引用本文： 康丽梅, 刘欢, 黄靖, 尹耕, 谢其冰. 程序性死亡蛋白 1/程序性死亡蛋白配体 1 抑制剂相关血管炎的文献评价与现状分析. 华西医学, 2023, 38(2): 252-260. doi: 10.7507/1002-0179.202205100 复制
免疫治疗是恶性肿瘤突破性治疗的方法之一，目前在不可切除或转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、宫颈癌等恶性肿瘤中已得到较多的应用[1-4]。程序性死亡蛋白配体 1（programmed death-ligand 1, PD-L1）在恶性肿瘤组织及肿瘤细胞表面常呈高表达状态，其与 T 细胞表面的程序性死亡蛋白 1（programmed death 1, PD-1）受体相结合，可降低效应 T 细胞的活性及反应性，从而失去攻击肿瘤细胞的能力，导致肿瘤细胞免疫逃逸、肿瘤进展[5]。而 PD-1/PD-L1 抑制剂可阻断肿瘤细胞与 T 细胞之间的信号传导，上调 T 细胞的活性，恢复 T 细胞对肿瘤细胞的免疫攻击，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织[6-7]。与含铂化学治疗（化疗）相比，单用或联用 PD-1/PD-L1 抑制剂能有效改善患者的预后[4，8-11]。
然而，当 T 细胞活性上调后，很可能打破人体内原有的免疫系统平衡，使人体正常的组织、器官遭受自身免疫系统的攻击，引起自身免疫相关的不良反应。诸多文献报道了 PD-1/PD-L1 抑制剂引起的免疫相关不良事件，如关节炎、肌炎、风湿性多肌痛、硬皮病、肺泡出血和各类皮肤不良事件等[12-14]。血管炎是以血管壁炎症和免疫损伤为主要特征的一组疾病，在大多数情况下属于原发性免疫疾病，但 PD-1/PD-L1 抑制剂也可诱导血管炎的发生[15-16]。目前有少量个案分析报道了肿瘤患者使用 PD-1/PD-L1 抑制剂时可发生主动脉、视网膜、皮肤等血管炎[16-19]，然而尚无 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎的总结性报道。因此，本研究对当前相关文献进行分析与系统回顾，旨在总结 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎的临床特点及治疗现状。
1 资料和方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗后出现血管炎的原始临床研究或个案报道；② 能够提取患者信息资料的研究。
1.1.2 排除标准
① 无法确定血管炎与 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗直接相关；② 报道 PD-1/PD-L1 抑制剂相关不良反应，但未报道血管炎；③ 综述或重复发表的文献。
1.2 检索策略
采用检索式检索与手工检索相结合的方式，分别检索中英文数据库。通过 Ovid 平台制定检索式检索 Medline、Embase、EBM 数据库，关键词为“PD-1 inhibitor”“PD-L1 inhibitor”“Anti PD-1”“Anti PD-L1”“Programmed death 1 inhibitor”“Programmed death ligand 1 inhibitor”“Nivolumab”“Pembrolizumab”“Atezolizumab”“Durvalumab”“Cemiplimab”“Vasculitis”“Angiitis”“Arteritis”。同时以中文关键词“PD-1 抑制剂”“PD-L1 抑制剂”“程序性细胞死亡蛋白 1”“程序性细胞死亡蛋白配体 1”“纳武单抗”“帕博利珠单抗”“阿替利珠单抗”“德瓦鲁单抗”“度伐单抗”“西米普利单抗”“血管炎”“动脉炎”等制定检索式检索中国知网、维普、万方数据库。对于相关研究参考文献列表中可能潜在的文献，采用手工检索补充获得。检索时间自数据库建库至 2022 年 3 月 23 日。以 Ovid 平台（Medline、Embase、EBM 数据库）为例，具体文献检索策略见框 1。
图k1
1.3 文献筛选与资料提取
2 名研究者根据预先制定的数据表格独立进行文献筛选与数据的提取，存在分歧时与第 3 名研究者讨论解决。所提取的数据如下：作者、年份、样本量、年龄、性别、肿瘤类型、PD-1/PD-L1 抑制剂类型、药物用法、起病时间、血管炎类型、血管炎表现、是否停药、干预措施、血管炎和肿瘤临床结局等。
本研究符合 Cochrane 干预措施系统评价手册（5.2 版）[20]和 PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）规范[21]。
