视黄酸受体相关孤儿受体 α（retinoic acid receptor-related orphan receptor α，RORα）作为核受体超家族成员，通过调控相关基因的表达，参与多种病理生理过程。RORα 在生物节律、代谢、血管增生及炎症等方面发挥重要的作用，而这些方面又与肿瘤的发生发展关系密切。该综述主要讨论 RORα 的生物学特征及其在肿瘤发生发展中的作用及机制，为肿瘤相关研究提供新的思路。
引用本文： 徐凡, 郭方圆, 何燕, 魏向群. 视黄酸受体相关孤儿受体 α 在肿瘤发生发展中的作用研究进展. 华西医学, 2022, 37(9): 1419-1423. doi: 10.7507/1002-0179.202108046 复制
视黄酸受体相关孤儿受体（retinoic acid receptor-related orphan receptor，ROR），因其基因序列与视黄酸受体和视黄酸 X 受体相似而得名，是核受体超家族的成员，在生物体内广泛分布，参与炎症、肿瘤、代谢和生物节律等多种生理病理过程。ROR 亚家族具有共同的组件结构特点，从 N 端至 C 端分别为 A/B 区、C 区（DNA 结合区）、D 区（铰链区）、E 区（配体结合区）和 F 区，这 5 个结构域在功能上发挥着不同的功能，而又彼此相互作用。ROR 亚家族主要包括 RORα、RORβ、RORγ，其中 RORα 的生物学特征及其在肿瘤发生发展中的作用一直备受关注，可能成为肿瘤治疗的重要靶点。相关研究表明，RORα 在结直肠癌[1]、口腔鳞癌[2]、葡萄膜黑色素瘤[3]中的表达水平降低，而 RORα 与肿瘤之间并非只存在这种单一的关系，其可通过多种调节方式参与肿瘤的发生与发展。本综述主要探讨 RORα 的生物学特征及其在肿瘤发生发展中所发挥的重要调节意义。
1 RORα 的基因调控作用
关于 ROR 基因调节的整体机制，目前认为当 ROR 处于特定的细胞或基因环境时，其可被细胞内/外信号激活，进而通过识别并结合位于靶基因启动子区域的 ROR 反应元件（ROR response elements，RORE）而发挥相应的功能。其激活癌细胞中的核受体途径，可分为经典途径和非经典途径，从而调节增殖及侵袭等多种生物学行为。两者最明显的区别在于：经典途径涉及 RORα 与 RORE 的结合，从而调节基因转录；而非经典途径不通过与 RORE 结合影响基因的表达。
RORα 基因由 15 个外显子组成，位于染色体 15q22.2 上普通型脆性位点 FRA15A 的中间。普通型脆性位点在所有个体中都是极不稳定的基因组区域，易发生基因缺失或重排，导致该区域内基因编码功能改变，诱发包括肿瘤在内的多种疾病的发生与发展。FRA15A 内基因组的不稳定可能导致 RORα 的表达变化，进而参与某些肿瘤的进展[4]。
2 RORα 通过介导生物节律参与肿瘤的发生与发展
生物钟的功能失调已经成为肿瘤的一个标志，相关研究表明生物钟会对肿瘤的发生和特定免疫细胞产生影响，异常的生物钟有助于 T 细胞耗竭和免疫抑制分子（如程序性死亡配体-1 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4）的整体上调[5]。同样，RORα 的表达异常也参与了肿瘤的发生与发展。相关研究表明，RORα 可能通过改变生物节律，进而影响前列腺癌的发生与发展[6]。
RORα 在大脑、小脑和视交叉上核中特定地表达，而视交叉上核中 RORα 的表达在维持昼夜节律中起着至关重要的作用[7]。相关研究表明，RORα 的表达会影响染色质修饰、基因表达调控、大分子代谢、炎症和免疫等多种生物过程[8]，参与多种病理生理过程，甚至诱发肿瘤的发生。
