近年来，经导管心脏瓣膜介入治疗领域发展迅速。瓣膜血栓形成是一种少见的术后并发症，可早期影响瓣膜功能或导致临床栓塞事件，逐渐被术者重视。不同类型的介入瓣膜置换术后血栓形成的临床表现有所差异，虽然目前认为抗凝治疗对瓣膜血栓有效，但抗凝药物选择和抗凝时长等仍存在争议。该文就几种经导管心脏瓣膜置换术后瓣膜血栓形成的定义、临床特征、预防和治疗等作一综述，主要涉及经导管主动脉瓣置换术和经导管二尖瓣置换术，旨在为经导管心脏瓣膜置换术后瓣膜血栓形成的诊疗提供一定参考。
引用本文： 王勇, 晋军. 经导管心脏瓣膜置换术后瓣膜血栓形成的研究现状. 华西医学, 2021, 36(9): 1277-1281. doi: 10.7507/1002-0179.202108094 复制
近年来，以经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）为代表的心脏瓣膜病介入治疗领域发展迅速。TAVR的适应证已拓展至外科手术风险低危人群，成为了与传统外科手术并重的症状性重度主动脉瓣狭窄的一线治疗方案[1]。此外，经导管二尖瓣介入治疗同样蓬勃发展，而三尖瓣和肺动脉瓣的介入治疗也相继投入临床研究。随着术者经验的积累和器械的革新，心脏瓣膜介入治疗的严重并发症在逐渐减少，但人工瓣膜耐久性和瓣膜血栓形成这2个临床核心问题始终限制着经导管心脏瓣膜介入治疗在年轻患者中开展。而瓣膜血栓形成被认为是人工瓣膜功能退变的早期表现，在不同类型人工心脏瓣膜中血栓形成的发生率差异较大，目前对TAVR术后瓣膜血栓形成的报道较多，但其他经导管瓣膜置换术后瓣膜血栓形成的研究数据有限，瓣膜血栓可影响瓣膜功能或导致栓塞事件，但多数情况下抗凝治疗有效[2-3]。本文就经导管心脏瓣膜置换术后瓣膜血栓形成的定义、临床特征、预防和治疗等作一综述，主要涉及TAVR以及经导管二尖瓣置换术（transcatheter mitral valve replacement，TMVR），旨在为经导管心脏瓣膜置换术后瓣膜血栓形成的诊疗提供一定参考。
1 TAVR术后瓣膜血栓形成
1.1 定义
2012年瓣膜学术研究联盟（Valve Academic Research Consortium，VARC）-2标准把瓣膜血栓定义为在人工瓣膜上或其附近，部分阻塞血流通道并影响瓣膜功能或体积较大需要治疗的血栓[4]。随着近年TAVR的广泛开展，业内对TAVR术后瓣膜血栓形成的认知更加深入。2021年VARC-3对瓣膜血栓的定义进行了更新，以下2种可界定为有临床意义的瓣膜血栓[5]：① 有血栓栓塞事件（卒中、短暂性脑缺血发作、视网膜动脉栓塞或其他全身性血栓栓塞证据）或伴随以下情形之一的瓣膜狭窄/反流加重（呼吸困难或心力衰竭加重），即A. 有血流动力学改变的瓣膜退变（2～3级），B. 影像学证据（CT或经食管超声心动图）支持瓣膜血栓形成；② 无临床症状，但需同时具备以下情形，即A. 有血流动力学改变的瓣膜退变（2～3级），B. 影像学证据（CT或经食管超声心动图）支持瓣膜血栓形成。有临床意义的瓣膜血栓形成的发生率不足1%[6-7]，而亚临床瓣膜血栓更为常见，其特征性表现是低密度瓣叶增厚伴或不伴瓣叶活动度下降，发生率为5%～40%[8-10]。值得一提的是，对于导致低密度瓣叶增厚和瓣叶活动度下降的原因，虽然理论上除了瓣膜血栓形成，还有感染性心内膜炎、瓣膜膨胀不全和瓣叶退变等诸多因素，但目前发表的文献基本把低密度瓣叶增厚和瓣叶活动度下降等同于亚临床瓣膜血栓形成，并认为是有临床意义的瓣膜血栓的早期表现[2, 5, 11]。
