤，最终形成黏膜溃疡。溃疡形成期常有细菌定植，定植菌及其产物可能通过促进细胞凋亡和刺激促炎细胞因子的产生而加重黏膜损伤[13]。致病菌种在破损上皮细胞间的迁移为菌血症和败血症提供了机会[14]，同时化疗导致的白细胞减少也增加了患者感染的风险。最后，细胞外基质刺激上皮干细胞不断增殖、迁移和分化，同时逐渐恢复肠道局部的微生物菌群，溃疡通常可以自发愈合[8，15]。
3 诊断
化疗相关性黏膜炎可依据化疗病史、体格检查及消化道内镜检查加以诊断。通过内镜及活检，可肉眼及显微镜下判断黏膜炎病变程度，但该检查属于有创侵入性操作，伴随感染、出血等风险，且小肠镜较少运用，因此尚不能广泛应用于诊断胃肠道黏膜炎[9]。目前可用于诊断黏膜炎的血清及粪便中的生物标志物尚待进一步探索。血液中瓜氨酸几乎完全由小肠黏膜上皮细胞合成，发生黏膜炎时，肠黏膜上皮细胞数量减少，会导致瓜氨酸水平降低。有研究显示，血清瓜氨酸可能在没有临床症状的情况下检测到黏膜炎的发生，且与黏膜炎的严重程度相关[16-17]。钙卫蛋白在中性粒细胞被激活时释放，导致粪便中钙卫蛋白水平升高，在炎症性肠病中用于检测肠道炎症。但化疗常引起患者中性粒细胞减少，因此发生化疗相关性黏膜炎时可能不会引起钙卫蛋白水平升高。此外，血清炎性细胞因子如 TNF-α、C 反应蛋白作为非特异性炎症指标，被认为并不适合作为诊断黏膜炎的生物标志物[9]。
4 化疗相关性黏膜炎常见类型的防治
化疗相关性黏膜炎的防治目标是筛查高风险人群、防治并重、控制症状、减轻痛苦、促进黏膜修复和预防继发性感染，在治疗化疗药物损伤黏膜组织的同时，不会影响化疗药物的抗肿瘤疗效。目前，关于肿瘤治疗相关性黏膜炎的预防及治疗主要参照多国癌症支持护理协会/国际口腔肿瘤学会（Multinational Association of Supportive Care in Cancer and the International Society of Oral Oncology, MASCC/ISOO）和欧洲医学肿瘤学会发布的临床实践指南[18-19]。现将其中化疗相关性黏膜炎的预防及治疗指南归纳如下。
4.1 口腔黏膜炎
4.1.1 基本口腔护理
基本口腔护理通常包括机械清洁、漱口，以及保持口腔黏膜表面的润滑。化疗期间还应减少刺激性饮食，如辛辣食物、饮酒和吸烟。口腔护理方案有利于预防化疗、头颈肿瘤放疗及造血干细胞移植期间发生口腔黏膜炎。此外，使用盐水或碳酸氢钠冲洗可能有助于保持口腔卫生和改善患者舒适度[18]。
4.1.2 物理治疗
口腔冷冻治疗，指口腔中使用冰块或冰水进行降温治疗，通过收缩口腔内浅表血管限制口腔黏膜吸收化疗药物，减少对黏膜的损害[20]。但冷冻治疗对口腔降温持续时间短，因此只适用于给药时间短/半衰期短的化疗方案，MASCC 指南建议使用大剂量、左旋苯丙氨酸氮芥化疗后造血干细胞移植的患者使用冷冻疗法来预防口腔黏膜炎；在 5-氟尿嘧啶团注化疗期间使用 30 min 的冷冻疗法预防口腔黏膜炎[18]。
光生物调节，又称低剂量激光治疗，可以刺激伤口愈合、减轻局部炎症反应及疼痛[21]。研究显示，预防性使用口腔内低剂量激光治疗（波长 660 nm，功率 40 mW，能量密度 4 J/cm2）可降低大剂量化疗后行造血干细胞移植的患者口腔黏膜炎的发生率[22]。同样，在接受同步放化疗的头颈肿瘤患者中，预防性使用口腔内低剂量激光治疗（波长 660 nm，功率 100 mW，能量密度 1～4 J/cm2）可降低 WHO 3 级或 4 级口腔黏膜炎发生率，改善患者生活质量[23]。
4.1.3 非甾体类抗炎药及抗菌药物
