脓毒症作为一个世界性的难题，目前虽然经历许多相关研究及动物实验，其致死率仍旧居高不下。在脓毒症早期病原菌侵入机体后，机体产生的免疫反应促使一系列的细胞因子的合成与分泌，其中有促进炎症反应的促炎细胞因子，也有抑制炎症反应的抗炎细胞因子，这些细胞因子在错综复杂的细胞网格中相互作用及动态平衡，共同抵御和消灭入侵者后恢复机体稳态。抗炎细胞因子在其中扮演着重要的角色，其作用于特定的免疫细胞或免疫调节受体，在消除入侵者后及时限制持续或过度的炎症反应，降低甚至阻断促炎细胞因子活性，促进愈合，以恢复机体正常的免疫生理水平。该文对抗炎细胞因子在脓毒症中的相关研究进行综述。
引用本文： 王瑞, 李孟秦, 蒋智, 曹小平. 抗炎细胞因子在脓毒症中的研究进展. 华西医学, 2021, 36(11): 1591-1597. doi: 10.7507/1002-0179.202110023 复制
脓毒症是临床上常见的急危重症，在中国大陆地区重症监护病房（intensive care unit，ICU）患者脓毒症患者约占 20%，90 d 死亡率高达 35.5%，每年治疗脓毒症患者的费用约为 46 亿美元[1]。20 多年来，通过对脓毒症不断深入研究，修订了诊断标准及治疗方案，但脓毒症仍旧是全球急诊及 ICU 患者死亡的主要原因之一。脓毒症的发病机制十分复杂，早期阶段的过度炎症反应和细胞因子风暴是推动脓毒症发展的关键因素，因此全身炎症反应综合征（system inflammatory response syndrome，SIRS）成为了最初的脓毒症诊断标准，其认为感染启动大量促炎细胞因子的释放，导致发热、血管通透性增加、组织损伤等，最终导致患者发生多器官功能障碍综合征。但是，后来有研究发现，除促炎细胞因子外，机体还会产生内源性的抗炎反应并生成白细胞介素（interleukin，IL）-4、IL-10、IL-13 等抗炎细胞因子，抑制促炎细胞因子释放，减少巨噬细胞激活，降低过度炎症反应，保护正常细胞不受破坏。但当过量的抗炎细胞因子产生时，机体则处于代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS）的状态，此时机体的免疫功能受到抑制，并增加感染的易患性。在 SIRS 与 CARS 经历交替失衡后，机体就会出现混合型拮抗反应综合征状态，此时促炎、抗炎均处于亢进状态，机体发生严重免疫混乱[2]。
多年来，大多研究着眼于脓毒症的炎症反应及促炎细胞因子的作用，对于抗炎细胞因子在脓毒症中的作用并无系统性的描述。在复杂的炎性细胞网络里，抗炎反应与促炎反应几乎同时发生，抗炎细胞因子限制持续或者过度炎症反应，亦或是过度的产生抑制了机体的免疫应答，从而导致机体抗感染能力下降，引发反复的感染。目前在多数脓毒症动物研究中发现，抗炎细胞因子主要表达于不同器官的组织细胞，保护机体免受炎症反应损害，甚至部分可以人为予以实验动物补充抗炎细胞因子治疗；而在脓毒症临床研究中，抗炎细胞因子在血浆中的升高更多的反映了炎症过程的发生与演变，判断患者病情进展以及用于预测患者预后，而不是单单反应感染的存在。为更加深入了解抗炎细胞因子在脓毒症中的作用及变化情况，本文就抗炎细胞因子在脓毒症中的研究进展作一综述。
1 IL-4
IL-4 是一种多效性细胞因子，由成熟的辅助 T（helper T cell，Th）2 细胞、肥大细胞和嗜碱性细胞产生的一种相对分子质量为 20×103 的糖蛋白，可抑制单核细胞合成和分泌多种细胞因子，对促炎细胞因子的表达及释放有明显的抑制作用。通过抑制或阻断单核细胞的衍生细胞因子肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-1β、IL-6 的产生来减轻炎症反应[3]；IL-4 也能够影响 Th 细胞的分化，IL-4 的早期分泌导致 Th 细胞向 Th2 细胞分化，抑制 Th1 细胞分化，激活 Th2 细胞，随后通过正反馈使 Th2 细胞继续产生 IL-4 以加强 Th2 细胞分化[4]；此外还能介导肥大细胞的募集和激活，增强 B 细胞 CD23 和主要组织相容性复合体Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ）类的表达，并刺激免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E 抗体的产生[5]。同时，它也被证明可以抑制巨噬细胞的细胞毒活性、杀死寄生虫和抑制巨噬细胞源性一氧化氮的产生[6]。