对 RORα 影响生物节律的机制研究表明，RORα 可正向调控脑肌类芳烃受体核转位样蛋白 1（brain and muscle arnt-like protein 1，BMAL1）基因的启动子活性，从而调节山羊的昼夜节律[9]。同时，ROR 作为转录激活因子，能与转录抑制因子 REV-ERB 竞争性识别 RORE 的相同 DNA 结合位点，它们的这种竞争作用处于一个动态调节，以维持昼夜节律[10]。后期有人提出“促进抑制”模型，即转录激活因子 ROR/BMAL1 在昼夜节律周期的激活阶段促进了染色质的解凝，以促进 REV-ERB 的加载，从而抑制了昼夜节律基因的表达[11]。
3 RORα 通过介导代谢参与肿瘤的发生与发展
RORα 对新陈代谢起着至关重要的作用。RORα 作为糖、脂代谢的交汇点，通过调节磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶 c 的转录，使血糖和游离脂肪酸处于动态平衡[12]。而部分肿瘤的发生与发展又与糖、脂的代谢密切相关。因此我们有望通过调节 RORα 活性来治疗因代谢紊乱而诱发的肿瘤。
3.1 RORα 通过介导糖代谢参与肿瘤的发生与发展
相关研究表明，RORα 在调节糖代谢中起关键作用，其甲基化水平与胰岛素抵抗密切相关[13]。Byun 等[14]发现，RORα 通过降低丙酮酸脱氢酶激酶 2 的表达，抑制丙酮酸脱氢酶的磷酸化，进而使丙酮酸完全氧化，介导谷氨酰胺缺乏后肝癌细胞糖代谢的重新编程，使得肝癌细胞的糖酵解减少，生物合成途径下调，进而抑制肿瘤细胞的生长。同时，糖尿病也是子宫内膜癌重要的独立高危因素。Sun 等[15]发现，RORα 在子宫内膜癌中起抑癌作用，可以下调 β-catenin 及 miR-652 促进子宫内膜癌细胞的增殖、迁移和侵袭的作用。RORα 是否会影响糖代谢进而诱发子宫内膜癌的发生与发展，其具体机制有待进一步研究。
3.2 RORα 通过介导脂代谢参与肿瘤的发生与发展
RORα 在脂质代谢中也扮演着重要的角色。RORα 可调控载脂蛋白 A5 基因的转录，从而调节脂质稳态[16]。大肠肿瘤组织中 RORα 的表达水平显著低于正常组织，其低表达可能造成脂类代谢紊乱，从而促进结直肠癌细胞的增殖和迁移、血管内皮生长因子和低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α 的表达，并上调血管内皮生长因子的分泌[17]。Moretti 等[18]还发现，RORα 的激活可能通过调节 5-脂氧合酶的表达，抑制 5-羟色胺的生成，从而降低脂肪酸对前列腺癌细胞有丝分裂活性的影响，抑制前列腺癌细胞的增殖。
4 RORα 通过介导低氧诱导的肿瘤微环境参与肿瘤的发生与发展
HIF-1 在调节低氧诱导的肿瘤微环境中发挥重要作用，可通过不同途径调节细胞因子表达，使肿瘤细胞适应低氧环境。有研究表明，HIF-1α 的表达与卵巢透明细胞癌的不良预后密切相关[19]。
RORα 与 HIF-1α 两者相辅相成，相互作用。一方面，缺氧诱导 RORα 的表达依赖于 HIF-1α[20]；另一方面，RORα 在 HIF-1α 的核积聚和 HIF-1α 转录活性的激活中发挥着重要作用[21]。在黑色素瘤中，RORα 的表达与 HIF-1α 呈正相关，然而，Brożyna 等[22]观察到 HIF-1α 在局限性和进展性黑色素瘤的 RORα 阳性中都有较高的表达，这种表达量的不一致，可能是因为在缺氧条件下，RORα 可以像调节正常细胞一样调节恶性细胞的存活，从而促进肿瘤进展。