非甾体类抗炎药可通过抑制环氧合酶-2，减少促炎细胞因子的产生实现抗炎作用。在接受放疗的头颈部肿瘤患者中进行的一项研究显示，与安慰剂相比，使用 0.15%盐酸苄达明漱口水 15 mL 每天冲洗 4～8 次，可减少约 30%口腔红斑和溃疡发生率[24]，也是迄今为止唯一有证据证明能预防口腔黏膜炎的抗炎药[25]。MASCC 指南建议头颈肿瘤患者在接受中等剂量放疗（<50 Gy）或接受同步放化疗时使用盐酸苄达明漱口水预防口腔黏膜炎。
继发于黏膜炎病变的微生物定植可引起局部或全身感染，加重黏膜炎的严重程度。一项对比咪康唑口腔黏附片和两性霉素 B 混悬液，在预防或减轻化疗相关性口腔黏膜炎的回顾性研究显示，前者可以降低患者抗菌药物使用及肠外营养时间，且试验组中使用镇痛药的患者更少；但该试验未直接报道两组患者口腔黏膜炎发生率，还需要前瞻性的研究进一步明确该药物的作用[26-27]。
4.1.4 生长因子
帕利夫明，一种人重组角质细胞生长因子，可以刺激上皮细胞的增殖和分化，可能具有黏膜保护作用。多项随机对照试验显示，静脉使用帕利夫明可显著减少接受大剂量化疗和全身照射后行造血干细胞移植的血液系统肿瘤患者 WHO 3 或 4 级口腔黏膜炎的发生率[28-29]。此外，在接受氟尿嘧啶化疗的转移性结直肠癌患者中，帕利夫明显著降低 WHO 2 级以上口腔黏膜炎的发生率[30]。在接受基于阿霉素化疗的肉瘤患者中，帕利夫明对比安慰剂，降低了 WHO 3 级或 4 级口腔黏膜炎发生率（13% vs.51%，P=0.002）[31]。
4.1.5 麻醉或止痛剂、黏附剂
口腔黏膜炎引起的疼痛对患者进食、营养状况和生活质量等都产生极大的负面影响。外周初级传入神经末端的阿片受体可以介导强大的镇痛效应。吗啡是常用的阿片类受体阻滞剂，研究显示在接受同步放化疗发生口腔黏膜炎的头颈肿瘤患者中，使用 6 次/d，含漱 2 min/次的 2%吗啡漱口水可减轻口腔疼痛的严重程度和持续时间[32]。
硫糖铝是硫酸盐和氢氧化铝的化合物，在酸性环境下可以形成一层保护膜覆盖于溃疡面，促进溃疡愈合。在接受基于 5-氟尿嘧啶化疗患者中的一项研究显示，口服硫糖铝与安慰剂相比，治疗化疗相关性口腔黏膜炎及控制口腔疼痛方面并没有显示出明显的优势[33]。一种新的硫糖铝制剂即聚合交联硫糖铝，具有更强的吸水性和耐水溶解性，使硫糖铝在口咽腔和整个胃肠道中有更持久的表面浓度。据报道，在接受放化疗的头颈肿瘤患者中使用聚合交联硫糖铝治疗口腔黏膜炎，可以将黏膜炎持续时间缩短至 3 d，这种药物形式变化可能会带来临床疗效[27，34]。
4.2 胃肠道黏膜炎
4.2.1 益生菌类
益生菌能够调节肠上皮细胞凋亡的过程，减少组织损伤效应因子的产生，对胃肠黏膜上皮屏障完整性有重要保护作用；还可以刺激肠上皮细胞增殖，减少肠道病原菌对肠壁的黏附，抑制细菌移位到组织中[8，35]。在化疗患者的胃肠道微生物区系中可以发现保护性细菌，如乳杆菌、双歧杆菌菌落数明显减少，致病菌如肠球菌、大肠埃希菌增加[36]。研究显示，在接受 5-氟尿嘧啶辅助化疗的结直肠癌患者中，接受乳杆菌治疗的患者腹泻发生率更低，因肠道毒性反应而减少化疗剂量的情况更少[35]；在盆腔手术后行辅助放疗的患者中，对比安慰剂，使用含乳杆菌、双歧杆菌的益生菌制剂显著降低腹泻的发生率[37]；同样，在接受伊立替康化疗的结直肠癌患者中，使用混合益生菌制剂可以降低腹泻总体发生率及严重腹泻的发生率[38]。尽管每项研究使用的方案都包含不同菌株和剂量的细菌，且化疗方案不同，但益生菌防治放化疗引起的腹泻具有总体获益的趋势。
4.2.2 谷氨酰胺