根据美国卫生和公共服务部发布的常见不良反应事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Event, CTCAE ）V5.0[22]，对文献所描述病例的血管炎进行分级：1 级（轻度，无症状或轻微，仅为临床或诊断所见，无需治疗）；2 级（中度，需要较小、局部或非侵入性治疗，与年龄相当的工具性日常生活活动受限）；3 级（严重或者具重要医学意义但不会立即危及生命，导致住院或者延长住院时间，致残，自理性日常生活活动受限）；4 级（危及生命，需要紧急治疗）；5 级（与 AE 相关的死亡）。同时根据 2012 年 CHAPEL HILL 血管炎分类标准[23]，将血管炎分为：大血管炎（累及主动脉及其主要分支动脉的血管炎，包括大动脉炎和巨细胞动脉炎）、中血管炎（累及中动脉、内脏动脉及其主要分支动脉的血管炎，包括结节性动脉炎和川崎病）、小血管炎（累及小血管和毛细血管的血管炎，包括抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、免疫复合物性小血管炎等）。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
随机对照研究采用 Cochrane 偏倚风险评估工具 5.2 版进行评价[21]，评价内容包括随机序列生成、分配隐藏、对受试者和干预提供者施盲、对结果评价者施盲、结果不完整、选择性结果报告、其他偏倚来源。前瞻性研究和队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）进行文献质量评价[24]，评价内容包括研究人群选择、组间可比性、接触暴露评估。病例报道或病例系列研究不进行偏倚风险评价。
1.5 统计学方法
本研究采用 SPSS 21.0 软件对收集到的数据进行描述性统计分析，服从正态分布的连续资料采用均数±标准差表示，不服从正态分布的连续资料采用中位数（最小值，最大值）表示，分类资料采用频数和百分比表示。目前临床常用的 PD-1/PD-L1 抑制剂主要包括纳武单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗和西米普利单抗，因此本研究在汇总所有 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎的临床特点后，再根据抑制剂类型分别汇总不同抑制剂相关血管炎的临床特点。
2 结果
2.1 文献检索与筛选结果
本研究通过检索式获得文献 245 篇，手工检索获得文献 3 篇，共计 248 篇文献。删除重复文献、阅读标题和摘要、获取全文筛选后，38 篇文献[15-19，25-57]符合纳入排除标准。由于 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎的罕见性，目前尚无随机对照研究、前瞻性或回顾性队列研究，仅有少量病例报道或病例系列，因此本文纳入的文献均为病例报道或病例系列，未做进一步的偏倚风险评价。其中，3 篇文献[29，32，53]包含 2 例患者，1 篇文献[39]包含 3 例患者，最终本研究共纳入 43 例 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎患者。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*具体包括：Ovid 平台（
2.2 患者基本特征
共纳入血管炎患者 43 例，包含纳武单抗相关血管炎[15，18，25-40]21 例（48.8%）、帕博利珠单抗相关血管炎[16-17，19，39，41-51]15 例（34.9%）、阿替利珠单抗相关血管炎[52-53]3 例（7.0%）、德瓦鲁单抗相关血管炎[54-56]3 例（7.0%）、西米普利单抗相关血管炎[57]1 例（2.3%）。除 1 篇纳武单抗相关研究未提及患者基本特征外[31]，其余 42 例患者的中位年龄为 62（31，89）岁；男性占比为 64.3%（27/42）；均因肿瘤接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗，其中肺癌为最常见的肿瘤类型［20 例（47.6%）］，其余为皮肤黑色素瘤 8 例（19.0%）、肾癌 3 例（7.1%）、眼黑色素瘤 2 例（4.8%）、其他 9 例（21.4%）。见表1。
表1
PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎患者的基本特征
2.3 血管炎特征