5 RORα 通过介导血管增生参与肿瘤的发生与发展
肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移及复发均与血管生成密切相关，持续的肿瘤血管生成是恶性肿瘤的主要标志与特征之一。肿瘤血管生成的原因和过程极其复杂，其中 RORα 可能通过介导血管的增生来参与肿瘤的发生。
RORα 作为 3 类信号素介导的神经血管偶联的转录调控因子，可促进视网膜血管的病理性增殖[23]。此外，在低氧条件下，RORα 的表达可促进人脐血管内皮细胞毛细血管的形成[24]。以上研究都表明，RORα 可能参与缺氧条件下血管的病理性增殖。后续研究进一步证实，RORα 可以通过调节下游靶基因 SPARC 的表达，参与肿瘤血管生成，从而促进肝癌的形成[25]。
6 RORα 通过介导炎症参与肿瘤的发生与发展
炎症是肿瘤的一个标志。而相关研究又表明，RORα 在调节免疫炎症方面扮演着重要的角色。因此我们有望通过 RORα，以炎症为切入点，从而干预肿瘤形成与进展。
6.1 RORα 通过核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）介导炎症参与肿瘤的发生与发展
NF-κB 是炎症调节的关键因子，是介导炎症与肿瘤进展之间的桥梁。当肿瘤细胞中 NF-κB 活化后，通过上调趋化因子来介导免疫应答或募集炎症细胞及肿瘤相关的成纤维细胞，从而启动和维持肿瘤微环境[26]。而肿瘤微环境中相关炎性因子又会进一步增加 NF-κB 的表达，形成一个恶性循环，从而促进肿瘤的进展。
RORα 被认为是 NF-κB 信号的抑制剂。RORα 一方面通过抑制 NF-κB p65 核转位和限制 NF-κB p65 的乙酰化，在体内/外均能减轻脂多糖诱导的炎症反应和器官损伤[27]；另一方面，RORα 可诱导 NF-κB 通路的负调节剂 NF-κB 抑制蛋白 α，从而抑制炎症反应[28]。以上研究表明，RORα 可能通过 NF-κB 介导炎症，进而参与肿瘤的发生与发展，但在肿瘤组织中 RORα 如何通过 NF-κB 影响肿瘤微环境，肿瘤微环境是否又会影响 RORα 对 NF-κB 的调节，其具体机制仍有待考究。
6.2 RORα 通过固有淋巴细胞（innate lymphoid cell，ILC）介导炎症参与肿瘤的发生与发展
ILC 能有效识别外周血及实体肿瘤中的肿瘤细胞，并产生相互作用。相关研究表明，ILC 在结直肠癌肿瘤中含量丰富，并有助于抗肿瘤免疫[29]。
ILC2 的转录调控依赖于 RORα，产生辅助性 T 细胞 2 型细胞因子白细胞介素（interleukin，IL）-5 和 IL-13[30]。进一步研究表明，因 RORα 条件性缺陷而缺乏 ILC2 的小鼠出现Ⅱ型免疫功能的下调，表现为Ⅱ型标志性细胞因子 IL-4、IL-5 和 IL-13 水平的降低[31]。在肿瘤细胞中，RORα 如何通过 ILC 介导免疫炎症参与其发生与发展，其具体机制仍有待进一步探索。
6.3 RORα 通过巨噬细胞介导炎症参与肿瘤的发生与发展
一方面，巨噬细胞作为肿瘤微环境中重要的免疫细胞，通过调控肿瘤微环境介导肿瘤进展；另一方面，巨噬细胞作为肿瘤微环境中主要的免疫调节细胞，参与抑制细胞毒性 T 淋巴细胞的抗肿瘤效应，形成免疫抑制微环境。