谷氨酰胺是人体含量最丰富的氨基酸，可以促进细胞增殖和代谢。在接受同步放化疗的肺癌患者中开展的一项病例对照研究结果显示口服谷氨酰胺（每日约口服 30 g 谷氨酰胺）降低了患者的Ⅲ级食管黏膜炎发病率[39]。然而在接受术前放化疗的直肠癌患者中开展的一项随机对照试验得出口服谷氨酰胺并不能降低腹泻的严重程度[40]。由于缺乏大型的随机临床试验及研究结果不一致，谷氨酰胺用于防治化疗相关性胃肠道黏膜炎的作用仍需进一步探索。
4.2.3 奥曲肽
奥曲肽是一种合成的生长抑素多肽类似物，已被证明可以调节胃肠系统以及胰腺的外分泌和内分泌功能。在奥曲肽治疗直肠癌放化疗引起的难治性腹泻的研究中，纳入经洛哌丁胺治疗腹泻失败的患者，42 例患者中有 34 例腹泻完全缓解[41]，MASCC 指南建议使用奥曲肽皮下注射≥100 μg 治疗洛哌丁胺无法控制的化疗相关性腹泻。但在长效奥曲肽预防结直肠癌患者化疗所致腹泻的随机对照试验中，奥曲肽与标准护理相比并不能改善患者腹泻结局[42]。同样，使用长效奥曲肽预防肛门直肠癌患者放化疗所致腹泻的随机对照试验结果也显示，奥曲肽相较于安慰剂没有明显获益[43]。因此，奥曲肽在预防化疗相关性腹泻中的作用可能需要更多的研究证明。
5 小结与展望
化疗相关性黏膜炎是接受细胞毒性化疗药物最常见副作用之一，与其相关的症状和并发症对患者抗肿瘤疗效及生活质量都产生负面影响。目前仍缺乏便捷、可靠的辅助检查协助诊断，也尚无统一的诊断标准，因此也需要提高临床医生对其重视。化疗相关性黏膜炎的治疗围绕控制疼痛、腹泻等症状，黏膜修复以及预防继发性感染，但有效的防治手段常局限于特定的目标人群，如大剂量化疗后行干细胞移植的患者使用帕利夫明预防口腔黏膜炎，在接受放化疗的头颈肿瘤患者中应用 2%吗啡漱口水治疗口腔黏膜炎引起的疼痛，使用奥曲肽治疗洛哌丁胺无法控制的化疗相关性腹泻。总而言之，广泛适用于化疗相关性黏膜炎的防治手段还有待进一步探索，未来还需要更深入的了解黏膜炎的发生发展过程，探索新的治疗靶点。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
癌症是全世界最常见的死亡原因之一，2020 年全球新诊断癌症 1 930 万例，因癌症死亡人数近 1 000 万[1]。化学治疗（化疗）是目前癌症治疗中使用最广泛、最有效的一种全身治疗方式之一[2]，具有细胞毒作用的化疗药物给患者带来疗效获益的同时不可避免地引起正常组织不同程度的损伤[3]。化疗引起的不良反应主要包括消化道黏膜炎、血液学毒性、肝肾毒性、生殖毒性等。
化疗相关性黏膜炎是指化疗后继发的消化道任何部位的炎性、糜烂性和溃疡性病变，最常累及的部位是口腔，其次是小肠[4]。化疗相关性黏膜炎的危险因素包括化疗方案、剂量、给药方式、是否采用联合治疗，患者的性别、年龄、基础合并症、遗传因素也可以影响黏膜炎的风险。5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、伊立替康、左旋苯丙氨酸氮芥等是导致黏膜炎发生率较高的药物[5]。既往研究显示约 50%接受标准剂量化疗者和几乎所有接受高剂量化疗者均会发生化疗相关性黏膜炎[6-7]。化疗相关性黏膜炎及其引起的并发症不仅影响患者生活质量，还会导致化疗药物剂量减少、周期推迟、治疗耐受性降低，因无法耐受而中断治疗则进而影响抗肿瘤治疗的疗效和生存[8]；同时治疗毒副反应也增加了医疗成本。与黏膜炎发生率较高的现状相反，临床医师常常低估化疗相关性黏膜炎的风险及危害[9]。本文将围绕化疗相关性黏膜炎的临床表现及分级、诊断、常见黏膜炎的预防及治疗进展进行综述，以帮助临床医师进一步正确认识和处理。
1 临床表现及分级
化疗相关性黏膜炎的临床症状与黏膜损伤的解剖部位有关。口腔黏膜炎主要表现为口腔疼痛和溃疡。食管或胃黏膜受损则与吞咽困难、恶心呕吐、胸背部烧灼感、胃痛有关；小肠或结肠黏膜受损常导致腹泻、腹胀、腹痛。黏膜炎进一步加重可出现脱水、电解质紊乱、营养不良、脓毒血症等，甚至危及患者生命[4]。