1.2 病因及危险因素
目前TAVR术后瓣膜血栓形成的机制并未完全阐明，目前的观点倾向于认为是多因素共同导致，包括植入瓣膜因素、血液成分、血流改变和患者因素等[11]。瓣膜植入后，表面的胶原会激活凝血因子并募集血小板导致原位血栓形成，一般而言瓣膜植入后3个月会发生内皮化，但临床上超过此时间窗仍然会形成瓣膜血栓[2]。有学者提出人工瓣膜和原有瓣叶之间会形成一个“新窦”，这个窦内常形成涡流，是血栓高发位点[12]。此外，瓣中瓣操作、患者-瓣膜不匹配、心房颤动、糖尿病和血液高凝状态等也是瓣膜血栓形成的高危因素[11]。
1.3 临床特征及预后
根据发生时间，瓣膜血栓（包括亚临床瓣膜血栓和临床瓣膜血栓）可分为急性（术后24 h内）、亚急性（术后24 h～30 d）、晚期（术后30 d～1年）和超晚期血栓（术后1年以上）[5]。亚临床血栓往往无临床症状，多在常规随访中行超声心动图或心脏CT时发现。在PARTNER Ⅲ亚组试验和Evolut低风险随机试验中，接受TAVR或外科手术治疗的患者在术后30 d和1年时复查CT，术后30 d时患者出现亚临床血栓的比例为10%～16%，而术后1年时该比例可增加至24%～30%，在未进行抗凝的情况下，有近半数的亚临床血栓自行消退，但术后30 d～1年内仍有大量患者新发亚临床血栓；此外，上述研究都显示亚临床血栓与主动脉瓣跨瓣压差及不良事件的相关性不大[1, 13]。目前为止，亚临床血栓与临床不良结局的相关性仍存在争议，有临床意义的瓣膜血栓的临床表现取决于血栓存在的部位、累及的瓣叶数量及血栓形成时间，其临床不良事件包括瓣膜阻塞相关的血流动力学障碍、血栓栓塞并发症甚至死亡。Yanagisawa等[14]对485例TAVR术后患者进行了为期3年的随访，结果显示，早期瓣膜血栓形成的发生率为9.8%，早期瓣膜血栓形成患者的2年内不良事件发生率为10.7%，与对照组（16.9%）相比差异无统计学意义（P=0.67）。总之，上述研究提示瓣膜血栓相关临床并发症的发生率较低，但由于瓣膜血栓形成本身发生率低，研究随访时间短，结论的外推性十分有限。随着TAVR在中、低风险患者群体中的推广应用，瓣膜血栓与临床事件的相关性有望得到进一步研究。
1.4 诊断与评估
TAVR术后患者经胸超声心动图检查发现跨瓣压差增高［主动脉瓣平均跨瓣压差超过20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或较前次升高50%以上］及瓣叶活动度降低或发生脑梗死等栓塞事件均提示瓣膜血栓形成可能，应进一步完善主动脉根部CT或经食管超声心动图排除感染性心内膜炎等其他临床情形。经食管超声心动图和主动脉根部CT比经胸超声心动图有更高的灵敏度和特异度。瓣膜血栓形成的典型表现是瓣膜根部局限性增厚，重者可累及瓣尖，伴或不伴瓣叶运动幅度降低[2]。瓣膜血栓形成的完整诊断应包括：① 临床诊断，即符合有临床意义的瓣膜血栓的定义；② 血栓形成时机分型，即分为急性、亚急性、晚期和超晚期血栓；③ 诊断可靠性，即确诊（病理检查证实）、高度怀疑（血流动力学改变和影像学特征符合瓣膜血栓形成，抗凝治疗后血流动力学和影像学表现改善）及疑似诊断（影像学表现符合瓣膜血栓形成，但抗凝治疗后血流动力学或影像学表现未改善，或尚未开始抗凝治疗）[5]。
