脓毒症是临床上较常见的危重症，也是重症监护室患者常见的并发症和死因，具有病情凶险、发展迅速和病死率高的特点。如何治疗脓毒症以改善患者预后及生存质量十分重要，及时合理的抗感染是脓毒症治疗的重要环节。该文就成人脓毒症患者抗感染治疗的研究进展进行综述，从经验性抗感染、降钙素原指导抗感染、细菌培养联合药敏试验指导抗感染和抗菌肽抗感染展开，旨在为成人脓毒症的抗感染治疗提供一定的依据和参考。
引用本文： 沈艺宏, 杨卓, 刘世平. 成人脓毒症抗感染治疗研究进展. 华西医学, 2021, 36(11): 1598-1602. doi: 10.7507/1002-0179.202109080 复制
脓毒症作为一种全身炎症反应综合征，也是严重威胁生命的临床危重症之一。据调查，中国每年因脓毒症死亡的人数约 100 万，占脓毒症患者总数的 1/5[1]。脓毒症不仅对患者的自身健康、精神和家庭经济等方面造成消极影响，也增加了公共卫生负担。如何及时、合理地使用抗菌药物、降低病死率及改善预后，始终困扰着国内外学者及临床工作者。然而，目前脓毒症的发病机制尚无确切定论，在选择抗菌药物时缺乏准确的依据[2]，导致临床医师治疗脓毒症时可能更多地依赖于自身经验或上级医师的指示。因此，本文就成人脓毒症抗感染治疗进展进行总结，介绍了经验性抗感染、降钙素原指导抗感染、细菌培养联合药敏试验指导抗感染和抗菌肽抗感染，旨在为成人脓毒症患者的抗感染治疗提供一定的依据和参考。
1 经验性抗感染
病原学结果虽是脓毒症病因诊断的金标准，但待病原学明确后，再根据药敏试验结果使用敏感性抗菌药物可能会延误患者治疗，进一步加重病情，影响预后。因此，临床上需及时判断是否应立即进行经验性抗感染，以实现早诊断、早治疗。经验性抗感染是指在无病原学依据及药敏试验时，医生利用临床经验选择抗菌药物来进行抗感染治疗。2021 版脓毒症与脓毒症休克管理指南[3]推荐对可疑脓毒症或脓毒症休克而无确切证据者，建议反复评价，待明确诊断后进行抗感染治疗。若脓毒症可能性大或者可能存在脓毒症休克时，推荐立即抗感染治疗，最佳时限为 1 h 内；若可能有脓毒症而无休克，但感染可能性大时，建议立即于 3 h 内使用抗菌药物；对感染可能性低且生命体征平稳时，建议暂缓使用抗菌药物[3]。
1.1 结合患者基础情况
患者的一般情况及既往住院经历可为抗菌药物的选择提供一定的方向，如中青年、一般情况较好、住院次数少的社区获得性肺炎患者，病原菌多为革兰阳性菌；老年、一般情况差、基础疾病多、反复抗菌药物暴露的社区获得性肺炎患者，一般选择主要覆盖革兰阴性菌的抗菌药物；合并症多、免疫力缺陷或抑制的社区获得性肺炎患者，则出现病毒及真菌感染的几率较大。一项关于老年脓毒症患者病原菌培养的研究显示，革兰阴性菌居首位，其次为革兰阳性菌，真菌最少[4]，因此为覆盖更多病原菌，临床上多通过联合广谱抗菌药物的方式来增加抗感染成功率。最新指南[3]指出：对于脓毒症患者，若耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染可能性大，则建议经验性使用覆盖该菌的抗菌药物，若感染该菌可能性较低，则经验性选择抗菌药物时不推荐覆盖该菌；对多重耐药风险高者，建议联合 2 种覆盖革兰阴性菌的抗菌药物，若多重耐药风险较低，则推荐使用一种覆盖革兰阴性菌的抗菌药物；获得病原学及药敏试验结果后，就应该根据结果选择敏感性抗菌药物进行抗感染，不推荐使用双联抗菌药物覆盖革兰阴性菌；此外，可根据脓毒症患者真菌感染风险的高低决定是否进行经验性抗真菌治疗；而对于抗病毒感染目前尚无确切依据指导临床治疗。
1.2 结合感染部位