虽然已对 IL-4 在脓毒症中的作用进行了广泛的研究，但其在感染下的免疫作用十分复杂，至今仍未能研究透彻。与此同时，从这些研究结果中可见，IL-4 并非总是有益的，其早期浓度变化结果也各不相同，各种研究结果充斥着矛盾与争议。如在动物实验里，脓毒症小鼠的肺组织中促炎细胞因子 TNF-α、IL-1β、IL-6 表达均明显增高，抗炎细胞因子 IL-4 的表达却无明显改变[7]，而赵立等[8]的研究发现脓毒症时 IL-4 在小鼠肠道相关淋巴组织中的表达明显降低，特别是在致伤后 12 h 明显低于致伤后 3 h。在脓毒症动物中 IL-4 的增加会导致死亡率的增加[9]。对于动物实验中不同种类的细菌所产生的研究结果也存在不同，在革兰阴性细菌性肺炎的实验模型中，IL-4 已被证明能增强肺组织中铜绿假单胞菌的清除[10]；而在革兰阳性细菌感染模型中，IL-4 被发现作为金黄色葡萄球菌的一种生长因子，会导致全身性感染，并增加细菌性脓毒症的致命性[11]。在临床研究中同样也存在着诸多争议，有研究认为 IL-4 在预测早期死亡率（<48 h）的发生方面有很好的准确性[12]；但 Wu 等[13]的研究结果显示在脓毒症患者入院当天，IL-4 水平在存活者与死亡者中并没有差异，但最后存活者的 IL-4 浓度明显高于死亡者。
2 IL-5
IL-5 主要由 Th2 细胞产生，在嗜酸性粒细胞的分化和激活中起着关键作用，是一种最强的嗜酸性粒细胞趋化因子。人 IL-5 是一种二硫连接的同型二聚体，长度为 134 个氨基酸，相对分子质量为（40～45）×103。在结构上，人和小鼠的 IL-5 基因分别位于第 5 和第 11 号染色体，与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）、IL-3 和 IL-4 的基因密切连锁。除了嗜酸性粒细胞，IL-5 还可作用于 B 淋巴细胞，诱导 B 细胞的增生和分化，招募中性粒细胞和单核细胞，在对抗寄生虫感染中发挥着重要作用，也参与了炎症状态（如哮喘），以及自身免疫和肿瘤进展过程[14-15]。
在脓毒症相关的研究中发现，IL-5 主要起到保护机体的作用。在 Wei 等[16]的动物实验中发现，使用盲肠结扎穿刺法（cecal ligation and puncture，CLP）可以诱导大鼠严重的肺组织损伤和肺水含量的增加，但在 CLP 大鼠中注射 IL-5 后，小鼠的肺损伤程度和含水量显著降低，IL-5 可以通过调节免疫反应抑制炎症来减轻肺损伤，并能够降低 CLP 大鼠血清中促炎细胞因子的表达。据报道，IL-5 通过靶向单核细胞来保护小鼠免受盲肠结扎引起的脓毒症，以避免肺损伤[17]。Hrusch 等[18]认为，IL-5 可能直接作用于肺组织的结构细胞（如上皮细胞或内皮细胞），以降低渗透性，从而使肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞增加，红细胞减少，保护肺组织免受损伤。同时，有研究表明 IL-5 可以通过负反馈调节来降低 Th1 和 Th2 细胞的活性，恢复和维持外周血中 CD4+/CD8+ 和 Th1/Th2 比率的平衡，并且 IL-5 可以降低 IL-6、TNF-α和高迁移率组蛋白 B1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）的浓度，从而抑制脓毒症引起的全身炎症反应，减轻肺损伤[19]。Linch 等[20]发现，在小鼠脓毒症发生后给予 IL-5 治疗可显著提高小鼠存活率，提示 IL-5 是一种有效的治疗方法。但 Vucic 等[21]的研究发现，IL-5 对早产新生儿脓毒症的早期检测并没有预测价值，这或许与新生儿的免疫系统发育不全有关系。
3 IL-10
IL-10 是一种相对分子质量为 35×103 的同源二聚体细胞因子，是经典的抗炎细胞因子，由多种类型的免疫细胞产生，如单核细胞、巨噬细胞、B 和T 淋巴细胞以及自然杀伤细胞[22]。它是一种有效的 Th1 细胞因子抑制剂，抑制促炎细胞因子如 TNF-α、IL-1、IL-6、γ 干扰素（interferon-γ，IFN-γ）和 GM-CSF 等的产生[23]，增强脓毒症免疫抑制，促进脓毒症的骨髓衍生抑制细胞发展[24]，在维持免疫稳态、预防免疫介导的炎症疾病和对病原体所致的免疫反应方面发挥着至关重要的作用。在炎症反应中，IL-10 在受刺激后 8 h 才可以测出，并于 12～24 h 后达高峰[25-26]。
尽管 IL-10 具有众所周知的抗炎作用，但仍有研究认为其具有双重功能，Mazer 等[27]研究认为 IL-10 在脓毒性微环境中能够表现出促炎和抗炎双重作用，其中 IL-10 的保护性研究如下：① 在动物实验中，即使在小鼠被注入细菌脂多糖后 30 min 再予以 IL-10，IL-10 蛋白也能保护小鼠免于致死性脓毒症[28]；② 在 CLP 时中和 IL-10 部分加剧了死亡率的升高[29]；③ 缺乏 IL-10 基因的动物在 10 d 的观察期后表现出 100%的死亡率[30]；④ IL-10 作为一种抗炎反应的标志，其特异性的过量表达可改善脓毒症患者预后[31]。尽管 IL-10 在多个动物实验中有这些明显的保护作用，但 IL-10 的作用在脓毒症中并不总是有益的，目前，在关于脓毒症患者 IL-10 的临床研究里，大多都认为脓毒症患者血浆中高 IL-10 水平与疾病的严重程度以及炎症反应的大小相关，在脓毒症患者的血浆中检测到高水平的 IL-10 可能反映了这些患者的炎症反应的严重程度或相对免疫抑制状态[32-33]。van Dissel 等[34]在对 464 例社区获得性感染的发热患者的研究中显示，高 IL-10/TNF 比值与致死性结局相关；这点与 Gogos 等[35]对 65 例严重脓毒症患者的研究结果一致。Chuang 等[36]发现严重脓毒症患者在疾病早期血清 IL-10 浓度增高与患者 48 h 死亡风险增加密切相关。而动物实验研究显示 CLP 后 12 h 抑制 IL-10 显著提高了生存率[37]。在最新的研究中发现，与革兰阳性细菌感染患者相比，革兰阴性细菌感染患者早期血清 IL-10 水平下降，并认为可以作为脓毒症早期快速判断革兰阳性菌或革兰阴性菌感染的指标[38]。