43 例患者 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎发病中位时间为用药后 12（1，120）周，但不同 PD-1/PD-L1 抑制剂之间差异较大，阿替利珠单抗相关血管炎起病中位时间为用药后 2（2，20）周，而德瓦鲁单抗可达 48（20，80）周。按血管炎累及血管的大小来看，小血管炎最为多见，占比 62.8%（27/43），其次分别为大血管炎（25.6%，11/43）、中血管炎（11.6%，5/43）。在 43 例患者中，2 例（纳武单抗相关血管炎 1 例和德瓦鲁单抗相关血管炎 1 例）同时患有肾脏 IgA 血管炎和皮肤白细胞破碎性血管炎[15，55]。按血管炎累及血管的部位来看，皮肤血管炎最为多见［26.7%（12/45）］，其次分别为眼部（17.8%，8/45）、肾脏（15.6%，7/45）、颞动脉（13.3%，6/45）、主动脉（8.9%，4/45）、肢体动脉（6.7%，3/45）、其他（11.1%，5/45）。按照 CTCAE 分级，43 例患者 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎中 2 级 7 例（16.3%），3 级 23 例（53.5%），4 级 13 例（30.2%）。见表2。
表2
PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎特征
2.4 血管炎治疗
43 例患者发生 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎后，除 5 例[32，39，49]未报道是否停用 PD-1/PD-L1 抑制剂（纳武单抗相关血管炎 3 例、帕博利珠单抗相关血管炎 2 例）外，其余81.6%（31/38）停用 PD-1/PD-L1 抑制剂；88.4%（38/43）的患者采用激素治疗，其中 9.3%（4/43）的患者采用局部激素治疗，79.1%（34/43）的患者采用全身激素治疗。在全身激素治疗中，35.3%（12/34）采用大剂量静脉激素冲击治疗，88.2%（30/34）采用口服激素治疗，11.8%（4/34）采用中小剂量静脉激素治疗。具体而言，55.8%（24/43）的患者仅采用激素治疗，11.6%（5/43）的患者采用激素+传统合成缓解病情抗风湿药（conventional syntheticdisease-modifying antirheumatic drug, csDMARD）联合治疗，7.0%（3/43）的患者采用激素+手术治疗，4.7%（2/43）的患者采用激素+生物制剂联合治疗，4.7%（2/43）的患者采用激素+生物制剂+血浆置换治疗，2.3%（1/43）的患者采用激素+免疫球蛋白治疗，2.3%（1/43）的患者采用激素+血浆置换治疗，2.3%（1/43）的患者采用单纯手术治疗，另有 9.3%（4/43）的患者在停用 PD-1/PD-L1 抑制剂后未采取任何治疗。见表3。
表3
PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎治疗方案［例（%）］
2.5 结局
PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎患者经过治疗后，除 3 例患者未报道治疗后血管炎结局（纳武单抗相关血管炎 1 例、帕博利珠单抗相关血管炎 1 例和阿替利珠单抗相关血管炎 1 例）外，其余 90.0%（36/40）的患者血管炎明显改善且在随访期间未出现复发，其缓解的中位时间为 8（1，48）周，7.5%（3/40）的患者血管炎改善但在随访期间再次复发[17，42，51]，2.5%（1/40）的患者血管炎进一步进展恶化[15]。在 31 例停用 PD-1/PD-L1 抑制剂的患者中，共有 20 例患者报告了停药后的结局，其中 18 例报道了停药后肿瘤是否进展（纳武单抗相关血管炎 8 例、帕博利珠单抗相关血管炎 7 例、阿替利珠单抗相关血管炎 2 例、德瓦鲁单抗相关血管炎 1 例），20 例报道了停药后是否死亡（纳武单抗相关血管炎 9 例、帕博利珠单抗相关血管炎 7 例、阿替利珠单抗相关血管炎 3 例、德瓦鲁单抗相关血管炎 1 例）。55.6%（10/18）的患者停药后肿瘤出现进展，35.0%（7/20）的患者停药后死亡，死亡原因主要包括：肿瘤进展（5 例）、感染性休克（1 例）、肺部感染（1 例）。见表4。
表4
PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎结局
3 讨论
PD-1/PD-L1 抑制剂正越来越广泛地应用于肿瘤患者，由此带来的免疫相关不良事件的报道也越来越多[12-14]。PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎作为一种罕见的免疫相关不良反应，目前仅有个案和少量病例系列报道[15-17]，无法很好地指导临床应用和研究。因此本研究汇总了目前已有相关文献，对所有的 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎病例进行了系统回顾。