感染源对抗菌药物的选择有指导意义，不同部位有不同的致病细菌谱，主要分为呼吸道感染、腹腔感染、血源性感染及泌尿系统感染，呼吸道感染中肺部感染占较大比例，且是脓毒症患者治疗的重点和难点[5]。有流行病学调查显示，我国成人社区获得性肺炎的主要致病菌中革兰阳性菌主要为肺炎链球菌，革兰阴性菌主要为肺炎克雷伯杆菌，而金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、支原体等也是常见病原菌[6]。而对于医院获得性肺炎患者，上述致病菌为早期常见病原体，晚期患者的致病菌多为多重耐药菌[7]，此变化可能是由于重症患者后期出现了相关并发症，如呼吸机相关性肺炎等。腹腔感染同样有社区获得性及医院获得性之分，并且两者在致病菌种类以及疾病严重程度上有显著差异。对于社区获得性腹腔感染，轻中度患者多为革兰阳性菌的单一感染；而重度社区获得性及医院获得性腹腔感染多为混合感染，病原微生物包括消化链球菌和脆弱拟杆菌等厌氧菌，以及肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、粪肠球菌等需氧菌[8]。罗醒政等[9]研究发现重症监护室的成人脓毒症患者中，腹腔感染的致病菌多为革兰阴性菌，且碳青霉烯类抗菌药物在肺炎克雷伯菌中的耐药率逐年攀升。而作为血流感染的常见类型，导管相关性感染常由穿刺或置管等侵入性操作引起。乔莉等[10]的研究显示，在重症监护室中，导管相关性感染是血流感染的重要因素，且以革兰阳性菌为主，使用抗菌药物剂量大、导管留置时间过长等均是其危险因素。但吴远帆等[11]的回顾性研究对医院重症监护室的住院患者血培养数据进行分析，发现其血流感染的病原菌以革兰阴性杆菌为主，且对碳青霉烯类抗菌药物最不敏感。提示血流感染的病原菌类型可能与感染灶相关。因此，最新指南[3]强烈建议抗感染的同时在建立其他血管通道后应立即移除其他可能的致病通路装置。此外，在泌尿系统感染中革兰阴性菌仍占首位，主要致病菌仍为大肠埃希菌[7]。
1.3 结合当地菌株流行病学及耐药情况
脓毒症的致病菌种类较多，还可以通过了解当地细菌谱和菌群耐药情况来指导抗感染方案的选择。有研究对沈阳某医院重症监护室脓毒症患者进行细菌培养及耐药性检测，结果显示肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌等革兰阴性菌为主要致病菌种类，少部分为金黄色葡萄球菌；其中金黄色葡萄球菌对左氧氟沙星、青霉素等的耐药性均较高，氨苄西林在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌中均有较高的耐药性，鲍曼不动杆菌对哌拉西林、环丙沙星、庆大霉素等具有相对较高的耐药性[12]。重庆某医疗机构的研究显示，其重症监护室的脓毒症患者中革兰阴性菌仍是主要致病菌，且在多重耐药中，鲍曼不动杆菌尤为突出[13]。河南省某医疗机构对收治的 93 例脓毒症患者进行病原学检测，结果显示其中超半数为革兰阴性菌，革兰阳性菌、真菌位于其后；氨苄西林在肺炎克雷伯菌中耐药性极高，暂未发现铜绿假单胞菌、大肠埃希菌对氨苄西林和青霉素耐药，而金黄色葡萄球菌对环丙沙星、头孢他啶等有不同程度耐药[14]。可见脓毒症的致病菌主要为革兰阴性菌，但不同地区细菌谱和抗菌药物耐药性可能存在一定差异，了解当地医疗机构或地区菌株流行病学及耐药情况，对脓毒症患者进行经验性抗感染治疗具有重要意义。
1.4 结合药物代谢动力学
要保证抗感染疗效，除了选择合理的抗菌药物，其用法及用量也十分重要，只有考虑个体差异，拒绝“一刀切”的剂量方案，才能充分发挥抗菌药物作用，达到预期效果，减少耐药性[15]。对于成人脓毒症患者，推荐按公认的药物代谢动力学/药效学原则和特定药物特性给药，并优化抗菌药物策略[3]。年龄、病理生理状况以及体表面积等均会影响抗菌药物的药物代谢动力学，这对严重脓毒症患者选择抗菌药物及剂量具有重要意义[16-17]。