4 IL-11
IL-11 由许多间叶细胞来源的细胞产生，包括滑膜细胞、软骨细胞、成骨细胞、白细胞、成纤维细胞和上皮细胞，据报道，白细胞、成纤维细胞和上皮细胞是主要来源[39]。IL-11 相对分子质量为 23×103，是造血微环境中一个多功能的调节因子，Gp130 细胞因子家族的成员，与同为一个家族的促炎细胞因子 IL-6 不同，IL-11 被认为是一种抗炎细胞因子，直接作用于巨噬细胞和其他效应细胞[40]。IL-11 通常不会在系统循环中检测到，而是在局部监测到，IL-11 可刺激浆细胞增殖及 T 细胞依赖的 B 细胞发育，促进巨核细胞的形成及成熟，提高外周血血小板数目；与 IL-3 和 IL-4 协同作用刺激休止期造血干细胞的增殖；影响红细胞的生成及分化；调节肝细胞血浆蛋白基因的表达，并诱导急性期蛋白生成[41]。IL-11 作为增强 Th2 细胞产生细胞因子和 Th1 淋巴细胞的直接抑制剂，通过调节 CD4+T 细胞产生的细胞因子，限制辅助 T 细胞的分化，导致 IL-4 和 IL-19 增加，IFN-γ和 IL-12 减少，从而减轻炎症组织损伤[42]。
在脓毒症研究中发现 IL-11 可以加速血小板的恢复，也能够显著降低炎症反应程度，降低伴有血小板减少的脓毒症患者的死亡率[43]，并且 IL-11 能够抑制促炎细胞因子 TNF-α和 IL-6 的表达，下调降钙素原水平，但不影响白细胞和 C 反应蛋白水平。此外，它能够促进小肠损伤的快速恢复，并在感染的动物模型中对炎症进行反应[44]。在 Wan 等[43]的研究中观察到，体内 IL-11 水平的升高保护了炎症反应较轻和感染指标表达下降的患者，补充外源性 IL-11 可显著提高血小板数量，抑制促炎细胞因子 TNF-α的表达，使 IL-11/IL-6 比值正常化，降低炎症反应程度，最终降低 28 d 死亡率。Opal 等[44]研究证实，IL-11 可以维持胃肠道黏膜完整性，限制细菌内毒素和活细菌进入中性粒细胞减少的脓毒症大鼠的体循环，并且通过予以实验小鼠口服重组人 IL-11，证实其对实验性中性粒细胞减少性脓毒症具有保护作用。也有研究表明，重组人 IL-11 在体内可有效保护动物免受急性脓毒症引起的肝损伤，通过治疗也提高了细菌脂多糖诱导的急性脓毒症大鼠的生存率[45]。但目前口服 IL-11 的益处是否可以转化为脓毒症患者的可行治疗选择，仍有待在未来的临床试验中得到证实。
5 IL-13
IL-13 主要由 Th2 细胞产生，是一个相对分子质量为 10×103、含 132 个氨基酸的非糖基化蛋白，其结构和生物学作用与 IL-4 有相似之处，人类 IL-13 基因在染色体上的碱基 DNA 序列与 IL-4 基因很接近，并且 IL-13 和 IL-4 共享一个共同的细胞受体[46-47]。IL-4 和 IL-13 在功能上的主要区别在于它们对 T 细胞的影响，IL-4 是 Th2 细胞分化、增殖和活性的主要调节因子，而 IL-13 对 T 细胞功能的影响小，可通过单核细胞下调 TNF、IL-1 和 IL-8 的生成，并对单核细胞和巨噬细胞表面分子的表达有影响。另外，IL-13 具有能上调单核细胞抗原的能力，还是一种体外有效的人类单核细胞和 B 细胞功能调节剂，可以诱导 B 细胞表达 CD23 并上调 MHCⅡ，并且对活化的 B 细胞也具有强大的促生长作用，诱导成熟 B 细胞合成 IgE[48]。张永红等[49]发现在 T 细胞活化后 2 h，人 T 细胞的 IL-13 信使 RNA 表达即达到高峰，并可持续 72 h，IL-13 还能够调节单核巨噬细胞形态的变化，下调促炎细胞因子和趋化因子的合成。有研究发现，IL-13 可以抑制 IgG 免疫复合物沉积后的肺部炎症损伤，IgG 免疫复合物沉积后，外源性给予抗炎细胞因子到大鼠肺中，发现 IL-13 和 IL-10 的抑制炎症反应活性最强，IL-4 和 IL-6 次之[50-51]。