在本研究纳入的病例中，5 种药物的发病中位年龄无明显区别，但年龄跨度较大，最小年龄为 31 岁，最大为 89 岁，且以男性患者为主。PD-1 相关血管炎（纳武单抗、帕博利珠单抗和西米普利单抗）病例的原发肿瘤以肺癌最多，其次为黑色素瘤、肾癌等，主要累及小血管，包括白细胞破碎性血管炎、IgA 血管炎、肾小球肾炎、视网膜血管炎、肢端小血管炎、淋巴细胞性血管炎、脑血管炎、肉芽肿性动脉炎等，此外大血管（如巨细胞动脉炎、主动脉炎、主动脉周围炎）和中血管（心肌血管炎、肉芽肿性动脉炎、肢端动脉炎）亦可受累。PD-L1 相关血管炎（阿替利珠单抗和德瓦鲁单抗）病例相对较少，仅有 6 例，但原发肿瘤同样以肺癌最多，受累血管以小血管为主（视网膜血管炎、白细胞破碎性血管炎、IgA 血管炎），中血管炎（蓝趾综合征）、大血管炎（颞动脉炎）也有报道。其发病时间为首剂治疗后 1～120 周不等，无论是在接受 PD-1/PD -L1 抑制剂治疗期间，还是完成免疫治疗后的一段时间里，都有可能发生血管炎。因此，根据上述血管炎的临床表现，临床医师应该在免疫治疗过程中或免疫治疗后，对所有年龄层的患者进行随访，皮损、视力、肾功能、尿常规、血管彩色多普勒超声都应该作为动态监测的指标。在评估患者肿瘤状态时，尤其是使用 CT、MRI、PET-CT 等影像学检查时，应当关注主动脉等大血管的情况，大血管炎除巨细胞动脉炎外，往往起病隐匿，不易发现，但当其发展至一定程度时，往往会危及生命。此外，对 CTCAE 分级≥2 级血管炎的评估应包括病变器官的活检，如果无法活检，则应通过 CT 或 MRI 进行影像学评估[58]。
在本研究纳入的病例中，纳武单抗和帕博利珠单抗相关血管炎的报道最多，这可能是因为这两种药物开发和应用较早，药理机制也与其他药物不同。Pillai 等[59]对 PD-1 抑制剂和 PD-L1 抑制剂在非小细胞患者中的毒性进行比较，发现与 PD-1 抑制剂相比，PD-L1 抑制剂的免疫相关不良事件发生率略低，这可能是因为 PD-1 抑制剂阻止了 PD-L1 和 PD-L2 与 PD-1 结合，而 PD-L1 抑制剂仅阻止 PD-L1 与 PD-1 结合。Weyand 等[60]对炎性血管疾病中 PD-1/PD-L1 抑制剂的作用途径进行了探讨，发现位于血管壁上的树突状细胞高表达 PD-L1，向高表达 PD-1 的 T 细胞提供负向信号，防止免疫细胞渗入血管壁，从而起到保护血管的作用，然而在巨细胞动脉炎的患者中，树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞等抗原提呈细胞低表达 PD-L1，不能与活化 T 细胞的 PD-1 结合，从而引发血管壁的免疫细胞浸润，诱发血管炎。这与 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗似乎存在相似之处，提示了 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎可能的发生机制。
由于 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎的罕见性，治疗方面的建议目前尚不完善[58，61]。PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎主要以 3～4 级为主。CTCAE 分级为 2 级的患者，可停用 PD-1/PD-L1 抑制剂后观察，或者继续肿瘤免疫治疗+局部使用皮质类固醇；CTCAE 分级为 3～4 级的患者，除停用 PD-1/PD-L1 抑制剂外，还需使用中大剂量糖皮质激素全身治疗，必要时予以免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、羟氯喹）或生物制剂（利妥昔单抗）诱导缓解。在本研究纳入的病例中，经过治疗后，大部分患者血管炎均可以得到明显改善，但仍有少部分患者出现血管炎反复甚至是恶化[15，17，51]。在停用 PD-1/PD-L1 抑制剂后，超过一半的患者出现肿瘤进展，约 1/4 的患者因肿瘤进展而死亡。与此同时，PD-1/PD-L1 抑制剂引起机体免疫功能下降，可潜在地增加感染风险，本研究中 2 例患者因停药后感染而死亡[15，52]。因此针对 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎，停用 PD-1/PD-L1 抑制剂并采用激素治疗是最主要的方式，无论是冲击治疗、静脉输入、口服治疗及局部治疗，均可有效地缓解血管炎本身所导致的症状。此外，根据疾病的严重程度和影响部位，还可使用免疫抑制剂、生物制剂诱导缓解，必要时采用局部治疗或手术治疗。然而停用 PD-1/PD-L1 抑制剂，应用糖皮质激素所带来的原发肿瘤进展、感染风险及死亡是不可忽视的，临床医师应该全面评估患者具体病情，根据患者病情制定更加合理的治疗方案，在治疗肿瘤或者血管炎中找到平衡点，如停药时采用放射治疗、化疗等其他抗肿瘤方案稳定患者肿瘤状态，待血管炎明显改善后再逐渐恢复 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗。
综上所述，PD-1/PD-L1 抑制剂治疗恶性肿瘤的同时也可能会引起血管炎等免疫相关不良事件。停用 PD-1/PD-L1 抑制剂并采用激素治疗是最主要的方式，必要时可加用免疫抑制剂和生物制剂联合治疗，但停止肿瘤免疫治疗、应用糖皮质激素可能会促进肿瘤进展。因此，临床应用 PD-1/PD-L1 抑制剂时应当警惕血管炎的发生，定期随访、及时治疗、尽快控制症状并恢复免疫治疗至关重要。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
