经导管主动脉瓣置换术中生物瓣膜与自体瓣膜对合不佳会影响冠状动脉通路充盈，导致再次主动脉瓣介入治疗失败和瓣膜功能受损，影响患者远期预后。部分研究通过改变瓣膜释放前的轴向方向，应用个体化计算机模拟技术辅助改进对合技术，取得了一定成果。然而，瓣膜对合不佳对患者的影响仍存在许多未知的问题，瓣膜准确对合的技术仍需进一步探索。该文就目前经导管主动脉瓣置换术生物瓣膜与自体瓣膜对合不佳可能产生的影响、可能有效的瓣膜准确对合技术及相关研究进展进行系统性阐述。
引用本文： 孙泽瑜, 王晶, 刘长福, 陈韵岱. 经导管主动脉瓣置换术生物瓣膜与自体瓣膜对合技术的研究现状. 华西医学, 2022, 37(4): 481-484. doi: 10.7507/1002-0179.202203060 复制
经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）最早被视为外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）的替代，仅用于合并高龄、存在多种并发症而无法耐受外科手术的主动脉瓣膜病患者。随着手术经验的积累、治疗方案的完善和辅助设备的更新，TAVR的近期和远期并发症呈下降趋势[1-2]，且已有大型临床试验显示其有效，其适应证也已扩展至外科手术风险低危的主动脉瓣膜病患者[3-6]。随着TAVR被用于预期寿命更长的患者，TAVR术后的主动脉瓣和冠状动脉（冠脉）疾病的终身管理被广泛关注[7-9]。2013年，Dumonteil等[10]在一项病例报告中首次提出了瓣膜对合的概念。就目前国内外研究而言，TAVR中生物瓣膜与自体瓣膜的对合并不能做到完全一致，而这会减少患者术后冠脉治疗或再次行瓣膜干预的可行性，并可能影响瓣膜的功能与耐用性[11-14]。因此，本文就目前TAVR生物瓣膜与自体瓣膜对合不佳可能产生的影响、可能有效的瓣膜准确对合技术及相关研究进展进行系统性阐述，旨在明确瓣膜对合技术在TAVR中的影响及运用，为临床诊疗方向提供新思路。
1 瓣膜对合不佳的影响
目前对于TAVR术后瓣膜对合不佳的严重程度尚缺乏统一标准，但测量依赖于术后多层CT检查或术后造影。目前应用较广泛的分层方式为依据生物瓣膜结合部与自体瓣膜结合部之间角度，将TAVR术后分为对合准确（0～15°）、轻度瓣膜对合不佳（15～30°）、中度瓣膜对合不佳（30～45°）和重度瓣膜对合不佳（45～60°）[15]。与SAVR常可以达到良好的瓣膜对合不同，TAVR术后自体瓣膜与生物瓣膜之间的对合情况在研究中展现出了随机性，且与使用的生物瓣膜类型无关[16-17]。Fuchs等[16]的研究显示，96%的SAVR患者（27例）术后瓣膜对合准确，而在212例TAVR患者人群中，对合准确、轻度、中度和重度对合不佳的比例分别为22%、25%、22%和31%。另一种评价瓣膜对合不佳的方式为通过测量生物瓣膜结合部与冠脉开口之间的角度，应用TAVR术后冠脉通路与生物瓣膜结合部重叠的程度分类（>35°提示无重叠，20～35°提示中度重叠，<20°提示重度重叠）[15, 18-19]。一项纳入220例植入Evolut瓣膜低风险患者的研究显示，42.7%的TAVR患者（94例）存在1支以上的严重冠脉通路重叠[20]。值得注意的是，由于这种评价方式考虑到了冠脉开口的偏心性，其对于后续冠脉治疗影响的评估更加准确，但其对于再次瓣膜介入治疗和生物瓣膜功能方面影响的评估存在缺陷。
1.1 对冠脉通路的影响