对于 IL-13，早在 1996 年已被证明具有强大的抗炎特性。在脓毒症的研究里，Baumhofer 等[52]在小鼠脓毒症模型的实验中，通过外源性 IL-13 治疗减少了全身性 TNF 的产生来保护小鼠免受致命的脓毒症损伤，证实了体内 IL-13 的抗炎特性。然而，在脓毒症患者和注射低剂量内毒素的健康人的血浆中，IL-13 水平均没有升高[53]。为此，Matsukawa 等[54]采用了 CLP 引起的感染性腹膜炎的小鼠模型，利用这个模型，研究发现 IL-13 在 CLP 后在肝、肺和肾等组织中快速表达，但在腹膜液或血清中都没有发现该介质的水平升高，并且肝脏和肾脏中的 IL-13 水平分别在 CLP 后 4 h 和 8 h 达到峰值，在 48 h 仍保持升高，而肺中的 IL-13 水平随时间的推移逐渐增加，表明在 CLP 诱导的腹膜炎的进化过程中，IL-13 水平仅在组织中增加，通过控制组织水平的特异性细胞因子和趋化因子的产生来调节器官特异性炎症，而外源性 IL-13 治疗能够改变细胞因子的平衡，有利于体外和体内的抗炎作用，表明内源性 IL-13 通过调节 CLP 后的特异性器官、组织炎症来发挥保护作用。Socha 等[55]发现，相比于非感染性 SIRS，在确诊脓毒症患者中 IL-13 显著升高，它与中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞计数呈负相关关系，支持了 IL-13 的抗炎作用。并且在脓毒性休克患者中 IL-13/TNF-α的比例比脓毒症患者高 4 倍[56]。
6 转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β
TGF-β是一种相对分子质量为 25×103 二硫连接二聚体蛋白，功能性 TGF-β由一个非活性前体产生，TGF-β具有 3 个等离子体：TGF-β1、TGF-β2 和 TGF-β3，而每种亚型在体内都有独特的功能[57]；在体外，这 3 种亚型都表现出重叠的特征：TGF-β1 是最常见的亚型，也是目前研究最普遍的一类，其存在于软骨、骨、皮肤和软骨内组织中，突出了其在生长和组织分化中的作用；TGF-β2 由神经元和星形胶质细胞表达，在自主细胞增殖中起着关键作用；TGF-β3 在上颚和肺组织中表达，并参与上皮-间充质的相互作用[58]。在体外，TGF-β能够抑制单核细胞和巨噬细胞释放刺激性介质，如 IL-1、TNF-α和 HMGB1，并刺激免疫抑制因子的产生，如可溶性 TNF 受体和 IL-1 受体拮抗剂。此外，TGF-β还能抑制 T 淋巴细胞功能：如 IL-2 分泌和 T 细胞增殖，促进调节 T 细胞的发育[59-61]。
目前，脓毒症动物模型实验和人类临床研究均支持 TGF-β的抗炎作用，TGF-β参与调节脓毒症炎症反应，抑制促炎细胞因子释放，抵御机体产生过度炎症反应[62]。Perrella 等[63]报道了 TGF-β治疗阻断了内毒素诱导的低血压，可能是通过抑制一氧化氮的降压作用，提高了伤寒沙门菌内毒素诱导的脓毒性休克大鼠模型的生存率，并且在内毒素刺激后，TGF-β可降低血清中 TNF-α和 IL-1β水平的一半[64]。此外，与健康对照组相比，脓毒症患者的 TGF-β水平升高[65]，但 TGF-β水平在脓毒症进展早期就达到峰值，与疾病严重程度或预后没有密切相关[66]，一般 TGF-β水平在 CLP 后 24 h 达到峰值，随后下降[67]。Kumar 等[68]发现 TGF-β可能在脓毒症诱导的心脏损伤中具有心脏保护作用，但也有研究发现 TGF-β在脓毒症中能增加促炎细胞因子 TNF-α生成，并能够促进肝急性期反应蛋白合成，促使大鼠发展为脓毒症休克甚至死亡[69]。另外，Jude 等[70]首次证明了在慢性脓毒症期间抑制 TGF-β通路可以在感染后的第 1 天保护膈肌免受损耗，在这项研究中还发现 TGF-β 超家族的成员可能在脓毒症诱导后的最初几个小时内具有抗炎作用，并且在病理的慢性阶段具有很强的分解代谢作用，认为 TGF-β 在脓毒症后的前 24 h 有保护作用。也有研究认为，TGF-β 的表达时间较长，可在入院后 17 d 检测到，并且不同剂量的 TGF-β 可能发挥不同的调节作用，TGF-β 与脓毒症预后相关[71]，这一点在王为[72]的研究中也有所证实，不同浓度的 TGF-β 对促炎细胞因子 TNF-α 的合成影响不同，小剂量 TGF-β，对 TNF-α 的合成无影响，当剂量达到一定程度后可抑制 TNF-α 的合成。de Pablo 等[73]发现，脓毒症诱导的急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者中 TGF-β 浓度的进行性显著增加，脓毒性休克和持续性 ARDS 的死亡患者的 TGF-β 浓度高于幸存者，认为测量血清 TGF-β 可以为确定 ARDS 患者抗纤维化治疗的最佳时间提供更精确的标准。
7 小结与展望
脓毒症一直是花费多、住院时间长、死亡率高的世界难题，对于全球医务工作者和科研人员来说仍旧是巨大的挑战，尽管对抗炎细胞因子经过了多年的深入研究，我们对于这么一个庞大的细胞因子网格的了解仍然知之甚少，对抗炎细胞因子的病理生理的了解也并不全面，而特异性的抗炎细胞因子在治疗脓毒症的临床试验也未成熟运用。部分抗炎细胞因子虽然表现出的作用好坏不一，但大部分表现为对机体的保护作用，减轻炎症的组织损伤，降低死亡率，并且其中多数抗炎细胞因子能在临床上预测患者预后及判断病情进展。未来我们能否根据脓毒症患者机体细胞因子浓度来考虑人为补充特定抗炎细胞因子，帮助机体维持细胞因子的动态平衡，并根据不同种类的抗炎细胞因子浓度来早期识别并准确判断患者病情，了解脓毒症患者体内的免疫状态，以提高治愈率、改善预后，为脓毒症患者免疫治疗提供新思路。