免疫治疗是恶性肿瘤突破性治疗的方法之一，目前在不可切除或转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、宫颈癌等恶性肿瘤中已得到较多的应用[1-4]。程序性死亡蛋白配体 1（programmed death-ligand 1, PD-L1）在恶性肿瘤组织及肿瘤细胞表面常呈高表达状态，其与 T 细胞表面的程序性死亡蛋白 1（programmed death 1, PD-1）受体相结合，可降低效应 T 细胞的活性及反应性，从而失去攻击肿瘤细胞的能力，导致肿瘤细胞免疫逃逸、肿瘤进展[5]。而 PD-1/PD-L1 抑制剂可阻断肿瘤细胞与 T 细胞之间的信号传导，上调 T 细胞的活性，恢复 T 细胞对肿瘤细胞的免疫攻击，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织[6-7]。与含铂化学治疗（化疗）相比，单用或联用 PD-1/PD-L1 抑制剂能有效改善患者的预后[4，8-11]。
然而，当 T 细胞活性上调后，很可能打破人体内原有的免疫系统平衡，使人体正常的组织、器官遭受自身免疫系统的攻击，引起自身免疫相关的不良反应。诸多文献报道了 PD-1/PD-L1 抑制剂引起的免疫相关不良事件，如关节炎、肌炎、风湿性多肌痛、硬皮病、肺泡出血和各类皮肤不良事件等[12-14]。血管炎是以血管壁炎症和免疫损伤为主要特征的一组疾病，在大多数情况下属于原发性免疫疾病，但 PD-1/PD-L1 抑制剂也可诱导血管炎的发生[15-16]。目前有少量个案分析报道了肿瘤患者使用 PD-1/PD-L1 抑制剂时可发生主动脉、视网膜、皮肤等血管炎[16-19]，然而尚无 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎的总结性报道。因此，本研究对当前相关文献进行分析与系统回顾，旨在总结 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎的临床特点及治疗现状。
1 资料和方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗后出现血管炎的原始临床研究或个案报道；② 能够提取患者信息资料的研究。
1.1.2 排除标准
① 无法确定血管炎与 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗直接相关；② 报道 PD-1/PD-L1 抑制剂相关不良反应，但未报道血管炎；③ 综述或重复发表的文献。
1.2 检索策略
采用检索式检索与手工检索相结合的方式，分别检索中英文数据库。通过 Ovid 平台制定检索式检索 Medline、Embase、EBM 数据库，关键词为“PD-1 inhibitor”“PD-L1 inhibitor”“Anti PD-1”“Anti PD-L1”“Programmed death 1 inhibitor”“Programmed death ligand 1 inhibitor”“Nivolumab”“Pembrolizumab”“Atezolizumab”“Durvalumab”“Cemiplimab”“Vasculitis”“Angiitis”“Arteritis”。同时以中文关键词“PD-1 抑制剂”“PD-L1 抑制剂”“程序性细胞死亡蛋白 1”“程序性细胞死亡蛋白配体 1”“纳武单抗”“帕博利珠单抗”“阿替利珠单抗”“德瓦鲁单抗”“度伐单抗”“西米普利单抗”“血管炎”“动脉炎”等制定检索式检索中国知网、维普、万方数据库。对于相关研究参考文献列表中可能潜在的文献，采用手工检索补充获得。检索时间自数据库建库至 2022 年 3 月 23 日。以 Ovid 平台（Medline、Embase、EBM 数据库）为例，具体文献检索策略见框 1。
图k1
1.3 文献筛选与资料提取
2 名研究者根据预先制定的数据表格独立进行文献筛选与数据的提取，存在分歧时与第 3 名研究者讨论解决。所提取的数据如下：作者、年份、样本量、年龄、性别、肿瘤类型、PD-1/PD-L1 抑制剂类型、药物用法、起病时间、血管炎类型、血管炎表现、是否停药、干预措施、血管炎和肿瘤临床结局等。
本研究符合 Cochrane 干预措施系统评价手册（5.2 版）[20]和 PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）规范[21]。