由于主动脉瓣膜患者大多合并冠脉疾病，TAVR对于冠脉通路的影响往往令人担忧，尤其是在瓣环水平被设计成高于自体瓣环的生物瓣膜时[21]。在RE-ACCESS（Reobtain Coronary Ostia Cannulation Beyond Transcatheter Aortic Valve Stent）研究中，Barbanti等[19]发现瓣环上自扩张生物瓣膜是冠脉再通困难的预测指标，但其未评估对合不佳在其中的作用。ALIGN TAVR（Alignment of Transcatheter Aortic-Valve Neo-Commissures）研究显示，接受Sapien 3瓣膜、Evolut瓣膜和Acurate neo瓣膜的TAVR患者术后出现至少1支冠脉开口与结合部重叠的比例分别为51.3%（248例）、31.0%（76例）和51.0%（51例）[22]。另一项针对于Evolut R/Pro瓣膜的研究显示，尽管在术后CT检查的横截面图像显示，47.4%的TAVR患者（45例）存在生物瓣膜结合部与冠脉开口之间角度过小的情况（<20°），但由于冠脉开口明显高于生物瓣环水平，仅16.1%的患者存在冠脉通路被遮盖的情况（共15例，其中6例为左冠脉，5例为右冠脉，4例为双侧冠脉），提示瓣膜对合不佳对于冠脉通路的影响与瓣膜类型密切相关，且在高框架瓣膜内表现得更加显著[11]。需注意的是临床决策中，生物瓣膜的类型和植入深度的选择常由动脉根部解剖决定，在冠脉开口高度较小患者的手术中使用高框架、长裙边的瓣膜时，术者更应注意将生物瓣膜与自体瓣膜之间结合部对合准确，以力求减小遮盖冠脉通路的可能性。此外，即使对于其他情况，准确的瓣膜对合也能为术者提供更多高位释放的可能，有助于患者临床预后的改善。
然而，也有学者认为，尽管瓣膜准确对合可减小冠脉通路遮盖的比例，但由于TAVR术后需再行冠脉造影的比例较低（0.3%～6.9%）且大多数成功（91.4%～99%），目前对于冠脉开口重叠的关注程度与冠脉通路被遮盖的现实情况不成正比[15, 23]。但笔者认为，冠脉通路被遮盖意味着患者失去了介入干预冠脉的可能，后果往往是严重而不可逆的，且随着TAVR患者的年轻化，其冠脉病变的累积效应也易导致TAVR术后存在冠脉造影需求的人群呈指数上升。基于这两点，尽早明确并力图减少遮盖冠脉通路的危险因素是必要且急需解决的，瓣膜对合技术仍应是关注的重点之一。
1.2 对于后续瓣膜介入治疗的影响
生物瓣膜的耐久性仍是目前研究的重点，临床数据显示TAVR生物瓣膜5～8年内衰败的比例为4.6%[24]。如果考虑到后续瓣中瓣植入的可能，首次TAVR术中准确对合瓣膜就尤为重要。再次TAVR术后，生物瓣膜的裙边增高，生物瓣膜框架与主动脉壁之间距离减少，导致冠脉通路被遮盖的风险明显增加[23, 25-26]。基于这种情况，国内外术者们尝试使用瓣叶切割技术（BASILICA）来防止瓣中瓣后冠脉阻塞并取得了相应成果[27]。然而，瓣膜对合不佳可能会限制此技术的应用，让冠脉阻塞风险高的患者失去植入瓣中瓣的机会。由于瓣膜衰败需要较长的周期，目前仍缺乏大型前瞻性临床试验深入探讨瓣膜对合不佳对于再次TAVR的影响，但术者们仍应引起重视，特别是应重视为年轻患者们保留后续瓣膜介入治疗的可能。
1.3 对于瓣膜功能的影响
既往研究显示，虽然瓣膜结合部对合不佳的患者并没有在术后跨瓣压差、主动脉瓣口面积或术后瓣周漏方面与对合准确的患者表现出明显差异，但中度以上瓣膜对合不佳患者在瓣中漏方面出现了显著增高（6.3% vs. 1%，P=0.046）[16]。这可能是由于瓣膜对合不佳的情况下，瓣膜支架受力的不平衡增大，变形的TAVR框架会增加瓣叶最大应力，导致瓣叶闭合不全和功能的失调，这在瓣环呈偏心结构的患者中表现得更加明显[28]。总之，生物瓣膜与自体瓣膜的对合不佳导致的瓣膜功能受损、血流动力学障碍可能对于TAVR患者的瓣膜耐久性、远期预后造成潜在损害。
2 可能有效的瓣膜准确对合技术