口腔黏膜炎严重程度分级可通过口腔检查直接进行，最常用的两种分级标准是世界卫生组织（World Health Organization, WHO）[10]和美国癌症研究所不良反应通用术语（National Cancer Institue-Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE）标准[11]。胃肠道黏膜炎根据解剖部位细分为小肠黏膜炎、直肠黏膜炎和肛周黏膜炎，严重分级评估则主要基于对具体黏膜炎症状如腹泻、腹痛等的分级判断，腹泻作为评估胃肠道黏膜炎的主要症状，通常按照 NCI-CTCAE 标准进行分级[11]。
2 发生机制
目前认为化疗所致黏膜损伤主要包含 5 个阶段：损伤启动、信号上调和激活、信号放大，溃疡形成和愈合[12]。化疗药物导致黏膜上皮干细胞 DNA 损伤，引起氧化应激反应从而产生活性氧。活性氧及免疫反应加重细胞损伤并启动下游的多条转录途径，其中最经典的通路是核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）通路，该通路激活会产生大量的促炎细胞因子，如白细胞介素（interleukin, IL）-6、IL-1β和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α等[12]。大量细胞因子的释放又可正反馈上调 NF-κB 通路，启动丝裂原活化蛋白激酶信号的转导，激活下游的激酶信号，放大局部组织炎症反应，进一步出现上皮基底干细胞损伤，最终形成黏膜溃疡。溃疡形成期常有细菌定植，定植菌及其产物可能通过促进细胞凋亡和刺激促炎细胞因子的产生而加重黏膜损伤[13]。致病菌种在破损上皮细胞间的迁移为菌血症和败血症提供了机会[14]，同时化疗导致的白细胞减少也增加了患者感染的风险。最后，细胞外基质刺激上皮干细胞不断增殖、迁移和分化，同时逐渐恢复肠道局部的微生物菌群，溃疡通常可以自发愈合[8，15]。
3 诊断
化疗相关性黏膜炎可依据化疗病史、体格检查及消化道内镜检查加以诊断。通过内镜及活检，可肉眼及显微镜下判断黏膜炎病变程度，但该检查属于有创侵入性操作，伴随感染、出血等风险，且小肠镜较少运用，因此尚不能广泛应用于诊断胃肠道黏膜炎[9]。目前可用于诊断黏膜炎的血清及粪便中的生物标志物尚待进一步探索。血液中瓜氨酸几乎完全由小肠黏膜上皮细胞合成，发生黏膜炎时，肠黏膜上皮细胞数量减少，会导致瓜氨酸水平降低。有研究显示，血清瓜氨酸可能在没有临床症状的情况下检测到黏膜炎的发生，且与黏膜炎的严重程度相关[16-17]。钙卫蛋白在中性粒细胞被激活时释放，导致粪便中钙卫蛋白水平升高，在炎症性肠病中用于检测肠道炎症。但化疗常引起患者中性粒细胞减少，因此发生化疗相关性黏膜炎时可能不会引起钙卫蛋白水平升高。此外，血清炎性细胞因子如 TNF-α、C 反应蛋白作为非特异性炎症指标，被认为并不适合作为诊断黏膜炎的生物标志物[9]。
4 化疗相关性黏膜炎常见类型的防治
化疗相关性黏膜炎的防治目标是筛查高风险人群、防治并重、控制症状、减轻痛苦、促进黏膜修复和预防继发性感染，在治疗化疗药物损伤黏膜组织的同时，不会影响化疗药物的抗肿瘤疗效。目前，关于肿瘤治疗相关性黏膜炎的预防及治疗主要参照多国癌症支持护理协会/国际口腔肿瘤学会（Multinational Association of Supportive Care in Cancer and the International Society of Oral Oncology, MASCC/ISOO）和欧洲医学肿瘤学会发布的临床实践指南[18-19]。现将其中化疗相关性黏膜炎的预防及治疗指南归纳如下。