RORα 控制着人类巨噬细胞的炎症状态，是巨噬细胞 M1/M2 极化的关键调节因子。应用 RORα 激动剂可促进巨噬细胞向 M2 型极化[32]，而敲除 RORα 会促进促炎性细胞因子的表达，驱动巨噬细胞进入经典激活的 M1 样状态[33]，提示 RORα 在人巨噬细胞样细胞中的抗炎功能。虽然 RORα 可能促进细胞间的抗炎信号通路，但其塑造的免疫细胞库和促进促炎巨噬细胞的募集和激活的能力表明，RORα 也促进炎症[34]。因此，RORα 究竟如何调节人类巨噬细胞的炎症状态，进而参与到对肿瘤的形成与进展，其具体机制仍有待研究。
7 RORα 现有研究困境
在乳腺癌中，RORα 可作为肿瘤抑制因子，抑制乳腺癌细胞的侵袭[35]和转移[36]。有趣的是，RORα2 可被转录激活因子赖氨酸特异性去甲基酶 1 激活，促进乳腺癌的迁移[37]。同样有趣的是，Chauvet 等[25]的研究显示，在肝癌细胞中，短暂过表达 RORα 后，下游癌基因 SPARC、G6PC、NR1D2 的表达上调，从而促进肝癌的形成，而另一个抑癌基因 HEPN1 则受 RORα 的调控而上调。
在大多数肿瘤中，RORα 呈现出低表达状态，RORα 的激活似乎能抑制肿瘤细胞的生长。因此，RORα 有望为预防人类肿瘤的发展提供新的选择。然而，RORα 呈现出的对乳腺癌细胞不同表型的影响，及肝癌细胞中对下游不同靶基因的调控，提示不同 RORα 亚型对肿瘤细胞的表型可能具有不同的影响，且可能在肿瘤发生的不同阶段中发挥不同的作用，表明 RORα 的具体分子调控机制仍有待进一步探索研究。
8 展望
自 1980 年代末，大量研究使我们对 RORα 的生物学特征及其病理生理作用的认识及理解在不断地深入。作为 ROR 家族的一员，RORα 具有内在的转录活性，调控多种基因的激活和抑制，参与肿瘤的发生与发展，为预防和治疗肿瘤奠定了理论基础。目前有关 RORα 的相关研究仍在继续，我们希望将来能够开发出针对 RORα 的激动剂或拮抗剂，精准、有效地针对相关靶点，从而达到治愈肿瘤的美好愿望。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
视黄酸受体相关孤儿受体（retinoic acid receptor-related orphan receptor，ROR），因其基因序列与视黄酸受体和视黄酸 X 受体相似而得名，是核受体超家族的成员，在生物体内广泛分布，参与炎症、肿瘤、代谢和生物节律等多种生理病理过程。ROR 亚家族具有共同的组件结构特点，从 N 端至 C 端分别为 A/B 区、C 区（DNA 结合区）、D 区（铰链区）、E 区（配体结合区）和 F 区，这 5 个结构域在功能上发挥着不同的功能，而又彼此相互作用。ROR 亚家族主要包括 RORα、RORβ、RORγ，其中 RORα 的生物学特征及其在肿瘤发生发展中的作用一直备受关注，可能成为肿瘤治疗的重要靶点。相关研究表明，RORα 在结直肠癌[1]、口腔鳞癌[2]、葡萄膜黑色素瘤[3]中的表达水平降低，而 RORα 与肿瘤之间并非只存在这种单一的关系，其可通过多种调节方式参与肿瘤的发生与发展。本综述主要探讨 RORα 的生物学特征及其在肿瘤发生发展中所发挥的重要调节意义。
1 RORα 的基因调控作用
关于 ROR 基因调节的整体机制，目前认为当 ROR 处于特定的细胞或基因环境时，其可被细胞内/外信号激活，进而通过识别并结合位于靶基因启动子区域的 ROR 反应元件（ROR response elements，RORE）而发挥相应的功能。其激活癌细胞中的核受体途径，可分为经典途径和非经典途径，从而调节增殖及侵袭等多种生物学行为。两者最明显的区别在于：经典途径涉及 RORα 与 RORE 的结合，从而调节基因转录；而非经典途径不通过与 RORE 结合影响基因的表达。