根据美国卫生和公共服务部发布的常见不良反应事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Event, CTCAE ）V5.0[22]，对文献所描述病例的血管炎进行分级：1 级（轻度，无症状或轻微，仅为临床或诊断所见，无需治疗）；2 级（中度，需要较小、局部或非侵入性治疗，与年龄相当的工具性日常生活活动受限）；3 级（严重或者具重要医学意义但不会立即危及生命，导致住院或者延长住院时间，致残，自理性日常生活活动受限）；4 级（危及生命，需要紧急治疗）；5 级（与 AE 相关的死亡）。同时根据 2012 年 CHAPEL HILL 血管炎分类标准[23]，将血管炎分为：大血管炎（累及主动脉及其主要分支动脉的血管炎，包括大动脉炎和巨细胞动脉炎）、中血管炎（累及中动脉、内脏动脉及其主要分支动脉的血管炎，包括结节性动脉炎和川崎病）、小血管炎（累及小血管和毛细血管的血管炎，包括抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、免疫复合物性小血管炎等）。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
随机对照研究采用 Cochrane 偏倚风险评估工具 5.2 版进行评价[21]，评价内容包括随机序列生成、分配隐藏、对受试者和干预提供者施盲、对结果评价者施盲、结果不完整、选择性结果报告、其他偏倚来源。前瞻性研究和队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）进行文献质量评价[24]，评价内容包括研究人群选择、组间可比性、接触暴露评估。病例报道或病例系列研究不进行偏倚风险评价。
1.5 统计学方法
本研究采用 SPSS 21.0 软件对收集到的数据进行描述性统计分析，服从正态分布的连续资料采用均数±标准差表示，不服从正态分布的连续资料采用中位数（最小值，最大值）表示，分类资料采用频数和百分比表示。目前临床常用的 PD-1/PD-L1 抑制剂主要包括纳武单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗和西米普利单抗，因此本研究在汇总所有 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎的临床特点后，再根据抑制剂类型分别汇总不同抑制剂相关血管炎的临床特点。
2 结果
2.1 文献检索与筛选结果
本研究通过检索式获得文献 245 篇，手工检索获得文献 3 篇，共计 248 篇文献。删除重复文献、阅读标题和摘要、获取全文筛选后，38 篇文献[15-19，25-57]符合纳入排除标准。由于 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎的罕见性，目前尚无随机对照研究、前瞻性或回顾性队列研究，仅有少量病例报道或病例系列，因此本文纳入的文献均为病例报道或病例系列，未做进一步的偏倚风险评价。其中，3 篇文献[29，32，53]包含 2 例患者，1 篇文献[39]包含 3 例患者，最终本研究共纳入 43 例 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎患者。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*具体包括：Ovid 平台（
2.2 患者基本特征
共纳入血管炎患者 43 例，包含纳武单抗相关血管炎[15，18，25-40]21 例（48.8%）、帕博利珠单抗相关血管炎[16-17，19，39，41-51]15 例（34.9%）、阿替利珠单抗相关血管炎[52-53]3 例（7.0%）、德瓦鲁单抗相关血管炎[54-56]3 例（7.0%）、西米普利单抗相关血管炎[57]1 例（2.3%）。除 1 篇纳武单抗相关研究未提及患者基本特征外[31]，其余 42 例患者的中位年龄为 62（31，89）岁；男性占比为 64.3%（27/42）；均因肿瘤接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗，其中肺癌为最常见的肿瘤类型［20 例（47.6%）］，其余为皮肤黑色素瘤 8 例（19.0%）、肾癌 3 例（7.1%）、眼黑色素瘤 2 例（4.8%）、其他 9 例（21.4%）。见表1。
表1
PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎患者的基本特征
2.3 血管炎特征
43 例患者 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎发病中位时间为用药后 12（1，120）周，但不同 PD-1/PD-L1 抑制剂之间差异较大，阿替利珠单抗相关血管炎起病中位时间为用药后 2（2，20）周，而德瓦鲁单抗可达 48（20，80）周。按血管炎累及血管的大小来看，小血管炎最为多见，占比 62.8%（27/43），其次分别为大血管炎（25.6%，11/43）、中血管炎（11.6%，5/43）。在 43 例患者中，2 例（纳武单抗相关血管炎 1 例和德瓦鲁单抗相关血管炎 1 例）同时患有肾脏 IgA 血管炎和皮肤白细胞破碎性血管炎[15，55]。按血管炎累及血管的部位来看，皮肤血管炎最为多见［26.7%（12/45）］，其次分别为眼部（17.8%，8/45）、肾脏（15.6%，7/45）、颞动脉（13.3%，6/45）、主动脉（8.9%，4/45）、肢体动脉（6.7%，3/45）、其他（11.1%，5/45）。按照 CTCAE 分级，43 例患者 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎中 2 级 7 例（16.3%），3 级 23 例（53.5%），4 级 13 例（30.2%）。见表2。