4.1 口腔黏膜炎
4.1.1 基本口腔护理
基本口腔护理通常包括机械清洁、漱口，以及保持口腔黏膜表面的润滑。化疗期间还应减少刺激性饮食，如辛辣食物、饮酒和吸烟。口腔护理方案有利于预防化疗、头颈肿瘤放疗及造血干细胞移植期间发生口腔黏膜炎。此外，使用盐水或碳酸氢钠冲洗可能有助于保持口腔卫生和改善患者舒适度[18]。
4.1.2 物理治疗
口腔冷冻治疗，指口腔中使用冰块或冰水进行降温治疗，通过收缩口腔内浅表血管限制口腔黏膜吸收化疗药物，减少对黏膜的损害[20]。但冷冻治疗对口腔降温持续时间短，因此只适用于给药时间短/半衰期短的化疗方案，MASCC 指南建议使用大剂量、左旋苯丙氨酸氮芥化疗后造血干细胞移植的患者使用冷冻疗法来预防口腔黏膜炎；在 5-氟尿嘧啶团注化疗期间使用 30 min 的冷冻疗法预防口腔黏膜炎[18]。
光生物调节，又称低剂量激光治疗，可以刺激伤口愈合、减轻局部炎症反应及疼痛[21]。研究显示，预防性使用口腔内低剂量激光治疗（波长 660 nm，功率 40 mW，能量密度 4 J/cm2）可降低大剂量化疗后行造血干细胞移植的患者口腔黏膜炎的发生率[22]。同样，在接受同步放化疗的头颈肿瘤患者中，预防性使用口腔内低剂量激光治疗（波长 660 nm，功率 100 mW，能量密度 1～4 J/cm2）可降低 WHO 3 级或 4 级口腔黏膜炎发生率，改善患者生活质量[23]。
4.1.3 非甾体类抗炎药及抗菌药物
非甾体类抗炎药可通过抑制环氧合酶-2，减少促炎细胞因子的产生实现抗炎作用。在接受放疗的头颈部肿瘤患者中进行的一项研究显示，与安慰剂相比，使用 0.15%盐酸苄达明漱口水 15 mL 每天冲洗 4～8 次，可减少约 30%口腔红斑和溃疡发生率[24]，也是迄今为止唯一有证据证明能预防口腔黏膜炎的抗炎药[25]。MASCC 指南建议头颈肿瘤患者在接受中等剂量放疗（<50 Gy）或接受同步放化疗时使用盐酸苄达明漱口水预防口腔黏膜炎。
继发于黏膜炎病变的微生物定植可引起局部或全身感染，加重黏膜炎的严重程度。一项对比咪康唑口腔黏附片和两性霉素 B 混悬液，在预防或减轻化疗相关性口腔黏膜炎的回顾性研究显示，前者可以降低患者抗菌药物使用及肠外营养时间，且试验组中使用镇痛药的患者更少；但该试验未直接报道两组患者口腔黏膜炎发生率，还需要前瞻性的研究进一步明确该药物的作用[26-27]。
4.1.4 生长因子
帕利夫明，一种人重组角质细胞生长因子，可以刺激上皮细胞的增殖和分化，可能具有黏膜保护作用。多项随机对照试验显示，静脉使用帕利夫明可显著减少接受大剂量化疗和全身照射后行造血干细胞移植的血液系统肿瘤患者 WHO 3 或 4 级口腔黏膜炎的发生率[28-29]。此外，在接受氟尿嘧啶化疗的转移性结直肠癌患者中，帕利夫明显著降低 WHO 2 级以上口腔黏膜炎的发生率[30]。在接受基于阿霉素化疗的肉瘤患者中，帕利夫明对比安慰剂，降低了 WHO 3 级或 4 级口腔黏膜炎发生率（13% vs.51%，P=0.002）[31]。
4.1.5 麻醉或止痛剂、黏附剂
口腔黏膜炎引起的疼痛对患者进食、营养状况和生活质量等都产生极大的负面影响。外周初级传入神经末端的阿片受体可以介导强大的镇痛效应。吗啡是常用的阿片类受体阻滞剂，研究显示在接受同步放化疗发生口腔黏膜炎的头颈肿瘤患者中，使用 6 次/d，含漱 2 min/次的 2%吗啡漱口水可减轻口腔疼痛的严重程度和持续时间[32]。