1.5 预防和治疗
截至目前，针对瓣膜血栓形成仍缺乏统一的预防措施及常规的影像学筛查流程。虽然TAVR术后抗凝治疗可降低瓣膜血栓形成的风险[15]，但GALILEO研究的结果显示，在没有明确口服抗凝药物适应证（如心房颤动）的TAVR术后患者中，阿司匹林联合利伐沙班组相比双联抗血小板治疗组，死亡或血栓栓塞并发症发生风险增加了35%，明显残疾或危及生命出血事件的发生风险增加了50%，死亡风险增加了69%[16]。故目前有观点认为应该针对瓣膜血栓形成的高危（心房颤动或行瓣中瓣操作）人群进行个体化抗凝治疗[2]。对于有临床意义的瓣膜血栓，抗凝治疗后2个月内基本可见血栓消退，但RESOLVE和SAVORY注册研究显示，抗凝停止后50%的患者在平均164 d后再次形成瓣膜血栓[8, 17]。基于此，有学者提出延长抗凝疗程，但质疑者认为延长抗凝时间并不能完全解决术后血流动力学改变及“新窦”带来的血栓形成风险[11, 14]。此外，GALILEO研究也因观察到出血风险增高而并不支持一味地强调抗凝治疗[16]。虽然目前广泛使用维生素K拮抗剂作为抗凝首选，但近年一项纳入2 569例TAVR患者的meta分析显示，TAVR术后使用非维生素K拮抗剂与维生素K拮抗剂相比，全因死亡率（比值比=1.07，P=0.72）、严重出血率（比值比=0.85，P=0.24）和卒中事件风险（比值比=1.52，P=0.09）差异并无统计学意义，两者有相似的安全性和疗效[18]。因此，目前针对瓣膜血栓的抗凝药物选择及用药时长仍存在争议，现行的TAVR术后抗栓方案仍是阿司匹林联合氢氯吡格雷双联抗血小板治疗，半年后长期使用阿司匹林，若有抗凝指征，则单用口服抗凝药长期抗凝[19]。然而，就瓣膜血栓形成的防治而言，未来还需更多的研究来探索TAVR术后最佳的抗血栓治疗方案、具体药物选择、用药剂量和治疗时长。
2 TMVR术后瓣膜血栓形成
TMVR作为一种比TAVR更加新兴的瓣膜介入治疗技术，目前尚不成熟，多款二尖瓣介入瓣膜仍处于临床研究中，瓣膜的耐久性和中远期疗效有待进一步验证。近年来陆续有TMVR术后瓣膜血栓形成的报道，且发生率高于TAVR术后血栓形成[20-21]。TMVR可应用于二尖瓣生物瓣衰退、二尖瓣瓣环成形术后瓣环衰退以及原有二尖瓣瓣环严重钙化引起的二尖瓣重度反流，TMVR术后瓣膜血栓形成是术者必须面对的严峻议题[21]。
2.1 定义
与TAVR术后瓣膜血栓的定义不同，二尖瓣学术研究联盟（Mitral Valve Academic Research Consortium）把TMVR术后瓣膜血栓定义为在人工瓣膜上或其附近的血栓，并将其分为大血栓和小血栓2种亚型；大血栓指一定程度上阻塞血流通道且影响到1个或多个瓣叶功能或体积较大需要临床干预的血栓，小血栓指除大血栓以外的超声心动图或其他影像学检查偶然发现的血栓[22]。
2.2 临床特征