表2
PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎特征
2.4 血管炎治疗
43 例患者发生 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎后，除 5 例[32，39，49]未报道是否停用 PD-1/PD-L1 抑制剂（纳武单抗相关血管炎 3 例、帕博利珠单抗相关血管炎 2 例）外，其余81.6%（31/38）停用 PD-1/PD-L1 抑制剂；88.4%（38/43）的患者采用激素治疗，其中 9.3%（4/43）的患者采用局部激素治疗，79.1%（34/43）的患者采用全身激素治疗。在全身激素治疗中，35.3%（12/34）采用大剂量静脉激素冲击治疗，88.2%（30/34）采用口服激素治疗，11.8%（4/34）采用中小剂量静脉激素治疗。具体而言，55.8%（24/43）的患者仅采用激素治疗，11.6%（5/43）的患者采用激素+传统合成缓解病情抗风湿药（conventional syntheticdisease-modifying antirheumatic drug, csDMARD）联合治疗，7.0%（3/43）的患者采用激素+手术治疗，4.7%（2/43）的患者采用激素+生物制剂联合治疗，4.7%（2/43）的患者采用激素+生物制剂+血浆置换治疗，2.3%（1/43）的患者采用激素+免疫球蛋白治疗，2.3%（1/43）的患者采用激素+血浆置换治疗，2.3%（1/43）的患者采用单纯手术治疗，另有 9.3%（4/43）的患者在停用 PD-1/PD-L1 抑制剂后未采取任何治疗。见表3。
表3
PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎治疗方案［例（%）］
2.5 结局
PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎患者经过治疗后，除 3 例患者未报道治疗后血管炎结局（纳武单抗相关血管炎 1 例、帕博利珠单抗相关血管炎 1 例和阿替利珠单抗相关血管炎 1 例）外，其余 90.0%（36/40）的患者血管炎明显改善且在随访期间未出现复发，其缓解的中位时间为 8（1，48）周，7.5%（3/40）的患者血管炎改善但在随访期间再次复发[17，42，51]，2.5%（1/40）的患者血管炎进一步进展恶化[15]。在 31 例停用 PD-1/PD-L1 抑制剂的患者中，共有 20 例患者报告了停药后的结局，其中 18 例报道了停药后肿瘤是否进展（纳武单抗相关血管炎 8 例、帕博利珠单抗相关血管炎 7 例、阿替利珠单抗相关血管炎 2 例、德瓦鲁单抗相关血管炎 1 例），20 例报道了停药后是否死亡（纳武单抗相关血管炎 9 例、帕博利珠单抗相关血管炎 7 例、阿替利珠单抗相关血管炎 3 例、德瓦鲁单抗相关血管炎 1 例）。55.6%（10/18）的患者停药后肿瘤出现进展，35.0%（7/20）的患者停药后死亡，死亡原因主要包括：肿瘤进展（5 例）、感染性休克（1 例）、肺部感染（1 例）。见表4。
表4
PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎结局
3 讨论
PD-1/PD-L1 抑制剂正越来越广泛地应用于肿瘤患者，由此带来的免疫相关不良事件的报道也越来越多[12-14]。PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎作为一种罕见的免疫相关不良反应，目前仅有个案和少量病例系列报道[15-17]，无法很好地指导临床应用和研究。因此本研究汇总了目前已有相关文献，对所有的 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎病例进行了系统回顾。