瓣膜对合不佳对于TAVR患者冠脉通路、再次瓣膜介入治疗和瓣膜的功能及耐用性影响巨大，研究者们也在积极探寻促进瓣膜准确对合的操作方法。发表在JACC: Cardiovascular Interventions的一项研究纳入了接受TAVR治疗的828例患者（483 例Sapien 3瓣膜，245例 Evolut瓣膜，100例Acurate neo瓣膜），评估了人工瓣膜释放前轴向方向与瓣膜结合部对齐之间的关系，探寻改善瓣膜对合准确性的操作方法[22]。结果显示，不同的瓣膜类型展现出了不同的效果，在球扩式Sapien 3瓣膜中，在装载时改变瓣膜放置方向后（至3、6、9、12点钟方向），最终瓣膜对合的角度并没有得到改善。究其原因可能与输送系统在通过主动脉弓过程中具有过高的灵活性相关。这与Rogers等[13]在137例低手术风险患者中的研究结果一致，在Evoult瓣膜系统，通过在3点钟方向插入冲洗导管（传统方法为12点钟方向），可将生物瓣膜结合部尽量调整至外弯处或正前方，最终可使冠脉开口与生物瓣膜结合部重叠的情况显著减少（38% vs. 24%，P=0.032），此结果也与另一项小型研究的结果相符（41.6% vs. 21.8%，P<0.001）[29]。尽管这种改善无法解决所有的冠脉通路被遮盖的情况，但这种方法实施起来相对简单安全，后续结合其他操作技术后可能展现出更好的效果。
此外，国外的小规模研究利用术前个体化计算机模拟植入来选择最佳的瓣膜释放角度，以达到最佳的瓣膜对合，并最终取得了不错的研究结果[29-30]。但个体化计算机模拟仅仅解决了最佳轴向角度的选取问题，并未带来手术操作上的创新。在研究方法中，为准确观察人工瓣膜的角度并将瓣膜旋转至相应位置释放，术者们被推荐应用可显示左冠窦-右冠窦的投射角度，并在释放前扭转输送导管，但这种操作方式的安全性和广泛适用性仍有待验证。依据笔者的经验，实际操作中，活动性更强的输送导管（例如Acurate neo2 和 Portico系统）可能比更硬的Evolut系统更容易进行瓣环处的轴向扭转，况且目前研究的样本量较小，无法确定这种技术在不同血管中（特别是伴随严重钙化和迂曲时）的安全性如何。除此之外，在扭转输送导管的过程中，传输系统也可能储存额外的张力，从而影响生物瓣膜释放时的安全性和精确性。
3 小结
在首次TAVR时实现生物瓣膜与自体瓣膜准确对合对未来的冠脉治疗、再次主动脉瓣介入干预、瓣膜功能、耐用性方面具有重要的临床意义。对于必须考虑再次主动脉瓣介入和冠脉疾病终身管理的年轻患者，实现良好的瓣膜对合有助于提升远期预后。尽管相关研究依据提示，在最初生物瓣膜装载过程中，改进传输系统的插入技术可以在自扩瓣膜的TAVR术后实现更好的瓣膜对合和更少的冠脉遮盖，但还需要进一步的研究来确认该策略是否确实有效。与此同时，仍需要发展辅助设备和应用影像技术，以达到最佳的瓣膜准确对合，从而改善患者预后。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）最早被视为外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）的替代，仅用于合并高龄、存在多种并发症而无法耐受外科手术的主动脉瓣膜病患者。随着手术经验的积累、治疗方案的完善和辅助设备的更新，TAVR的近期和远期并发症呈下降趋势[1-2]，且已有大型临床试验显示其有效，其适应证也已扩展至外科手术风险低危的主动脉瓣膜病患者[3-6]。随着TAVR被用于预期寿命更长的患者，TAVR术后的主动脉瓣和冠状动脉（冠脉）疾病的终身管理被广泛关注[7-9]。2013年，Dumonteil等[10]在一项病例报告中首次提出了瓣膜对合的概念。就目前国内外研究而言，TAVR中生物瓣膜与自体瓣膜的对合并不能做到完全一致，而这会减少患者术后冠脉治疗或再次行瓣膜干预的可行性，并可能影响瓣膜的功能与耐用性[11-14]。因此，本文就目前TAVR生物瓣膜与自体瓣膜对合不佳可能产生的影响、可能有效的瓣膜准确对合技术及相关研究进展进行系统性阐述，旨在明确瓣膜对合技术在TAVR中的影响及运用，为临床诊疗方向提供新思路。
1 瓣膜对合不佳的影响