由于二尖瓣瓣口的血流速度远小于主动脉瓣瓣口速度，理论上血栓形成的风险会高于后者，这一假说也在后来的临床研究中得以证实。有研究显示，TMVR术后1年时，抗凝组和未抗凝组的瓣膜血栓形成累积发生率分别为1.6%和6.6%（P=0.019）[23]，术后2年时瓣膜血栓形成的发生率则为14.4%[24]。Kikoïne等[25]对130例TMVR术后患者进行了前瞻性观察研究，发现瓣膜血栓形成的发生率为12.3%，其中43.7%发生于出院前，且绝大部分属于小血栓，其中在二尖瓣生物瓣衰退、二尖瓣瓣环成形术后瓣环衰退和原有二尖瓣瓣环严重钙化患者中瓣膜血栓形成的发生率分别为11.3%、14.7%和11.8%，进行抗凝治疗后，仅1例患者血栓未消退。TMVR术后较大瓣膜血栓引起的临床症状与TAVR术后瓣膜血栓类似，可表现为心功能不全和外周栓塞事件，严重者可出现心源性休克，小血栓往往不引起临床症状，仅仅在常规随访中经超声心动图或CT检查发现[3]。临床上一旦怀疑瓣膜血栓形成，应行影像学检查（经胸超声心动图、经食管超声心动图及心脏CT）进一步明确血栓的部位、体积以及评估血流动力学情况。值得一提的是，TMVR术后患者在出现心力衰竭加重或血栓栓塞事件时，除了考虑瓣膜血栓形成外，还应警惕是否合并其他临床情形引起的瓣膜功能障碍（如感染性心内膜炎）和血栓形成（如左心耳血栓脱落）[3, 20]。
2.3 预防和治疗
由于缺乏足够证据，TMVR术后的最佳抗栓治疗仍有争议；目前比较一致的观点是，由于术中内皮的损伤和尚未充分内皮化，术后维持3个月的抗凝治疗是必要的[3, 20]，但TMVR术后的最佳抗凝时长尚无定论。另一方面，对于已经形成的有临床意义的瓣膜血栓，多数可在抗凝治疗2～3个月后改善[25]，但也有学者发现小剂量阿替普酶溶栓、手术取栓或再次TMVR手术等治疗手段也有一定疗效[20, 23]。此外，经导管二尖瓣缘对缘夹闭术和二尖瓣人工腱索植入等介入技术也在快速发展，相比TMVR而言，理论上其瓣膜血栓形成的风险更小，更具发展前景[21]。总之，目前对该领域的认知尚处于摸索阶段，未来真实世界的大样本临床数据仍值得期待。
3 其他经导管心脏瓣膜置换术后血栓形成
相比TAVR和TMVR，经导管三尖瓣和肺动脉瓣的介入治疗尚处于探索阶段，临床数据更为有限。Kellermair等[26]首次报道了1例经导管肺动脉瓣置换术后24 h出现急性肺栓塞的患者，经胸超声心动图提示植入瓣膜重度狭窄，CT见瓣叶上明显充盈缺损，予外科手术切除附有血栓的植入瓣膜并进行供体肺动脉瓣置换后患者症状好转。2019年FORMA经导管人工肺动脉瓣临床研究的远期随访结果显示，19例接受经导管三尖瓣置换术的三尖瓣重度反流患者（平均年龄76岁，74%为男性），平均随访32个月后1例出现瓣叶血栓，1例发生肺栓塞（2例均在接受长期华法林抗凝）[27]。另一项研究纳入306例接受经导管肺动脉瓣置换术治疗的重度三尖瓣反流患者，8例患者检出了瓣膜血栓，其中3例在术后数天内，2例在术后2个月内，3例在6个月后出现瓣膜血栓[28]。然而，由于现有临床数据有限，经导管肺动脉瓣置换术和经导管三尖瓣置换术后瓣膜血栓形成的诊断标准及治疗手段仍缺乏统一意见。
4 小结与展望