利益冲突声明：稿件作者与所涉及内容均不存在利益冲突。
脓毒症是临床上常见的急危重症，在中国大陆地区重症监护病房（intensive care unit，ICU）患者脓毒症患者约占 20%，90 d 死亡率高达 35.5%，每年治疗脓毒症患者的费用约为 46 亿美元[1]。20 多年来，通过对脓毒症不断深入研究，修订了诊断标准及治疗方案，但脓毒症仍旧是全球急诊及 ICU 患者死亡的主要原因之一。脓毒症的发病机制十分复杂，早期阶段的过度炎症反应和细胞因子风暴是推动脓毒症发展的关键因素，因此全身炎症反应综合征（system inflammatory response syndrome，SIRS）成为了最初的脓毒症诊断标准，其认为感染启动大量促炎细胞因子的释放，导致发热、血管通透性增加、组织损伤等，最终导致患者发生多器官功能障碍综合征。但是，后来有研究发现，除促炎细胞因子外，机体还会产生内源性的抗炎反应并生成白细胞介素（interleukin，IL）-4、IL-10、IL-13 等抗炎细胞因子，抑制促炎细胞因子释放，减少巨噬细胞激活，降低过度炎症反应，保护正常细胞不受破坏。但当过量的抗炎细胞因子产生时，机体则处于代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS）的状态，此时机体的免疫功能受到抑制，并增加感染的易患性。在 SIRS 与 CARS 经历交替失衡后，机体就会出现混合型拮抗反应综合征状态，此时促炎、抗炎均处于亢进状态，机体发生严重免疫混乱[2]。
多年来，大多研究着眼于脓毒症的炎症反应及促炎细胞因子的作用，对于抗炎细胞因子在脓毒症中的作用并无系统性的描述。在复杂的炎性细胞网络里，抗炎反应与促炎反应几乎同时发生，抗炎细胞因子限制持续或者过度炎症反应，亦或是过度的产生抑制了机体的免疫应答，从而导致机体抗感染能力下降，引发反复的感染。目前在多数脓毒症动物研究中发现，抗炎细胞因子主要表达于不同器官的组织细胞，保护机体免受炎症反应损害，甚至部分可以人为予以实验动物补充抗炎细胞因子治疗；而在脓毒症临床研究中，抗炎细胞因子在血浆中的升高更多的反映了炎症过程的发生与演变，判断患者病情进展以及用于预测患者预后，而不是单单反应感染的存在。为更加深入了解抗炎细胞因子在脓毒症中的作用及变化情况，本文就抗炎细胞因子在脓毒症中的研究进展作一综述。
1 IL-4
IL-4 是一种多效性细胞因子，由成熟的辅助 T（helper T cell，Th）2 细胞、肥大细胞和嗜碱性细胞产生的一种相对分子质量为 20×103 的糖蛋白，可抑制单核细胞合成和分泌多种细胞因子，对促炎细胞因子的表达及释放有明显的抑制作用。通过抑制或阻断单核细胞的衍生细胞因子肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-1β、IL-6 的产生来减轻炎症反应[3]；IL-4 也能够影响 Th 细胞的分化，IL-4 的早期分泌导致 Th 细胞向 Th2 细胞分化，抑制 Th1 细胞分化，激活 Th2 细胞，随后通过正反馈使 Th2 细胞继续产生 IL-4 以加强 Th2 细胞分化[4]；此外还能介导肥大细胞的募集和激活，增强 B 细胞 CD23 和主要组织相容性复合体Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ）类的表达，并刺激免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E 抗体的产生[5]。同时，它也被证明可以抑制巨噬细胞的细胞毒活性、杀死寄生虫和抑制巨噬细胞源性一氧化氮的产生[6]。
虽然已对 IL-4 在脓毒症中的作用进行了广泛的研究，但其在感染下的免疫作用十分复杂，至今仍未能研究透彻。与此同时，从这些研究结果中可见，IL-4 并非总是有益的，其早期浓度变化结果也各不相同，各种研究结果充斥着矛盾与争议。如在动物实验里，脓毒症小鼠的肺组织中促炎细胞因子 TNF-α、IL-1β、IL-6 表达均明显增高，抗炎细胞因子 IL-4 的表达却无明显改变[7]，而赵立等[8]的研究发现脓毒症时 IL-4 在小鼠肠道相关淋巴组织中的表达明显降低，特别是在致伤后 12 h 明显低于致伤后 3 h。在脓毒症动物中 IL-4 的增加会导致死亡率的增加[9]。对于动物实验中不同种类的细菌所产生的研究结果也存在不同，在革兰阴性细菌性肺炎的实验模型中，IL-4 已被证明能增强肺组织中铜绿假单胞菌的清除[10]；而在革兰阳性细菌感染模型中，IL-4 被发现作为金黄色葡萄球菌的一种生长因子，会导致全身性感染，并增加细菌性脓毒症的致命性[11]。在临床研究中同样也存在着诸多争议，有研究认为 IL-4 在预测早期死亡率（<48 h）的发生方面有很好的准确性[12]；但 Wu 等[13]的研究结果显示在脓毒症患者入院当天，IL-4 水平在存活者与死亡者中并没有差异，但最后存活者的 IL-4 浓度明显高于死亡者。