抗菌药物可分为浓度依赖性及时间依赖性，前者包括氟喹诺酮类和氨基糖苷类等，该类药物随着浓度的升高，杀菌效果不断增加，使用时通常需迅速达到药物有效浓度，既可快速杀菌，也减少了耐药菌的产生，并且减轻脏器的负担；后者包括β-内酰胺类和碳青霉烯类等，当浓度达到最低抑菌浓度的 4～5 倍时，其杀菌能力基本达到最大[16]。决定疗效的一个重要因素是血清药物浓度超过最低抑菌浓度的时间，为获得更好临床疗效，可根据药物半衰期在 1 d 内多次给药[17]。重症脓毒症常伴有低蛋白血症、脏器功能损害和体液重分布等，使得抗菌药物在体内的吸收、分布和代谢发生改变。当存在低蛋白血症时，尽量使用高蛋白结合药物，同时增加给药频率；由于血脑屏障、肺泡-毛细血管屏障的存在，对中枢感染、肺部感染患者可增加用药剂量、延长输注时间、增加给药频率。有研究显示，使用碳青酶烯类或β-内酰胺类治疗时延长静脉输注时间或持续静脉输入可降低病死率[18]。
此外，随着临床上广谱抗菌药物的使用增加，耐药菌致使抗感染失败的情况愈发多见。耐万古霉素金黄色葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶的细菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐药的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌是目前常见的耐药菌[7]。研究显示，宿主感染多重耐药菌的风险因素主要为一般情况差、长期住院、近 3 个月内反复抗菌药物暴露及使用免疫抑制剂等[19]。因此，在经验性抗感染前，需要对宿主致病菌及耐药风险进行评估，不仅可减少因不合理用药带来的治疗失败，同时也避免抗菌药物使用强度过大、增加多重耐药风险及治疗费用。除此之外，在开始经验性使用抗菌药物之前，应尽早获得可靠的病原学及药敏试验结果作为依据，为抗感染治疗效果提供保障。
2 降钙素原指导抗感染
规范合理运用抗菌药物并检测、评估治疗效果、优化抗菌方案是脓毒症抗感染成功的关键。白细胞、肿瘤坏死因子-α、C 反应蛋白、白细胞介素-1 等是监测脓毒症患者病情的常用指标。降钙素原作为一种炎症反应的敏感血清标志物，多项研究显示较 C 反应蛋白、白细胞计数、白细胞介素-6 等传统标志物对脓毒症更具诊断价值[20]。生理状态下降钙素原处于低水平；严重感染时，降钙素原可在短时间内快速升高，随感染的控制而下降[21-22]。研究显示，早期脓毒症患者降钙素原水平可急剧升高，并维持在较高水平，经抗感染治疗后明显降低，可见降钙素原水平与脓毒症患者病情严重程度明显相关，且与患者的病死率呈正相关[23]。因此，监测降钙素原水平动态变化，对于成人脓毒症患者抗感染疗效及预后评估有积极意义[24]。目前，国际上已确立了降钙素原指导抗菌药物治疗的具体流程，可及时根据降钙素原水平和临床评估来决定继续使用、降阶梯、更换药物或停止抗感染治疗[25]。国外有研究显示，入院 4 d 内降钙素原浓度降低 80%是脓毒症的重要独立预后因素[26]。另外有研究发现，与标准化抗感染方案相比，根据降钙素原变化情况调整抗菌药物方案组的抗菌药物使用时间、入住重症监护室时间、抗菌药物费用、不良反应发生率均较对照组明显减少[27]。此外，根据降钙素原变化情况来调整抗感染方案，在优化抗菌方案的同时，也减轻了患者的不良反应及住院费用[27]。一项回顾性研究显示，存在革兰阴性菌感染时，降钙素原浓度多不低于 0.5 μg/L，而存在革兰阳性菌或真菌感染时，降钙素原浓度多低于 0.5 μg/L，从而推测脓毒症患者的降钙素原水平与致病菌类型相关，治疗过程中可以根据降钙素原浓度变化来优化抗菌药物方案，从而提高疗效[28]。
3 细菌培养联合药敏试验指导抗感染