RORα 基因由 15 个外显子组成，位于染色体 15q22.2 上普通型脆性位点 FRA15A 的中间。普通型脆性位点在所有个体中都是极不稳定的基因组区域，易发生基因缺失或重排，导致该区域内基因编码功能改变，诱发包括肿瘤在内的多种疾病的发生与发展。FRA15A 内基因组的不稳定可能导致 RORα 的表达变化，进而参与某些肿瘤的进展[4]。
2 RORα 通过介导生物节律参与肿瘤的发生与发展
生物钟的功能失调已经成为肿瘤的一个标志，相关研究表明生物钟会对肿瘤的发生和特定免疫细胞产生影响，异常的生物钟有助于 T 细胞耗竭和免疫抑制分子（如程序性死亡配体-1 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4）的整体上调[5]。同样，RORα 的表达异常也参与了肿瘤的发生与发展。相关研究表明，RORα 可能通过改变生物节律，进而影响前列腺癌的发生与发展[6]。
RORα 在大脑、小脑和视交叉上核中特定地表达，而视交叉上核中 RORα 的表达在维持昼夜节律中起着至关重要的作用[7]。相关研究表明，RORα 的表达会影响染色质修饰、基因表达调控、大分子代谢、炎症和免疫等多种生物过程[8]，参与多种病理生理过程，甚至诱发肿瘤的发生。
对 RORα 影响生物节律的机制研究表明，RORα 可正向调控脑肌类芳烃受体核转位样蛋白 1（brain and muscle arnt-like protein 1，BMAL1）基因的启动子活性，从而调节山羊的昼夜节律[9]。同时，ROR 作为转录激活因子，能与转录抑制因子 REV-ERB 竞争性识别 RORE 的相同 DNA 结合位点，它们的这种竞争作用处于一个动态调节，以维持昼夜节律[10]。后期有人提出“促进抑制”模型，即转录激活因子 ROR/BMAL1 在昼夜节律周期的激活阶段促进了染色质的解凝，以促进 REV-ERB 的加载，从而抑制了昼夜节律基因的表达[11]。
3 RORα 通过介导代谢参与肿瘤的发生与发展
RORα 对新陈代谢起着至关重要的作用。RORα 作为糖、脂代谢的交汇点，通过调节磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶 c 的转录，使血糖和游离脂肪酸处于动态平衡[12]。而部分肿瘤的发生与发展又与糖、脂的代谢密切相关。因此我们有望通过调节 RORα 活性来治疗因代谢紊乱而诱发的肿瘤。
3.1 RORα 通过介导糖代谢参与肿瘤的发生与发展
相关研究表明，RORα 在调节糖代谢中起关键作用，其甲基化水平与胰岛素抵抗密切相关[13]。Byun 等[14]发现，RORα 通过降低丙酮酸脱氢酶激酶 2 的表达，抑制丙酮酸脱氢酶的磷酸化，进而使丙酮酸完全氧化，介导谷氨酰胺缺乏后肝癌细胞糖代谢的重新编程，使得肝癌细胞的糖酵解减少，生物合成途径下调，进而抑制肿瘤细胞的生长。同时，糖尿病也是子宫内膜癌重要的独立高危因素。Sun 等[15]发现，RORα 在子宫内膜癌中起抑癌作用，可以下调 β-catenin 及 miR-652 促进子宫内膜癌细胞的增殖、迁移和侵袭的作用。RORα 是否会影响糖代谢进而诱发子宫内膜癌的发生与发展，其具体机制有待进一步研究。
3.2 RORα 通过介导脂代谢参与肿瘤的发生与发展