目前对于TAVR术后瓣膜对合不佳的严重程度尚缺乏统一标准，但测量依赖于术后多层CT检查或术后造影。目前应用较广泛的分层方式为依据生物瓣膜结合部与自体瓣膜结合部之间角度，将TAVR术后分为对合准确（0～15°）、轻度瓣膜对合不佳（15～30°）、中度瓣膜对合不佳（30～45°）和重度瓣膜对合不佳（45～60°）[15]。与SAVR常可以达到良好的瓣膜对合不同，TAVR术后自体瓣膜与生物瓣膜之间的对合情况在研究中展现出了随机性，且与使用的生物瓣膜类型无关[16-17]。Fuchs等[16]的研究显示，96%的SAVR患者（27例）术后瓣膜对合准确，而在212例TAVR患者人群中，对合准确、轻度、中度和重度对合不佳的比例分别为22%、25%、22%和31%。另一种评价瓣膜对合不佳的方式为通过测量生物瓣膜结合部与冠脉开口之间的角度，应用TAVR术后冠脉通路与生物瓣膜结合部重叠的程度分类（>35°提示无重叠，20～35°提示中度重叠，<20°提示重度重叠）[15, 18-19]。一项纳入220例植入Evolut瓣膜低风险患者的研究显示，42.7%的TAVR患者（94例）存在1支以上的严重冠脉通路重叠[20]。值得注意的是，由于这种评价方式考虑到了冠脉开口的偏心性，其对于后续冠脉治疗影响的评估更加准确，但其对于再次瓣膜介入治疗和生物瓣膜功能方面影响的评估存在缺陷。
1.1 对冠脉通路的影响
由于主动脉瓣膜患者大多合并冠脉疾病，TAVR对于冠脉通路的影响往往令人担忧，尤其是在瓣环水平被设计成高于自体瓣环的生物瓣膜时[21]。在RE-ACCESS（Reobtain Coronary Ostia Cannulation Beyond Transcatheter Aortic Valve Stent）研究中，Barbanti等[19]发现瓣环上自扩张生物瓣膜是冠脉再通困难的预测指标，但其未评估对合不佳在其中的作用。ALIGN TAVR（Alignment of Transcatheter Aortic-Valve Neo-Commissures）研究显示，接受Sapien 3瓣膜、Evolut瓣膜和Acurate neo瓣膜的TAVR患者术后出现至少1支冠脉开口与结合部重叠的比例分别为51.3%（248例）、31.0%（76例）和51.0%（51例）[22]。另一项针对于Evolut R/Pro瓣膜的研究显示，尽管在术后CT检查的横截面图像显示，47.4%的TAVR患者（45例）存在生物瓣膜结合部与冠脉开口之间角度过小的情况（<20°），但由于冠脉开口明显高于生物瓣环水平，仅16.1%的患者存在冠脉通路被遮盖的情况（共15例，其中6例为左冠脉，5例为右冠脉，4例为双侧冠脉），提示瓣膜对合不佳对于冠脉通路的影响与瓣膜类型密切相关，且在高框架瓣膜内表现得更加显著[11]。需注意的是临床决策中，生物瓣膜的类型和植入深度的选择常由动脉根部解剖决定，在冠脉开口高度较小患者的手术中使用高框架、长裙边的瓣膜时，术者更应注意将生物瓣膜与自体瓣膜之间结合部对合准确，以力求减小遮盖冠脉通路的可能性。此外，即使对于其他情况，准确的瓣膜对合也能为术者提供更多高位释放的可能，有助于患者临床预后的改善。
然而，也有学者认为，尽管瓣膜准确对合可减小冠脉通路遮盖的比例，但由于TAVR术后需再行冠脉造影的比例较低（0.3%～6.9%）且大多数成功（91.4%～99%），目前对于冠脉开口重叠的关注程度与冠脉通路被遮盖的现实情况不成正比[15, 23]。但笔者认为，冠脉通路被遮盖意味着患者失去了介入干预冠脉的可能，后果往往是严重而不可逆的，且随着TAVR患者的年轻化，其冠脉病变的累积效应也易导致TAVR术后存在冠脉造影需求的人群呈指数上升。基于这两点，尽早明确并力图减少遮盖冠脉通路的危险因素是必要且急需解决的，瓣膜对合技术仍应是关注的重点之一。
1.2 对于后续瓣膜介入治疗的影响
生物瓣膜的耐久性仍是目前研究的重点，临床数据显示TAVR生物瓣膜5～8年内衰败的比例为4.6%[24]。如果考虑到后续瓣中瓣植入的可能，首次TAVR术中准确对合瓣膜就尤为重要。再次TAVR术后，生物瓣膜的裙边增高，生物瓣膜框架与主动脉壁之间距离减少，导致冠脉通路被遮盖的风险明显增加[23, 25-26]。基于这种情况，国内外术者们尝试使用瓣叶切割技术（BASILICA）来防止瓣中瓣后冠脉阻塞并取得了相应成果[27]。然而，瓣膜对合不佳可能会限制此技术的应用，让冠脉阻塞风险高的患者失去植入瓣中瓣的机会。由于瓣膜衰败需要较长的周期，目前仍缺乏大型前瞻性临床试验深入探讨瓣膜对合不佳对于再次TAVR的影响，但术者们仍应引起重视，特别是应重视为年轻患者们保留后续瓣膜介入治疗的可能。