心脏瓣膜介入治疗正值蓬勃发展时期，TAVR的适应证正不断扩展，TMVR和经导管肺动脉瓣置换术等新技术方兴未艾，未来将有更多的患者群体受益于这些新兴技术。瓣膜血栓形成作为瓣膜退变的早期表现，临床上需重视其治疗，GALILEO研究的作者也提醒术者应理性审视术后抗凝的指征及疗程[16]。此外，由于左心系统和右心系统在血流动力学上存在较大差异，TAVR、TMVR、经导管肺动脉瓣置换术和经导管三尖瓣置换术后瓣膜血栓形成在病因、临床表现、诊断及治疗上也必然不同。随着瓣膜介入手术量的增长和经验积累，未来会形成针对不同术式术后瓣膜血栓形成的标准诊疗方案，更多设计严格的前瞻性、多中心、大样本临床研究值得期待。
近年来，以经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）为代表的心脏瓣膜病介入治疗领域发展迅速。TAVR的适应证已拓展至外科手术风险低危人群，成为了与传统外科手术并重的症状性重度主动脉瓣狭窄的一线治疗方案[1]。此外，经导管二尖瓣介入治疗同样蓬勃发展，而三尖瓣和肺动脉瓣的介入治疗也相继投入临床研究。随着术者经验的积累和器械的革新，心脏瓣膜介入治疗的严重并发症在逐渐减少，但人工瓣膜耐久性和瓣膜血栓形成这2个临床核心问题始终限制着经导管心脏瓣膜介入治疗在年轻患者中开展。而瓣膜血栓形成被认为是人工瓣膜功能退变的早期表现，在不同类型人工心脏瓣膜中血栓形成的发生率差异较大，目前对TAVR术后瓣膜血栓形成的报道较多，但其他经导管瓣膜置换术后瓣膜血栓形成的研究数据有限，瓣膜血栓可影响瓣膜功能或导致栓塞事件，但多数情况下抗凝治疗有效[2-3]。本文就经导管心脏瓣膜置换术后瓣膜血栓形成的定义、临床特征、预防和治疗等作一综述，主要涉及TAVR以及经导管二尖瓣置换术（transcatheter mitral valve replacement，TMVR），旨在为经导管心脏瓣膜置换术后瓣膜血栓形成的诊疗提供一定参考。
1 TAVR术后瓣膜血栓形成
1.1 定义
2012年瓣膜学术研究联盟（Valve Academic Research Consortium，VARC）-2标准把瓣膜血栓定义为在人工瓣膜上或其附近，部分阻塞血流通道并影响瓣膜功能或体积较大需要治疗的血栓[4]。随着近年TAVR的广泛开展，业内对TAVR术后瓣膜血栓形成的认知更加深入。2021年VARC-3对瓣膜血栓的定义进行了更新，以下2种可界定为有临床意义的瓣膜血栓[5]：① 有血栓栓塞事件（卒中、短暂性脑缺血发作、视网膜动脉栓塞或其他全身性血栓栓塞证据）或伴随以下情形之一的瓣膜狭窄/反流加重（呼吸困难或心力衰竭加重），即A. 有血流动力学改变的瓣膜退变（2～3级），B. 影像学证据（CT或经食管超声心动图）支持瓣膜血栓形成；② 无临床症状，但需同时具备以下情形，即A. 有血流动力学改变的瓣膜退变（2～3级），B. 影像学证据（CT或经食管超声心动图）支持瓣膜血栓形成。有临床意义的瓣膜血栓形成的发生率不足1%[6-7]，而亚临床瓣膜血栓更为常见，其特征性表现是低密度瓣叶增厚伴或不伴瓣叶活动度下降，发生率为5%～40%[8-10]。值得一提的是，对于导致低密度瓣叶增厚和瓣叶活动度下降的原因，虽然理论上除了瓣膜血栓形成，还有感染性心内膜炎、瓣膜膨胀不全和瓣叶退变等诸多因素，但目前发表的文献基本把低密度瓣叶增厚和瓣叶活动度下降等同于亚临床瓣膜血栓形成，并认为是有临床意义的瓣膜血栓的早期表现[2, 5, 11]。
1.2 病因及危险因素