RORα 在脂质代谢中也扮演着重要的角色。RORα 可调控载脂蛋白 A5 基因的转录，从而调节脂质稳态[16]。大肠肿瘤组织中 RORα 的表达水平显著低于正常组织，其低表达可能造成脂类代谢紊乱，从而促进结直肠癌细胞的增殖和迁移、血管内皮生长因子和低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α 的表达，并上调血管内皮生长因子的分泌[17]。Moretti 等[18]还发现，RORα 的激活可能通过调节 5-脂氧合酶的表达，抑制 5-羟色胺的生成，从而降低脂肪酸对前列腺癌细胞有丝分裂活性的影响，抑制前列腺癌细胞的增殖。
4 RORα 通过介导低氧诱导的肿瘤微环境参与肿瘤的发生与发展
HIF-1 在调节低氧诱导的肿瘤微环境中发挥重要作用，可通过不同途径调节细胞因子表达，使肿瘤细胞适应低氧环境。有研究表明，HIF-1α 的表达与卵巢透明细胞癌的不良预后密切相关[19]。
RORα 与 HIF-1α 两者相辅相成，相互作用。一方面，缺氧诱导 RORα 的表达依赖于 HIF-1α[20]；另一方面，RORα 在 HIF-1α 的核积聚和 HIF-1α 转录活性的激活中发挥着重要作用[21]。在黑色素瘤中，RORα 的表达与 HIF-1α 呈正相关，然而，Brożyna 等[22]观察到 HIF-1α 在局限性和进展性黑色素瘤的 RORα 阳性中都有较高的表达，这种表达量的不一致，可能是因为在缺氧条件下，RORα 可以像调节正常细胞一样调节恶性细胞的存活，从而促进肿瘤进展。
5 RORα 通过介导血管增生参与肿瘤的发生与发展
肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移及复发均与血管生成密切相关，持续的肿瘤血管生成是恶性肿瘤的主要标志与特征之一。肿瘤血管生成的原因和过程极其复杂，其中 RORα 可能通过介导血管的增生来参与肿瘤的发生。
RORα 作为 3 类信号素介导的神经血管偶联的转录调控因子，可促进视网膜血管的病理性增殖[23]。此外，在低氧条件下，RORα 的表达可促进人脐血管内皮细胞毛细血管的形成[24]。以上研究都表明，RORα 可能参与缺氧条件下血管的病理性增殖。后续研究进一步证实，RORα 可以通过调节下游靶基因 SPARC 的表达，参与肿瘤血管生成，从而促进肝癌的形成[25]。
6 RORα 通过介导炎症参与肿瘤的发生与发展
炎症是肿瘤的一个标志。而相关研究又表明，RORα 在调节免疫炎症方面扮演着重要的角色。因此我们有望通过 RORα，以炎症为切入点，从而干预肿瘤形成与进展。
6.1 RORα 通过核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）介导炎症参与肿瘤的发生与发展
NF-κB 是炎症调节的关键因子，是介导炎症与肿瘤进展之间的桥梁。当肿瘤细胞中 NF-κB 活化后，通过上调趋化因子来介导免疫应答或募集炎症细胞及肿瘤相关的成纤维细胞，从而启动和维持肿瘤微环境[26]。而肿瘤微环境中相关炎性因子又会进一步增加 NF-κB 的表达，形成一个恶性循环，从而促进肿瘤的进展。
RORα 被认为是 NF-κB 信号的抑制剂。RORα 一方面通过抑制 NF-κB p65 核转位和限制 NF-κB p65 的乙酰化，在体内/外均能减轻脂多糖诱导的炎症反应和器官损伤[27]；另一方面，RORα 可诱导 NF-κB 通路的负调节剂 NF-κB 抑制蛋白 α，从而抑制炎症反应[28]。以上研究表明，RORα 可能通过 NF-κB 介导炎症，进而参与肿瘤的发生与发展，但在肿瘤组织中 RORα 如何通过 NF-κB 影响肿瘤微环境，肿瘤微环境是否又会影响 RORα 对 NF-κB 的调节，其具体机制仍有待考究。