2 IL-5
IL-5 主要由 Th2 细胞产生，在嗜酸性粒细胞的分化和激活中起着关键作用，是一种最强的嗜酸性粒细胞趋化因子。人 IL-5 是一种二硫连接的同型二聚体，长度为 134 个氨基酸，相对分子质量为（40～45）×103。在结构上，人和小鼠的 IL-5 基因分别位于第 5 和第 11 号染色体，与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）、IL-3 和 IL-4 的基因密切连锁。除了嗜酸性粒细胞，IL-5 还可作用于 B 淋巴细胞，诱导 B 细胞的增生和分化，招募中性粒细胞和单核细胞，在对抗寄生虫感染中发挥着重要作用，也参与了炎症状态（如哮喘），以及自身免疫和肿瘤进展过程[14-15]。
在脓毒症相关的研究中发现，IL-5 主要起到保护机体的作用。在 Wei 等[16]的动物实验中发现，使用盲肠结扎穿刺法（cecal ligation and puncture，CLP）可以诱导大鼠严重的肺组织损伤和肺水含量的增加，但在 CLP 大鼠中注射 IL-5 后，小鼠的肺损伤程度和含水量显著降低，IL-5 可以通过调节免疫反应抑制炎症来减轻肺损伤，并能够降低 CLP 大鼠血清中促炎细胞因子的表达。据报道，IL-5 通过靶向单核细胞来保护小鼠免受盲肠结扎引起的脓毒症，以避免肺损伤[17]。Hrusch 等[18]认为，IL-5 可能直接作用于肺组织的结构细胞（如上皮细胞或内皮细胞），以降低渗透性，从而使肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞增加，红细胞减少，保护肺组织免受损伤。同时，有研究表明 IL-5 可以通过负反馈调节来降低 Th1 和 Th2 细胞的活性，恢复和维持外周血中 CD4+/CD8+ 和 Th1/Th2 比率的平衡，并且 IL-5 可以降低 IL-6、TNF-α和高迁移率组蛋白 B1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）的浓度，从而抑制脓毒症引起的全身炎症反应，减轻肺损伤[19]。Linch 等[20]发现，在小鼠脓毒症发生后给予 IL-5 治疗可显著提高小鼠存活率，提示 IL-5 是一种有效的治疗方法。但 Vucic 等[21]的研究发现，IL-5 对早产新生儿脓毒症的早期检测并没有预测价值，这或许与新生儿的免疫系统发育不全有关系。
3 IL-10
IL-10 是一种相对分子质量为 35×103 的同源二聚体细胞因子，是经典的抗炎细胞因子，由多种类型的免疫细胞产生，如单核细胞、巨噬细胞、B 和T 淋巴细胞以及自然杀伤细胞[22]。它是一种有效的 Th1 细胞因子抑制剂，抑制促炎细胞因子如 TNF-α、IL-1、IL-6、γ 干扰素（interferon-γ，IFN-γ）和 GM-CSF 等的产生[23]，增强脓毒症免疫抑制，促进脓毒症的骨髓衍生抑制细胞发展[24]，在维持免疫稳态、预防免疫介导的炎症疾病和对病原体所致的免疫反应方面发挥着至关重要的作用。在炎症反应中，IL-10 在受刺激后 8 h 才可以测出，并于 12～24 h 后达高峰[25-26]。
尽管 IL-10 具有众所周知的抗炎作用，但仍有研究认为其具有双重功能，Mazer 等[27]研究认为 IL-10 在脓毒性微环境中能够表现出促炎和抗炎双重作用，其中 IL-10 的保护性研究如下：① 在动物实验中，即使在小鼠被注入细菌脂多糖后 30 min 再予以 IL-10，IL-10 蛋白也能保护小鼠免于致死性脓毒症[28]；② 在 CLP 时中和 IL-10 部分加剧了死亡率的升高[29]；③ 缺乏 IL-10 基因的动物在 10 d 的观察期后表现出 100%的死亡率[30]；④ IL-10 作为一种抗炎反应的标志，其特异性的过量表达可改善脓毒症患者预后[31]。尽管 IL-10 在多个动物实验中有这些明显的保护作用，但 IL-10 的作用在脓毒症中并不总是有益的，目前，在关于脓毒症患者 IL-10 的临床研究里，大多都认为脓毒症患者血浆中高 IL-10 水平与疾病的严重程度以及炎症反应的大小相关，在脓毒症患者的血浆中检测到高水平的 IL-10 可能反映了这些患者的炎症反应的严重程度或相对免疫抑制状态[32-33]。van Dissel 等[34]在对 464 例社区获得性感染的发热患者的研究中显示，高 IL-10/TNF 比值与致死性结局相关；这点与 Gogos 等[35]对 65 例严重脓毒症患者的研究结果一致。Chuang 等[36]发现严重脓毒症患者在疾病早期血清 IL-10 浓度增高与患者 48 h 死亡风险增加密切相关。而动物实验研究显示 CLP 后 12 h 抑制 IL-10 显著提高了生存率[37]。在最新的研究中发现，与革兰阳性细菌感染患者相比，革兰阴性细菌感染患者早期血清 IL-10 水平下降，并认为可以作为脓毒症早期快速判断革兰阳性菌或革兰阴性菌感染的指标[38]。