病原学检查是脓毒症病因诊断的金标准，精确掌握脓毒症患者致病菌及其耐药情况可使抗感染治疗更加合理、高效。常力川[29]研究发现，脓毒症患者的病原菌中，革兰阴性菌约占 2/3，革兰阳性菌约占 1/3；药敏试验结果显示革兰阳性菌多对红霉素、青霉素、苯唑西林具有较高的耐药率，鲍曼不动杆菌对头孢曲松的耐药率较高，肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等革兰阴性菌对第 3 代头孢类药物的耐药率均较高。中南大学湘雅医院的研究显示，重症监护室脓毒症患者的致病菌多对常用抗菌药物耐药严重，建议经验性抗感染治疗时优选酶抑制剂类、碳青霉烯类和糖肽类抗菌药物[30]。综上，通过寻找病原学依据与耐药情况，实行“精准抗感染”，保证治疗效果的同时，也减少了药物不良反应[31]。
4 抗菌肽抗感染
抗菌肽是一种两亲性阳离子多肽，可广泛杀灭病毒、细菌和真菌，中和内毒素的同时发挥免疫调节作用抑制炎症因子产生，其通过改变细菌膜通透性和破坏渗透压平衡，从而使细菌崩解死亡，在脓毒症的抗感染中发挥作用[32]。随着多重耐药菌的增加，脓毒症的抗感染治疗面临着新的难关，而拥有广谱抗菌活性及免疫调节作用的抗菌肽越来越受到关注。抗菌肽的药效较常规抗菌药物弱，但起效快，可抑制多重耐药菌的繁殖[33]。有研究显示，多黏菌素类抗菌肽可增加细菌膜的通透性，有助于抗菌药物进入，产生协同作用，通过抑制核糖体蛋白的合成活性，来抑制多重耐药的革兰阴性杆菌[34]。近期一项研究表明，血清抗菌肽 LL-37 与降钙素原水平联合检测能有效评估脓毒性休克患者病情，并预测近期预后[35]，但其副作用、细胞毒性、作用机制及与抗菌药物之间相互作用仍需大量临床试验来深入探讨。
5 小结与展望
综上所述，对成人脓毒症而言，目前缺乏可靠的早期识别手段。在启动抗感染治疗时，建议结合病原学依据及药敏试验结果确定细菌谱，并根据患者的病理生理改变及药物代谢动力学等选择合适的药物种类、给药方式、最优剂量，制定个体化经验性抗感染方案，之后结合降钙素原与临床评估来调整用药方案，提高疗效，改善预后。此外，近年来在广谱抗菌药物使用增加、致耐药菌逐年上升的背景下，抗菌肽在脓毒症的抗感染中展示出了独特的优势，但目前仍需进行更多、更全面深入的研究来揭示其相关机制及与常规抗菌药物之间的相互作用，以期为脓毒症的抗感染治疗带来新的依据和方法。
利益冲突声明：本文作者声明不存在任何与本稿件相关的利益冲突。
脓毒症作为一种全身炎症反应综合征，也是严重威胁生命的临床危重症之一。据调查，中国每年因脓毒症死亡的人数约 100 万，占脓毒症患者总数的 1/5[1]。脓毒症不仅对患者的自身健康、精神和家庭经济等方面造成消极影响，也增加了公共卫生负担。如何及时、合理地使用抗菌药物、降低病死率及改善预后，始终困扰着国内外学者及临床工作者。然而，目前脓毒症的发病机制尚无确切定论，在选择抗菌药物时缺乏准确的依据[2]，导致临床医师治疗脓毒症时可能更多地依赖于自身经验或上级医师的指示。因此，本文就成人脓毒症抗感染治疗进展进行总结，介绍了经验性抗感染、降钙素原指导抗感染、细菌培养联合药敏试验指导抗感染和抗菌肽抗感染，旨在为成人脓毒症患者的抗感染治疗提供一定的依据和参考。
1 经验性抗感染
病原学结果虽是脓毒症病因诊断的金标准，但待病原学明确后，再根据药敏试验结果使用敏感性抗菌药物可能会延误患者治疗，进一步加重病情，影响预后。因此，临床上需及时判断是否应立即进行经验性抗感染，以实现早诊断、早治疗。经验性抗感染是指在无病原学依据及药敏试验时，医生利用临床经验选择抗菌药物来进行抗感染治疗。2021 版脓毒症与脓毒症休克管理指南[3]推荐对可疑脓毒症或脓毒症休克而无确切证据者，建议反复评价，待明确诊断后进行抗感染治疗。若脓毒症可能性大或者可能存在脓毒症休克时，推荐立即抗感染治疗，最佳时限为 1 h 内；若可能有脓毒症而无休克，但感染可能性大时，建议立即于 3 h 内使用抗菌药物；对感染可能性低且生命体征平稳时，建议暂缓使用抗菌药物[3]。