目前TAVR术后瓣膜血栓形成的机制并未完全阐明，目前的观点倾向于认为是多因素共同导致，包括植入瓣膜因素、血液成分、血流改变和患者因素等[11]。瓣膜植入后，表面的胶原会激活凝血因子并募集血小板导致原位血栓形成，一般而言瓣膜植入后3个月会发生内皮化，但临床上超过此时间窗仍然会形成瓣膜血栓[2]。有学者提出人工瓣膜和原有瓣叶之间会形成一个“新窦”，这个窦内常形成涡流，是血栓高发位点[12]。此外，瓣中瓣操作、患者-瓣膜不匹配、心房颤动、糖尿病和血液高凝状态等也是瓣膜血栓形成的高危因素[11]。
1.3 临床特征及预后
根据发生时间，瓣膜血栓（包括亚临床瓣膜血栓和临床瓣膜血栓）可分为急性（术后24 h内）、亚急性（术后24 h～30 d）、晚期（术后30 d～1年）和超晚期血栓（术后1年以上）[5]。亚临床血栓往往无临床症状，多在常规随访中行超声心动图或心脏CT时发现。在PARTNER Ⅲ亚组试验和Evolut低风险随机试验中，接受TAVR或外科手术治疗的患者在术后30 d和1年时复查CT，术后30 d时患者出现亚临床血栓的比例为10%～16%，而术后1年时该比例可增加至24%～30%，在未进行抗凝的情况下，有近半数的亚临床血栓自行消退，但术后30 d～1年内仍有大量患者新发亚临床血栓；此外，上述研究都显示亚临床血栓与主动脉瓣跨瓣压差及不良事件的相关性不大[1, 13]。目前为止，亚临床血栓与临床不良结局的相关性仍存在争议，有临床意义的瓣膜血栓的临床表现取决于血栓存在的部位、累及的瓣叶数量及血栓形成时间，其临床不良事件包括瓣膜阻塞相关的血流动力学障碍、血栓栓塞并发症甚至死亡。Yanagisawa等[14]对485例TAVR术后患者进行了为期3年的随访，结果显示，早期瓣膜血栓形成的发生率为9.8%，早期瓣膜血栓形成患者的2年内不良事件发生率为10.7%，与对照组（16.9%）相比差异无统计学意义（P=0.67）。总之，上述研究提示瓣膜血栓相关临床并发症的发生率较低，但由于瓣膜血栓形成本身发生率低，研究随访时间短，结论的外推性十分有限。随着TAVR在中、低风险患者群体中的推广应用，瓣膜血栓与临床事件的相关性有望得到进一步研究。
1.4 诊断与评估
TAVR术后患者经胸超声心动图检查发现跨瓣压差增高［主动脉瓣平均跨瓣压差超过20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或较前次升高50%以上］及瓣叶活动度降低或发生脑梗死等栓塞事件均提示瓣膜血栓形成可能，应进一步完善主动脉根部CT或经食管超声心动图排除感染性心内膜炎等其他临床情形。经食管超声心动图和主动脉根部CT比经胸超声心动图有更高的灵敏度和特异度。瓣膜血栓形成的典型表现是瓣膜根部局限性增厚，重者可累及瓣尖，伴或不伴瓣叶运动幅度降低[2]。瓣膜血栓形成的完整诊断应包括：① 临床诊断，即符合有临床意义的瓣膜血栓的定义；② 血栓形成时机分型，即分为急性、亚急性、晚期和超晚期血栓；③ 诊断可靠性，即确诊（病理检查证实）、高度怀疑（血流动力学改变和影像学特征符合瓣膜血栓形成，抗凝治疗后血流动力学和影像学表现改善）及疑似诊断（影像学表现符合瓣膜血栓形成，但抗凝治疗后血流动力学或影像学表现未改善，或尚未开始抗凝治疗）[5]。
1.5 预防和治疗