1.3 对于瓣膜功能的影响
既往研究显示，虽然瓣膜结合部对合不佳的患者并没有在术后跨瓣压差、主动脉瓣口面积或术后瓣周漏方面与对合准确的患者表现出明显差异，但中度以上瓣膜对合不佳患者在瓣中漏方面出现了显著增高（6.3% vs. 1%，P=0.046）[16]。这可能是由于瓣膜对合不佳的情况下，瓣膜支架受力的不平衡增大，变形的TAVR框架会增加瓣叶最大应力，导致瓣叶闭合不全和功能的失调，这在瓣环呈偏心结构的患者中表现得更加明显[28]。总之，生物瓣膜与自体瓣膜的对合不佳导致的瓣膜功能受损、血流动力学障碍可能对于TAVR患者的瓣膜耐久性、远期预后造成潜在损害。
2 可能有效的瓣膜准确对合技术
瓣膜对合不佳对于TAVR患者冠脉通路、再次瓣膜介入治疗和瓣膜的功能及耐用性影响巨大，研究者们也在积极探寻促进瓣膜准确对合的操作方法。发表在JACC: Cardiovascular Interventions的一项研究纳入了接受TAVR治疗的828例患者（483 例Sapien 3瓣膜，245例 Evolut瓣膜，100例Acurate neo瓣膜），评估了人工瓣膜释放前轴向方向与瓣膜结合部对齐之间的关系，探寻改善瓣膜对合准确性的操作方法[22]。结果显示，不同的瓣膜类型展现出了不同的效果，在球扩式Sapien 3瓣膜中，在装载时改变瓣膜放置方向后（至3、6、9、12点钟方向），最终瓣膜对合的角度并没有得到改善。究其原因可能与输送系统在通过主动脉弓过程中具有过高的灵活性相关。这与Rogers等[13]在137例低手术风险患者中的研究结果一致，在Evoult瓣膜系统，通过在3点钟方向插入冲洗导管（传统方法为12点钟方向），可将生物瓣膜结合部尽量调整至外弯处或正前方，最终可使冠脉开口与生物瓣膜结合部重叠的情况显著减少（38% vs. 24%，P=0.032），此结果也与另一项小型研究的结果相符（41.6% vs. 21.8%，P<0.001）[29]。尽管这种改善无法解决所有的冠脉通路被遮盖的情况，但这种方法实施起来相对简单安全，后续结合其他操作技术后可能展现出更好的效果。
此外，国外的小规模研究利用术前个体化计算机模拟植入来选择最佳的瓣膜释放角度，以达到最佳的瓣膜对合，并最终取得了不错的研究结果[29-30]。但个体化计算机模拟仅仅解决了最佳轴向角度的选取问题，并未带来手术操作上的创新。在研究方法中，为准确观察人工瓣膜的角度并将瓣膜旋转至相应位置释放，术者们被推荐应用可显示左冠窦-右冠窦的投射角度，并在释放前扭转输送导管，但这种操作方式的安全性和广泛适用性仍有待验证。依据笔者的经验，实际操作中，活动性更强的输送导管（例如Acurate neo2 和 Portico系统）可能比更硬的Evolut系统更容易进行瓣环处的轴向扭转，况且目前研究的样本量较小，无法确定这种技术在不同血管中（特别是伴随严重钙化和迂曲时）的安全性如何。除此之外，在扭转输送导管的过程中，传输系统也可能储存额外的张力，从而影响生物瓣膜释放时的安全性和精确性。
3 小结
在首次TAVR时实现生物瓣膜与自体瓣膜准确对合对未来的冠脉治疗、再次主动脉瓣介入干预、瓣膜功能、耐用性方面具有重要的临床意义。对于必须考虑再次主动脉瓣介入和冠脉疾病终身管理的年轻患者，实现良好的瓣膜对合有助于提升远期预后。尽管相关研究依据提示，在最初生物瓣膜装载过程中，改进传输系统的插入技术可以在自扩瓣膜的TAVR术后实现更好的瓣膜对合和更少的冠脉遮盖，但还需要进一步的研究来确认该策略是否确实有效。与此同时，仍需要发展辅助设备和应用影像技术，以达到最佳的瓣膜准确对合，从而改善患者预后。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。