4 IL-11
IL-11 由许多间叶细胞来源的细胞产生，包括滑膜细胞、软骨细胞、成骨细胞、白细胞、成纤维细胞和上皮细胞，据报道，白细胞、成纤维细胞和上皮细胞是主要来源[39]。IL-11 相对分子质量为 23×103，是造血微环境中一个多功能的调节因子，Gp130 细胞因子家族的成员，与同为一个家族的促炎细胞因子 IL-6 不同，IL-11 被认为是一种抗炎细胞因子，直接作用于巨噬细胞和其他效应细胞[40]。IL-11 通常不会在系统循环中检测到，而是在局部监测到，IL-11 可刺激浆细胞增殖及 T 细胞依赖的 B 细胞发育，促进巨核细胞的形成及成熟，提高外周血血小板数目；与 IL-3 和 IL-4 协同作用刺激休止期造血干细胞的增殖；影响红细胞的生成及分化；调节肝细胞血浆蛋白基因的表达，并诱导急性期蛋白生成[41]。IL-11 作为增强 Th2 细胞产生细胞因子和 Th1 淋巴细胞的直接抑制剂，通过调节 CD4+T 细胞产生的细胞因子，限制辅助 T 细胞的分化，导致 IL-4 和 IL-19 增加，IFN-γ和 IL-12 减少，从而减轻炎症组织损伤[42]。
在脓毒症研究中发现 IL-11 可以加速血小板的恢复，也能够显著降低炎症反应程度，降低伴有血小板减少的脓毒症患者的死亡率[43]，并且 IL-11 能够抑制促炎细胞因子 TNF-α和 IL-6 的表达，下调降钙素原水平，但不影响白细胞和 C 反应蛋白水平。此外，它能够促进小肠损伤的快速恢复，并在感染的动物模型中对炎症进行反应[44]。在 Wan 等[43]的研究中观察到，体内 IL-11 水平的升高保护了炎症反应较轻和感染指标表达下降的患者，补充外源性 IL-11 可显著提高血小板数量，抑制促炎细胞因子 TNF-α的表达，使 IL-11/IL-6 比值正常化，降低炎症反应程度，最终降低 28 d 死亡率。Opal 等[44]研究证实，IL-11 可以维持胃肠道黏膜完整性，限制细菌内毒素和活细菌进入中性粒细胞减少的脓毒症大鼠的体循环，并且通过予以实验小鼠口服重组人 IL-11，证实其对实验性中性粒细胞减少性脓毒症具有保护作用。也有研究表明，重组人 IL-11 在体内可有效保护动物免受急性脓毒症引起的肝损伤，通过治疗也提高了细菌脂多糖诱导的急性脓毒症大鼠的生存率[45]。但目前口服 IL-11 的益处是否可以转化为脓毒症患者的可行治疗选择，仍有待在未来的临床试验中得到证实。
5 IL-13
IL-13 主要由 Th2 细胞产生，是一个相对分子质量为 10×103、含 132 个氨基酸的非糖基化蛋白，其结构和生物学作用与 IL-4 有相似之处，人类 IL-13 基因在染色体上的碱基 DNA 序列与 IL-4 基因很接近，并且 IL-13 和 IL-4 共享一个共同的细胞受体[46-47]。IL-4 和 IL-13 在功能上的主要区别在于它们对 T 细胞的影响，IL-4 是 Th2 细胞分化、增殖和活性的主要调节因子，而 IL-13 对 T 细胞功能的影响小，可通过单核细胞下调 TNF、IL-1 和 IL-8 的生成，并对单核细胞和巨噬细胞表面分子的表达有影响。另外，IL-13 具有能上调单核细胞抗原的能力，还是一种体外有效的人类单核细胞和 B 细胞功能调节剂，可以诱导 B 细胞表达 CD23 并上调 MHCⅡ，并且对活化的 B 细胞也具有强大的促生长作用，诱导成熟 B 细胞合成 IgE[48]。张永红等[49]发现在 T 细胞活化后 2 h，人 T 细胞的 IL-13 信使 RNA 表达即达到高峰，并可持续 72 h，IL-13 还能够调节单核巨噬细胞形态的变化，下调促炎细胞因子和趋化因子的合成。有研究发现，IL-13 可以抑制 IgG 免疫复合物沉积后的肺部炎症损伤，IgG 免疫复合物沉积后，外源性给予抗炎细胞因子到大鼠肺中，发现 IL-13 和 IL-10 的抑制炎症反应活性最强，IL-4 和 IL-6 次之[50-51]。
对于 IL-13，早在 1996 年已被证明具有强大的抗炎特性。在脓毒症的研究里，Baumhofer 等[52]在小鼠脓毒症模型的实验中，通过外源性 IL-13 治疗减少了全身性 TNF 的产生来保护小鼠免受致命的脓毒症损伤，证实了体内 IL-13 的抗炎特性。然而，在脓毒症患者和注射低剂量内毒素的健康人的血浆中，IL-13 水平均没有升高[53]。为此，Matsukawa 等[54]采用了 CLP 引起的感染性腹膜炎的小鼠模型，利用这个模型，研究发现 IL-13 在 CLP 后在肝、肺和肾等组织中快速表达，但在腹膜液或血清中都没有发现该介质的水平升高，并且肝脏和肾脏中的 IL-13 水平分别在 CLP 后 4 h 和 8 h 达到峰值，在 48 h 仍保持升高，而肺中的 IL-13 水平随时间的推移逐渐增加，表明在 CLP 诱导的腹膜炎的进化过程中，IL-13 水平仅在组织中增加，通过控制组织水平的特异性细胞因子和趋化因子的产生来调节器官特异性炎症，而外源性 IL-13 治疗能够改变细胞因子的平衡，有利于体外和体内的抗炎作用，表明内源性 IL-13 通过调节 CLP 后的特异性器官、组织炎症来发挥保护作用。