截至目前，针对瓣膜血栓形成仍缺乏统一的预防措施及常规的影像学筛查流程。虽然TAVR术后抗凝治疗可降低瓣膜血栓形成的风险[15]，但GALILEO研究的结果显示，在没有明确口服抗凝药物适应证（如心房颤动）的TAVR术后患者中，阿司匹林联合利伐沙班组相比双联抗血小板治疗组，死亡或血栓栓塞并发症发生风险增加了35%，明显残疾或危及生命出血事件的发生风险增加了50%，死亡风险增加了69%[16]。故目前有观点认为应该针对瓣膜血栓形成的高危（心房颤动或行瓣中瓣操作）人群进行个体化抗凝治疗[2]。对于有临床意义的瓣膜血栓，抗凝治疗后2个月内基本可见血栓消退，但RESOLVE和SAVORY注册研究显示，抗凝停止后50%的患者在平均164 d后再次形成瓣膜血栓[8, 17]。基于此，有学者提出延长抗凝疗程，但质疑者认为延长抗凝时间并不能完全解决术后血流动力学改变及“新窦”带来的血栓形成风险[11, 14]。此外，GALILEO研究也因观察到出血风险增高而并不支持一味地强调抗凝治疗[16]。虽然目前广泛使用维生素K拮抗剂作为抗凝首选，但近年一项纳入2 569例TAVR患者的meta分析显示，TAVR术后使用非维生素K拮抗剂与维生素K拮抗剂相比，全因死亡率（比值比=1.07，P=0.72）、严重出血率（比值比=0.85，P=0.24）和卒中事件风险（比值比=1.52，P=0.09）差异并无统计学意义，两者有相似的安全性和疗效[18]。因此，目前针对瓣膜血栓的抗凝药物选择及用药时长仍存在争议，现行的TAVR术后抗栓方案仍是阿司匹林联合氢氯吡格雷双联抗血小板治疗，半年后长期使用阿司匹林，若有抗凝指征，则单用口服抗凝药长期抗凝[19]。然而，就瓣膜血栓形成的防治而言，未来还需更多的研究来探索TAVR术后最佳的抗血栓治疗方案、具体药物选择、用药剂量和治疗时长。
2 TMVR术后瓣膜血栓形成
TMVR作为一种比TAVR更加新兴的瓣膜介入治疗技术，目前尚不成熟，多款二尖瓣介入瓣膜仍处于临床研究中，瓣膜的耐久性和中远期疗效有待进一步验证。近年来陆续有TMVR术后瓣膜血栓形成的报道，且发生率高于TAVR术后血栓形成[20-21]。TMVR可应用于二尖瓣生物瓣衰退、二尖瓣瓣环成形术后瓣环衰退以及原有二尖瓣瓣环严重钙化引起的二尖瓣重度反流，TMVR术后瓣膜血栓形成是术者必须面对的严峻议题[21]。
2.1 定义
与TAVR术后瓣膜血栓的定义不同，二尖瓣学术研究联盟（Mitral Valve Academic Research Consortium）把TMVR术后瓣膜血栓定义为在人工瓣膜上或其附近的血栓，并将其分为大血栓和小血栓2种亚型；大血栓指一定程度上阻塞血流通道且影响到1个或多个瓣叶功能或体积较大需要临床干预的血栓，小血栓指除大血栓以外的超声心动图或其他影像学检查偶然发现的血栓[22]。
2.2 临床特征
由于二尖瓣瓣口的血流速度远小于主动脉瓣瓣口速度，理论上血栓形成的风险会高于后者，这一假说也在后来的临床研究中得以证实。有研究显示，TMVR术后1年时，抗凝组和未抗凝组的瓣膜血栓形成累积发生率分别为1.6%和6.6%（P=0.019）[23]，术后2年时瓣膜血栓形成的发生率则为14.4%[24]。Kikoïne等[25]对130例TMVR术后患者进行了前瞻性观察研究，发现瓣膜血栓形成的发生率为12.3%，其中43.7%发生于出院前，且绝大部分属于小血栓，其中在二尖瓣生物瓣衰退、二尖瓣瓣环成形术后瓣环衰退和原有二尖瓣瓣环严重钙化患者中瓣膜血栓形成的发生率分别为11.3%、14.7%和11.8%，进行抗凝治疗后，仅1例患者血栓未消退。