1.1 结合患者基础情况
患者的一般情况及既往住院经历可为抗菌药物的选择提供一定的方向，如中青年、一般情况较好、住院次数少的社区获得性肺炎患者，病原菌多为革兰阳性菌；老年、一般情况差、基础疾病多、反复抗菌药物暴露的社区获得性肺炎患者，一般选择主要覆盖革兰阴性菌的抗菌药物；合并症多、免疫力缺陷或抑制的社区获得性肺炎患者，则出现病毒及真菌感染的几率较大。一项关于老年脓毒症患者病原菌培养的研究显示，革兰阴性菌居首位，其次为革兰阳性菌，真菌最少[4]，因此为覆盖更多病原菌，临床上多通过联合广谱抗菌药物的方式来增加抗感染成功率。最新指南[3]指出：对于脓毒症患者，若耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染可能性大，则建议经验性使用覆盖该菌的抗菌药物，若感染该菌可能性较低，则经验性选择抗菌药物时不推荐覆盖该菌；对多重耐药风险高者，建议联合 2 种覆盖革兰阴性菌的抗菌药物，若多重耐药风险较低，则推荐使用一种覆盖革兰阴性菌的抗菌药物；获得病原学及药敏试验结果后，就应该根据结果选择敏感性抗菌药物进行抗感染，不推荐使用双联抗菌药物覆盖革兰阴性菌；此外，可根据脓毒症患者真菌感染风险的高低决定是否进行经验性抗真菌治疗；而对于抗病毒感染目前尚无确切依据指导临床治疗。
1.2 结合感染部位
感染源对抗菌药物的选择有指导意义，不同部位有不同的致病细菌谱，主要分为呼吸道感染、腹腔感染、血源性感染及泌尿系统感染，呼吸道感染中肺部感染占较大比例，且是脓毒症患者治疗的重点和难点[5]。有流行病学调查显示，我国成人社区获得性肺炎的主要致病菌中革兰阳性菌主要为肺炎链球菌，革兰阴性菌主要为肺炎克雷伯杆菌，而金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、支原体等也是常见病原菌[6]。而对于医院获得性肺炎患者，上述致病菌为早期常见病原体，晚期患者的致病菌多为多重耐药菌[7]，此变化可能是由于重症患者后期出现了相关并发症，如呼吸机相关性肺炎等。腹腔感染同样有社区获得性及医院获得性之分，并且两者在致病菌种类以及疾病严重程度上有显著差异。对于社区获得性腹腔感染，轻中度患者多为革兰阳性菌的单一感染；而重度社区获得性及医院获得性腹腔感染多为混合感染，病原微生物包括消化链球菌和脆弱拟杆菌等厌氧菌，以及肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、粪肠球菌等需氧菌[8]。罗醒政等[9]研究发现重症监护室的成人脓毒症患者中，腹腔感染的致病菌多为革兰阴性菌，且碳青霉烯类抗菌药物在肺炎克雷伯菌中的耐药率逐年攀升。而作为血流感染的常见类型，导管相关性感染常由穿刺或置管等侵入性操作引起。乔莉等[10]的研究显示，在重症监护室中，导管相关性感染是血流感染的重要因素，且以革兰阳性菌为主，使用抗菌药物剂量大、导管留置时间过长等均是其危险因素。但吴远帆等[11]的回顾性研究对医院重症监护室的住院患者血培养数据进行分析，发现其血流感染的病原菌以革兰阴性杆菌为主，且对碳青霉烯类抗菌药物最不敏感。提示血流感染的病原菌类型可能与感染灶相关。因此，最新指南[3]强烈建议抗感染的同时在建立其他血管通道后应立即移除其他可能的致病通路装置。此外，在泌尿系统感染中革兰阴性菌仍占首位，主要致病菌仍为大肠埃希菌[7]。
1.3 结合当地菌株流行病学及耐药情况