在本研究纳入的病例中，5 种药物的发病中位年龄无明显区别，但年龄跨度较大，最小年龄为 31 岁，最大为 89 岁，且以男性患者为主。PD-1 相关血管炎（纳武单抗、帕博利珠单抗和西米普利单抗）病例的原发肿瘤以肺癌最多，其次为黑色素瘤、肾癌等，主要累及小血管，包括白细胞破碎性血管炎、IgA 血管炎、肾小球肾炎、视网膜血管炎、肢端小血管炎、淋巴细胞性血管炎、脑血管炎、肉芽肿性动脉炎等，此外大血管（如巨细胞动脉炎、主动脉炎、主动脉周围炎）和中血管（心肌血管炎、肉芽肿性动脉炎、肢端动脉炎）亦可受累。PD-L1 相关血管炎（阿替利珠单抗和德瓦鲁单抗）病例相对较少，仅有 6 例，但原发肿瘤同样以肺癌最多，受累血管以小血管为主（视网膜血管炎、白细胞破碎性血管炎、IgA 血管炎），中血管炎（蓝趾综合征）、大血管炎（颞动脉炎）也有报道。其发病时间为首剂治疗后 1～120 周不等，无论是在接受 PD-1/PD -L1 抑制剂治疗期间，还是完成免疫治疗后的一段时间里，都有可能发生血管炎。因此，根据上述血管炎的临床表现，临床医师应该在免疫治疗过程中或免疫治疗后，对所有年龄层的患者进行随访，皮损、视力、肾功能、尿常规、血管彩色多普勒超声都应该作为动态监测的指标。在评估患者肿瘤状态时，尤其是使用 CT、MRI、PET-CT 等影像学检查时，应当关注主动脉等大血管的情况，大血管炎除巨细胞动脉炎外，往往起病隐匿，不易发现，但当其发展至一定程度时，往往会危及生命。此外，对 CTCAE 分级≥2 级血管炎的评估应包括病变器官的活检，如果无法活检，则应通过 CT 或 MRI 进行影像学评估[58]。
在本研究纳入的病例中，纳武单抗和帕博利珠单抗相关血管炎的报道最多，这可能是因为这两种药物开发和应用较早，药理机制也与其他药物不同。Pillai 等[59]对 PD-1 抑制剂和 PD-L1 抑制剂在非小细胞患者中的毒性进行比较，发现与 PD-1 抑制剂相比，PD-L1 抑制剂的免疫相关不良事件发生率略低，这可能是因为 PD-1 抑制剂阻止了 PD-L1 和 PD-L2 与 PD-1 结合，而 PD-L1 抑制剂仅阻止 PD-L1 与 PD-1 结合。Weyand 等[60]对炎性血管疾病中 PD-1/PD-L1 抑制剂的作用途径进行了探讨，发现位于血管壁上的树突状细胞高表达 PD-L1，向高表达 PD-1 的 T 细胞提供负向信号，防止免疫细胞渗入血管壁，从而起到保护血管的作用，然而在巨细胞动脉炎的患者中，树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞等抗原提呈细胞低表达 PD-L1，不能与活化 T 细胞的 PD-1 结合，从而引发血管壁的免疫细胞浸润，诱发血管炎。这与 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗似乎存在相似之处，提示了 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎可能的发生机制。
由于 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎的罕见性，治疗方面的建议目前尚不完善[58，61]。PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎主要以 3～4 级为主。CTCAE 分级为 2 级的患者，可停用 PD-1/PD-L1 抑制剂后观察，或者继续肿瘤免疫治疗+局部使用皮质类固醇；CTCAE 分级为 3～4 级的患者，除停用 PD-1/PD-L1 抑制剂外，还需使用中大剂量糖皮质激素全身治疗，必要时予以免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、羟氯喹）或生物制剂（利妥昔单抗）诱导缓解。在本研究纳入的病例中，经过治疗后，大部分患者血管炎均可以得到明显改善，但仍有少部分患者出现血管炎反复甚至是恶化[15，17，51]。在停用 PD-1/PD-L1 抑制剂后，超过一半的患者出现肿瘤进展，约 1/4 的患者因肿瘤进展而死亡。与此同时，PD-1/PD-L1 抑制剂引起机体免疫功能下降，可潜在地增加感染风险，本研究中 2 例患者因停药后感染而死亡[15，52]。因此针对 PD-1/PD-L1 抑制剂相关血管炎，停用 PD-1/PD-L1 抑制剂并采用激素治疗是最主要的方式，无论是冲击治疗、静脉输入、口服治疗及局部治疗，均可有效地缓解血管炎本身所导致的症状。此外，根据疾病的严重程度和影响部位，还可使用免疫抑制剂、生物制剂诱导缓解，必要时采用局部治疗或手术治疗。然而停用 PD-1/PD-L1 抑制剂，应用糖皮质激素所带来的原发肿瘤进展、感染风险及死亡是不可忽视的，临床医师应该全面评估患者具体病情，根据患者病情制定更加合理的治疗方案，在治疗肿瘤或者血管炎中找到平衡点，如停药时采用放射治疗、化疗等其他抗肿瘤方案稳定患者肿瘤状态，待血管炎明显改善后再逐渐恢复 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗。
综上所述，PD-1/PD-L1 抑制剂治疗恶性肿瘤的同时也可能会引起血管炎等免疫相关不良事件。停用 PD-1/PD-L1 抑制剂并采用激素治疗是最主要的方式，必要时可加用免疫抑制剂和生物制剂联合治疗，但停止肿瘤免疫治疗、应用糖皮质激素可能会促进肿瘤进展。因此，临床应用 PD-1/PD-L1 抑制剂时应当警惕血管炎的发生，定期随访、及时治疗、尽快控制症状并恢复免疫治疗至关重要。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