TMVR术后较大瓣膜血栓引起的临床症状与TAVR术后瓣膜血栓类似，可表现为心功能不全和外周栓塞事件，严重者可出现心源性休克，小血栓往往不引起临床症状，仅仅在常规随访中经超声心动图或CT检查发现[3]。临床上一旦怀疑瓣膜血栓形成，应行影像学检查（经胸超声心动图、经食管超声心动图及心脏CT）进一步明确血栓的部位、体积以及评估血流动力学情况。值得一提的是，TMVR术后患者在出现心力衰竭加重或血栓栓塞事件时，除了考虑瓣膜血栓形成外，还应警惕是否合并其他临床情形引起的瓣膜功能障碍（如感染性心内膜炎）和血栓形成（如左心耳血栓脱落）[3, 20]。
2.3 预防和治疗
由于缺乏足够证据，TMVR术后的最佳抗栓治疗仍有争议；目前比较一致的观点是，由于术中内皮的损伤和尚未充分内皮化，术后维持3个月的抗凝治疗是必要的[3, 20]，但TMVR术后的最佳抗凝时长尚无定论。另一方面，对于已经形成的有临床意义的瓣膜血栓，多数可在抗凝治疗2～3个月后改善[25]，但也有学者发现小剂量阿替普酶溶栓、手术取栓或再次TMVR手术等治疗手段也有一定疗效[20, 23]。此外，经导管二尖瓣缘对缘夹闭术和二尖瓣人工腱索植入等介入技术也在快速发展，相比TMVR而言，理论上其瓣膜血栓形成的风险更小，更具发展前景[21]。总之，目前对该领域的认知尚处于摸索阶段，未来真实世界的大样本临床数据仍值得期待。
3 其他经导管心脏瓣膜置换术后血栓形成
相比TAVR和TMVR，经导管三尖瓣和肺动脉瓣的介入治疗尚处于探索阶段，临床数据更为有限。Kellermair等[26]首次报道了1例经导管肺动脉瓣置换术后24 h出现急性肺栓塞的患者，经胸超声心动图提示植入瓣膜重度狭窄，CT见瓣叶上明显充盈缺损，予外科手术切除附有血栓的植入瓣膜并进行供体肺动脉瓣置换后患者症状好转。2019年FORMA经导管人工肺动脉瓣临床研究的远期随访结果显示，19例接受经导管三尖瓣置换术的三尖瓣重度反流患者（平均年龄76岁，74%为男性），平均随访32个月后1例出现瓣叶血栓，1例发生肺栓塞（2例均在接受长期华法林抗凝）[27]。另一项研究纳入306例接受经导管肺动脉瓣置换术治疗的重度三尖瓣反流患者，8例患者检出了瓣膜血栓，其中3例在术后数天内，2例在术后2个月内，3例在6个月后出现瓣膜血栓[28]。然而，由于现有临床数据有限，经导管肺动脉瓣置换术和经导管三尖瓣置换术后瓣膜血栓形成的诊断标准及治疗手段仍缺乏统一意见。
4 小结与展望
心脏瓣膜介入治疗正值蓬勃发展时期，TAVR的适应证正不断扩展，TMVR和经导管肺动脉瓣置换术等新技术方兴未艾，未来将有更多的患者群体受益于这些新兴技术。瓣膜血栓形成作为瓣膜退变的早期表现，临床上需重视其治疗，GALILEO研究的作者也提醒术者应理性审视术后抗凝的指征及疗程[16]。此外，由于左心系统和右心系统在血流动力学上存在较大差异，TAVR、TMVR、经导管肺动脉瓣置换术和经导管三尖瓣置换术后瓣膜血栓形成在病因、临床表现、诊断及治疗上也必然不同。随着瓣膜介入手术量的增长和经验积累，未来会形成针对不同术式术后瓣膜血栓形成的标准诊疗方案，更多设计严格的前瞻性、多中心、大样本临床研究值得期待。