脓毒症的致病菌种类较多，还可以通过了解当地细菌谱和菌群耐药情况来指导抗感染方案的选择。有研究对沈阳某医院重症监护室脓毒症患者进行细菌培养及耐药性检测，结果显示肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌等革兰阴性菌为主要致病菌种类，少部分为金黄色葡萄球菌；其中金黄色葡萄球菌对左氧氟沙星、青霉素等的耐药性均较高，氨苄西林在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌中均有较高的耐药性，鲍曼不动杆菌对哌拉西林、环丙沙星、庆大霉素等具有相对较高的耐药性[12]。重庆某医疗机构的研究显示，其重症监护室的脓毒症患者中革兰阴性菌仍是主要致病菌，且在多重耐药中，鲍曼不动杆菌尤为突出[13]。河南省某医疗机构对收治的 93 例脓毒症患者进行病原学检测，结果显示其中超半数为革兰阴性菌，革兰阳性菌、真菌位于其后；氨苄西林在肺炎克雷伯菌中耐药性极高，暂未发现铜绿假单胞菌、大肠埃希菌对氨苄西林和青霉素耐药，而金黄色葡萄球菌对环丙沙星、头孢他啶等有不同程度耐药[14]。可见脓毒症的致病菌主要为革兰阴性菌，但不同地区细菌谱和抗菌药物耐药性可能存在一定差异，了解当地医疗机构或地区菌株流行病学及耐药情况，对脓毒症患者进行经验性抗感染治疗具有重要意义。
1.4 结合药物代谢动力学
要保证抗感染疗效，除了选择合理的抗菌药物，其用法及用量也十分重要，只有考虑个体差异，拒绝“一刀切”的剂量方案，才能充分发挥抗菌药物作用，达到预期效果，减少耐药性[15]。对于成人脓毒症患者，推荐按公认的药物代谢动力学/药效学原则和特定药物特性给药，并优化抗菌药物策略[3]。年龄、病理生理状况以及体表面积等均会影响抗菌药物的药物代谢动力学，这对严重脓毒症患者选择抗菌药物及剂量具有重要意义[16-17]。抗菌药物可分为浓度依赖性及时间依赖性，前者包括氟喹诺酮类和氨基糖苷类等，该类药物随着浓度的升高，杀菌效果不断增加，使用时通常需迅速达到药物有效浓度，既可快速杀菌，也减少了耐药菌的产生，并且减轻脏器的负担；后者包括β-内酰胺类和碳青霉烯类等，当浓度达到最低抑菌浓度的 4～5 倍时，其杀菌能力基本达到最大[16]。决定疗效的一个重要因素是血清药物浓度超过最低抑菌浓度的时间，为获得更好临床疗效，可根据药物半衰期在 1 d 内多次给药[17]。重症脓毒症常伴有低蛋白血症、脏器功能损害和体液重分布等，使得抗菌药物在体内的吸收、分布和代谢发生改变。当存在低蛋白血症时，尽量使用高蛋白结合药物，同时增加给药频率；由于血脑屏障、肺泡-毛细血管屏障的存在，对中枢感染、肺部感染患者可增加用药剂量、延长输注时间、增加给药频率。有研究显示，使用碳青酶烯类或β-内酰胺类治疗时延长静脉输注时间或持续静脉输入可降低病死率[18]。
此外，随着临床上广谱抗菌药物的使用增加，耐药菌致使抗感染失败的情况愈发多见。耐万古霉素金黄色葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶的细菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐药的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌是目前常见的耐药菌[7]。研究显示，宿主感染多重耐药菌的风险因素主要为一般情况差、长期住院、近 3 个月内反复抗菌药物暴露及使用免疫抑制剂等[19]。因此，在经验性抗感染前，需要对宿主致病菌及耐药风险进行评估，不仅可减少因不合理用药带来的治疗失败，同时也避免抗菌药物使用强度过大、增加多重耐药风险及治疗费用。除此之外，在开始经验性使用抗菌药物之前，应尽早获得可靠的病原学及药敏试验结果作为依据，为抗感染治疗效果提供保障。
2 降钙素原指导抗感染