6.2 RORα 通过固有淋巴细胞（innate lymphoid cell，ILC）介导炎症参与肿瘤的发生与发展
ILC 能有效识别外周血及实体肿瘤中的肿瘤细胞，并产生相互作用。相关研究表明，ILC 在结直肠癌肿瘤中含量丰富，并有助于抗肿瘤免疫[29]。
ILC2 的转录调控依赖于 RORα，产生辅助性 T 细胞 2 型细胞因子白细胞介素（interleukin，IL）-5 和 IL-13[30]。进一步研究表明，因 RORα 条件性缺陷而缺乏 ILC2 的小鼠出现Ⅱ型免疫功能的下调，表现为Ⅱ型标志性细胞因子 IL-4、IL-5 和 IL-13 水平的降低[31]。在肿瘤细胞中，RORα 如何通过 ILC 介导免疫炎症参与其发生与发展，其具体机制仍有待进一步探索。
6.3 RORα 通过巨噬细胞介导炎症参与肿瘤的发生与发展
一方面，巨噬细胞作为肿瘤微环境中重要的免疫细胞，通过调控肿瘤微环境介导肿瘤进展；另一方面，巨噬细胞作为肿瘤微环境中主要的免疫调节细胞，参与抑制细胞毒性 T 淋巴细胞的抗肿瘤效应，形成免疫抑制微环境。
RORα 控制着人类巨噬细胞的炎症状态，是巨噬细胞 M1/M2 极化的关键调节因子。应用 RORα 激动剂可促进巨噬细胞向 M2 型极化[32]，而敲除 RORα 会促进促炎性细胞因子的表达，驱动巨噬细胞进入经典激活的 M1 样状态[33]，提示 RORα 在人巨噬细胞样细胞中的抗炎功能。虽然 RORα 可能促进细胞间的抗炎信号通路，但其塑造的免疫细胞库和促进促炎巨噬细胞的募集和激活的能力表明，RORα 也促进炎症[34]。因此，RORα 究竟如何调节人类巨噬细胞的炎症状态，进而参与到对肿瘤的形成与进展，其具体机制仍有待研究。
7 RORα 现有研究困境
在乳腺癌中，RORα 可作为肿瘤抑制因子，抑制乳腺癌细胞的侵袭[35]和转移[36]。有趣的是，RORα2 可被转录激活因子赖氨酸特异性去甲基酶 1 激活，促进乳腺癌的迁移[37]。同样有趣的是，Chauvet 等[25]的研究显示，在肝癌细胞中，短暂过表达 RORα 后，下游癌基因 SPARC、G6PC、NR1D2 的表达上调，从而促进肝癌的形成，而另一个抑癌基因 HEPN1 则受 RORα 的调控而上调。
在大多数肿瘤中，RORα 呈现出低表达状态，RORα 的激活似乎能抑制肿瘤细胞的生长。因此，RORα 有望为预防人类肿瘤的发展提供新的选择。然而，RORα 呈现出的对乳腺癌细胞不同表型的影响，及肝癌细胞中对下游不同靶基因的调控，提示不同 RORα 亚型对肿瘤细胞的表型可能具有不同的影响，且可能在肿瘤发生的不同阶段中发挥不同的作用，表明 RORα 的具体分子调控机制仍有待进一步探索研究。
8 展望
自 1980 年代末，大量研究使我们对 RORα 的生物学特征及其病理生理作用的认识及理解在不断地深入。作为 ROR 家族的一员，RORα 具有内在的转录活性，调控多种基因的激活和抑制，参与肿瘤的发生与发展，为预防和治疗肿瘤奠定了理论基础。目前有关 RORα 的相关研究仍在继续，我们希望将来能够开发出针对 RORα 的激动剂或拮抗剂，精准、有效地针对相关靶点，从而达到治愈肿瘤的美好愿望。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。