硫糖铝是硫酸盐和氢氧化铝的化合物，在酸性环境下可以形成一层保护膜覆盖于溃疡面，促进溃疡愈合。在接受基于 5-氟尿嘧啶化疗患者中的一项研究显示，口服硫糖铝与安慰剂相比，治疗化疗相关性口腔黏膜炎及控制口腔疼痛方面并没有显示出明显的优势[33]。一种新的硫糖铝制剂即聚合交联硫糖铝，具有更强的吸水性和耐水溶解性，使硫糖铝在口咽腔和整个胃肠道中有更持久的表面浓度。据报道，在接受放化疗的头颈肿瘤患者中使用聚合交联硫糖铝治疗口腔黏膜炎，可以将黏膜炎持续时间缩短至 3 d，这种药物形式变化可能会带来临床疗效[27，34]。
4.2 胃肠道黏膜炎
4.2.1 益生菌类
益生菌能够调节肠上皮细胞凋亡的过程，减少组织损伤效应因子的产生，对胃肠黏膜上皮屏障完整性有重要保护作用；还可以刺激肠上皮细胞增殖，减少肠道病原菌对肠壁的黏附，抑制细菌移位到组织中[8，35]。在化疗患者的胃肠道微生物区系中可以发现保护性细菌，如乳杆菌、双歧杆菌菌落数明显减少，致病菌如肠球菌、大肠埃希菌增加[36]。研究显示，在接受 5-氟尿嘧啶辅助化疗的结直肠癌患者中，接受乳杆菌治疗的患者腹泻发生率更低，因肠道毒性反应而减少化疗剂量的情况更少[35]；在盆腔手术后行辅助放疗的患者中，对比安慰剂，使用含乳杆菌、双歧杆菌的益生菌制剂显著降低腹泻的发生率[37]；同样，在接受伊立替康化疗的结直肠癌患者中，使用混合益生菌制剂可以降低腹泻总体发生率及严重腹泻的发生率[38]。尽管每项研究使用的方案都包含不同菌株和剂量的细菌，且化疗方案不同，但益生菌防治放化疗引起的腹泻具有总体获益的趋势。
4.2.2 谷氨酰胺
谷氨酰胺是人体含量最丰富的氨基酸，可以促进细胞增殖和代谢。在接受同步放化疗的肺癌患者中开展的一项病例对照研究结果显示口服谷氨酰胺（每日约口服 30 g 谷氨酰胺）降低了患者的Ⅲ级食管黏膜炎发病率[39]。然而在接受术前放化疗的直肠癌患者中开展的一项随机对照试验得出口服谷氨酰胺并不能降低腹泻的严重程度[40]。由于缺乏大型的随机临床试验及研究结果不一致，谷氨酰胺用于防治化疗相关性胃肠道黏膜炎的作用仍需进一步探索。
4.2.3 奥曲肽
奥曲肽是一种合成的生长抑素多肽类似物，已被证明可以调节胃肠系统以及胰腺的外分泌和内分泌功能。在奥曲肽治疗直肠癌放化疗引起的难治性腹泻的研究中，纳入经洛哌丁胺治疗腹泻失败的患者，42 例患者中有 34 例腹泻完全缓解[41]，MASCC 指南建议使用奥曲肽皮下注射≥100 μg 治疗洛哌丁胺无法控制的化疗相关性腹泻。但在长效奥曲肽预防结直肠癌患者化疗所致腹泻的随机对照试验中，奥曲肽与标准护理相比并不能改善患者腹泻结局[42]。同样，使用长效奥曲肽预防肛门直肠癌患者放化疗所致腹泻的随机对照试验结果也显示，奥曲肽相较于安慰剂没有明显获益[43]。因此，奥曲肽在预防化疗相关性腹泻中的作用可能需要更多的研究证明。
5 小结与展望
化疗相关性黏膜炎是接受细胞毒性化疗药物最常见副作用之一，与其相关的症状和并发症对患者抗肿瘤疗效及生活质量都产生负面影响。目前仍缺乏便捷、可靠的辅助检查协助诊断，也尚无统一的诊断标准，因此也需要提高临床医生对其重视。化疗相关性黏膜炎的治疗围绕控制疼痛、腹泻等症状，黏膜修复以及预防继发性感染，但有效的防治手段常局限于特定的目标人群，如大剂量化疗后行干细胞移植的患者使用帕利夫明预防口腔黏膜炎，在接受放化疗的头颈肿瘤患者中应用 2%吗啡漱口水治疗口腔黏膜炎引起的疼痛，使用奥曲肽治疗洛哌丁胺无法控制的化疗相关性腹泻。总而言之，广泛适用于化疗相关性黏膜炎的防治手段还有待进一步探索，未来还需要更深入的了解黏膜炎的发生发展过程，探索新的治疗靶点。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。