规范合理运用抗菌药物并检测、评估治疗效果、优化抗菌方案是脓毒症抗感染成功的关键。白细胞、肿瘤坏死因子-α、C 反应蛋白、白细胞介素-1 等是监测脓毒症患者病情的常用指标。降钙素原作为一种炎症反应的敏感血清标志物，多项研究显示较 C 反应蛋白、白细胞计数、白细胞介素-6 等传统标志物对脓毒症更具诊断价值[20]。生理状态下降钙素原处于低水平；严重感染时，降钙素原可在短时间内快速升高，随感染的控制而下降[21-22]。研究显示，早期脓毒症患者降钙素原水平可急剧升高，并维持在较高水平，经抗感染治疗后明显降低，可见降钙素原水平与脓毒症患者病情严重程度明显相关，且与患者的病死率呈正相关[23]。因此，监测降钙素原水平动态变化，对于成人脓毒症患者抗感染疗效及预后评估有积极意义[24]。目前，国际上已确立了降钙素原指导抗菌药物治疗的具体流程，可及时根据降钙素原水平和临床评估来决定继续使用、降阶梯、更换药物或停止抗感染治疗[25]。国外有研究显示，入院 4 d 内降钙素原浓度降低 80%是脓毒症的重要独立预后因素[26]。另外有研究发现，与标准化抗感染方案相比，根据降钙素原变化情况调整抗菌药物方案组的抗菌药物使用时间、入住重症监护室时间、抗菌药物费用、不良反应发生率均较对照组明显减少[27]。此外，根据降钙素原变化情况来调整抗感染方案，在优化抗菌方案的同时，也减轻了患者的不良反应及住院费用[27]。一项回顾性研究显示，存在革兰阴性菌感染时，降钙素原浓度多不低于 0.5 μg/L，而存在革兰阳性菌或真菌感染时，降钙素原浓度多低于 0.5 μg/L，从而推测脓毒症患者的降钙素原水平与致病菌类型相关，治疗过程中可以根据降钙素原浓度变化来优化抗菌药物方案，从而提高疗效[28]。
3 细菌培养联合药敏试验指导抗感染
病原学检查是脓毒症病因诊断的金标准，精确掌握脓毒症患者致病菌及其耐药情况可使抗感染治疗更加合理、高效。常力川[29]研究发现，脓毒症患者的病原菌中，革兰阴性菌约占 2/3，革兰阳性菌约占 1/3；药敏试验结果显示革兰阳性菌多对红霉素、青霉素、苯唑西林具有较高的耐药率，鲍曼不动杆菌对头孢曲松的耐药率较高，肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等革兰阴性菌对第 3 代头孢类药物的耐药率均较高。中南大学湘雅医院的研究显示，重症监护室脓毒症患者的致病菌多对常用抗菌药物耐药严重，建议经验性抗感染治疗时优选酶抑制剂类、碳青霉烯类和糖肽类抗菌药物[30]。综上，通过寻找病原学依据与耐药情况，实行“精准抗感染”，保证治疗效果的同时，也减少了药物不良反应[31]。
4 抗菌肽抗感染
抗菌肽是一种两亲性阳离子多肽，可广泛杀灭病毒、细菌和真菌，中和内毒素的同时发挥免疫调节作用抑制炎症因子产生，其通过改变细菌膜通透性和破坏渗透压平衡，从而使细菌崩解死亡，在脓毒症的抗感染中发挥作用[32]。随着多重耐药菌的增加，脓毒症的抗感染治疗面临着新的难关，而拥有广谱抗菌活性及免疫调节作用的抗菌肽越来越受到关注。抗菌肽的药效较常规抗菌药物弱，但起效快，可抑制多重耐药菌的繁殖[33]。有研究显示，多黏菌素类抗菌肽可增加细菌膜的通透性，有助于抗菌药物进入，产生协同作用，通过抑制核糖体蛋白的合成活性，来抑制多重耐药的革兰阴性杆菌[34]。近期一项研究表明，血清抗菌肽 LL-37 与降钙素原水平联合检测能有效评估脓毒性休克患者病情，并预测近期预后[35]，但其副作用、细胞毒性、作用机制及与抗菌药物之间相互作用仍需大量临床试验来深入探讨。
5 小结与展望
综上所述，对成人脓毒症而言，目前缺乏可靠的早期识别手段。在启动抗感染治疗时，建议结合病原学依据及药敏试验结果确定细菌谱，并根据患者的病理生理改变及药物代谢动力学等选择合适的药物种类、给药方式、最优剂量，制定个体化经验性抗感染方案，之后结合降钙素原与临床评估来调整用药方案，提高疗效，改善预后。此外，近年来在广谱抗菌药物使用增加、致耐药菌逐年上升的背景下，抗菌肽在脓毒症的抗感染中展示出了独特的优势，但目前仍需进行更多、更全面深入的研究来揭示其相关机制及与常规抗菌药物之间的相互作用，以期为脓毒症的抗感染治疗带来新的依据和方法。
利益冲突声明：本文作者声明不存在任何与本稿件相关的利益冲突。