Socha 等[55]发现，相比于非感染性 SIRS，在确诊脓毒症患者中 IL-13 显著升高，它与中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞计数呈负相关关系，支持了 IL-13 的抗炎作用。并且在脓毒性休克患者中 IL-13/TNF-α的比例比脓毒症患者高 4 倍[56]。
6 转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β
TGF-β是一种相对分子质量为 25×103 二硫连接二聚体蛋白，功能性 TGF-β由一个非活性前体产生，TGF-β具有 3 个等离子体：TGF-β1、TGF-β2 和 TGF-β3，而每种亚型在体内都有独特的功能[57]；在体外，这 3 种亚型都表现出重叠的特征：TGF-β1 是最常见的亚型，也是目前研究最普遍的一类，其存在于软骨、骨、皮肤和软骨内组织中，突出了其在生长和组织分化中的作用；TGF-β2 由神经元和星形胶质细胞表达，在自主细胞增殖中起着关键作用；TGF-β3 在上颚和肺组织中表达，并参与上皮-间充质的相互作用[58]。在体外，TGF-β能够抑制单核细胞和巨噬细胞释放刺激性介质，如 IL-1、TNF-α和 HMGB1，并刺激免疫抑制因子的产生，如可溶性 TNF 受体和 IL-1 受体拮抗剂。此外，TGF-β还能抑制 T 淋巴细胞功能：如 IL-2 分泌和 T 细胞增殖，促进调节 T 细胞的发育[59-61]。
目前，脓毒症动物模型实验和人类临床研究均支持 TGF-β的抗炎作用，TGF-β参与调节脓毒症炎症反应，抑制促炎细胞因子释放，抵御机体产生过度炎症反应[62]。Perrella 等[63]报道了 TGF-β治疗阻断了内毒素诱导的低血压，可能是通过抑制一氧化氮的降压作用，提高了伤寒沙门菌内毒素诱导的脓毒性休克大鼠模型的生存率，并且在内毒素刺激后，TGF-β可降低血清中 TNF-α和 IL-1β水平的一半[64]。此外，与健康对照组相比，脓毒症患者的 TGF-β水平升高[65]，但 TGF-β水平在脓毒症进展早期就达到峰值，与疾病严重程度或预后没有密切相关[66]，一般 TGF-β水平在 CLP 后 24 h 达到峰值，随后下降[67]。Kumar 等[68]发现 TGF-β可能在脓毒症诱导的心脏损伤中具有心脏保护作用，但也有研究发现 TGF-β在脓毒症中能增加促炎细胞因子 TNF-α生成，并能够促进肝急性期反应蛋白合成，促使大鼠发展为脓毒症休克甚至死亡[69]。另外，Jude 等[70]首次证明了在慢性脓毒症期间抑制 TGF-β通路可以在感染后的第 1 天保护膈肌免受损耗，在这项研究中还发现 TGF-β 超家族的成员可能在脓毒症诱导后的最初几个小时内具有抗炎作用，并且在病理的慢性阶段具有很强的分解代谢作用，认为 TGF-β 在脓毒症后的前 24 h 有保护作用。也有研究认为，TGF-β 的表达时间较长，可在入院后 17 d 检测到，并且不同剂量的 TGF-β 可能发挥不同的调节作用，TGF-β 与脓毒症预后相关[71]，这一点在王为[72]的研究中也有所证实，不同浓度的 TGF-β 对促炎细胞因子 TNF-α 的合成影响不同，小剂量 TGF-β，对 TNF-α 的合成无影响，当剂量达到一定程度后可抑制 TNF-α 的合成。de Pablo 等[73]发现，脓毒症诱导的急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者中 TGF-β 浓度的进行性显著增加，脓毒性休克和持续性 ARDS 的死亡患者的 TGF-β 浓度高于幸存者，认为测量血清 TGF-β 可以为确定 ARDS 患者抗纤维化治疗的最佳时间提供更精确的标准。
7 小结与展望
脓毒症一直是花费多、住院时间长、死亡率高的世界难题，对于全球医务工作者和科研人员来说仍旧是巨大的挑战，尽管对抗炎细胞因子经过了多年的深入研究，我们对于这么一个庞大的细胞因子网格的了解仍然知之甚少，对抗炎细胞因子的病理生理的了解也并不全面，而特异性的抗炎细胞因子在治疗脓毒症的临床试验也未成熟运用。部分抗炎细胞因子虽然表现出的作用好坏不一，但大部分表现为对机体的保护作用，减轻炎症的组织损伤，降低死亡率，并且其中多数抗炎细胞因子能在临床上预测患者预后及判断病情进展。未来我们能否根据脓毒症患者机体细胞因子浓度来考虑人为补充特定抗炎细胞因子，帮助机体维持细胞因子的动态平衡，并根据不同种类的抗炎细胞因子浓度来早期识别并准确判断患者病情，了解脓毒症患者体内的免疫状态，以提高治愈率、改善预后，为脓毒症患者免疫治疗提供新思路。
利益冲突声明：稿件作者与所涉及内容均不存在利益冲突。