微 RNA-92a（microRNA-92a, miR-92a）是在进化中高度保守的致病微 RNA，属于微 RNA-17-92 基因簇成员，参与调控细胞增殖、凋亡及分化等生物学活动。最近研究发现，miR-92a 表达紊乱与疾病发生相关，主要通过调控靶基因或靶蛋白发挥致病作用。目前与 miR-92a 相关的研究主要集中在恶性肿瘤领域，且已发现其高表达与癌细胞恶性及肿瘤对放化疗敏感性降低相关。miR-92a 靶向靶基因或靶蛋白致病及其与放化疗的关系，是近年来的研究热点。基于此，该文将 miR-92a 靶向靶基因或靶蛋白致病及其对化学治疗影响的最新研究进行了综述，以期对临床疾病诊疗提供靶标。
引用本文： 高自平, 梁卫东, 陈虎, 司莹丽, 杨博. miR-92a 与其靶基因的研究进展. 华西医学, 2023, 38(6): 930-937. doi: 10.7507/1002-0179.202208158 复制
微 RNA（microRNA, miRNA）是一类长度为 18～25 个核苷酸、在进化中高度保守的非编码小 RNA[1]。miRNA 在生物体内参与了细胞增殖与凋亡、代谢活化及 DNA 修复等一系列生物学活动，可调控靶基因介导包括肿瘤在内的系列疾病的进展[2-5]。miRNA 具有靶向蛋白或基因发挥作用的特点[6-9]，如直接靶向 miRNA 的 3’ 非编码区介导基因剪切或沉默[10]。miRNA 在调控基因的同时，也被基因调控[11-13]。研究表明，人体超过 60%的蛋白由 miRNA 编码[14]。miRNA 可作为致癌或抑癌基因，其致病机制复杂[15]。如 Bai 等[16]发现，miRNA（miR）-32 下调与非小细胞肺癌总体生存率低及其癌细胞恶性程度呈正相关；He 等[17]证实，下调 miR-214 可减弱 T 淋巴细胞白血病对化学治疗（化疗）的敏感性；另外，miR-20a 过表达可促进未分化甲状腺癌的增殖[18-19]，miR-139 低表达可抑制肿瘤细胞生长[20]；Li 等[21]认为，下调 miR-205 可抑制环腺苷酸活性。鉴于此，miRNA 不光与疾病发展有关，而且影响其治疗疗效，研究其潜在机制有重要意义。
miR-92a 作为 miRNA 家族的一员，被 Lee 等[22]首次发现可介导癌细胞恶性分化及降低癌细胞对化疗药的敏感性，其调节异常与多种发病机制有关[23]，进一步研究表明，miR-92a 在缺氧环境下靶向 Sp1 诱导的胚状体有效地分化为肌源性谱系蛋白，从而促进炎性反应[24]；Alcantara 等[2]证实，miR-92a 作为致癌基因靶向 NF2 增加 2 型神经纤维瘤病恶性；miR-92a 在胃癌细胞中与长链非编码 RNA 基因 MT1JP 竞争性结合发挥致癌作用[25]，由此可见，miR-92a 可作为诊断或预后生物标志物，但其潜在致病机制至今仍未完全阐明，本文就 miR-92a 靶向相关靶基因在疾病中的关系进行综述。
1 miR-92a 家族概述
1.1 miR-92a 家族成员
miR-92a 家族由 miR-25、miR-92a-1、miR-92a-2 和 miR-363[26]组成，4 个家族成员在进化中均高度保守，都具有相同的种子结构，分别产生于 miR-17-92、miR-106a-363 和 miR-106b-25 这 3 个不同分子集群[27]。miR-25 和 miR-92a-1 都属于内含子 miRNA，miR-25 位于人体 7 号染色体 2 区 2 带 1 亚带的微小染色体维持蛋白 7 的第 13 个内含子中或位于小鼠第 5 条 X 染色体上[28]，主要通过促进肿瘤细胞无限制增长而发挥致瘤作用[29-30]；而 miR-92a-1 位于染色体的一个开放阅读框 25 的第 3 个内含子内，可促进细胞损伤[31]。miR-92a-2 和 miR-363 在 miR-106-363 基因簇中编码，位于 X 染色体长臂 2 区 6 带 2 亚带[32]，在机体中均可促进癌细胞增殖，同时抑制其对放化疗的敏感性[33-35]。而 miR-92a-1 和 miR-92a-2 是 miR-92a 的前体，被加工生成成熟的 miR-92a，因此 miR-92a 在原有基础上其生化功能得以增强[36]。最近研究表明，miR-92a 家族不光在结构上同源，在功能上也存在相似性。最近关于 miR-92a 家族的研究热点主要集中在其在恶性肿瘤中的致病机制及其对放化疗现状的作用方面，且大多数研究均证实，miR-92a 家族成员在恶性肿瘤中均高表达，其表达与患者预后呈正相关[37-38]。
1.2 miR-92a 的分子结构
miR-92a 位于第 3 号染色体长臂 3 区 2 带至 3 带（3q32-33）[39]，在机体中发挥重要作用[40-42]。miR-92a 通常通过靶向靶基因或靶蛋白间接发挥生物学功能，其与靶基因互补配对的程度决定了 miR-92a 的作用方式，切割互补配对高的抑制配对低的；配对程度高的 miR-92a 与靶基因发挥切割效应，而配对性较差的 miR-92a 与靶序列多发挥翻译抑制效应。miR-92a 可编码 miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-19b、miR-20a 和 miR-92a 在内的 6 个 miRNA，miR-92 按 5’端同源性划分，归属于 miR-17-92 四大家族之一[43]。miR-92 主要有 miR-92a-1 及 miR-92a-2 两种结构，miR-92a-1 位于 13 号染色体长臂 3 区 1 带至 2 带（13q31～32）的 miR-17-92 基因簇；而 miR-92a-2 位于 X 染色体长臂 2 区 6 带第 2 亚带（Xq26.2）的 miR-106a～363 基因。
1.3 miR-92a 生化功能
miR-92a 家族可参与炎症[44]、应激[45]、创伤及肿瘤[46]等多方面的发生发展[47-48]。已有研究证明 miR-92a 是致癌基因，其过表达可促进癌细胞的进展[1，6，14，41，48-51]，miR-92a 在稳定型冠心病合并糖尿病血瘀证中高表达，而单纯心绞痛患者中表达量较低，可作为早期诊断冠心病合并 2 型糖尿病血瘀证的重要指标[52]。miR-92a 在体内多种组织器官生发及生长调控中扮演者重要角色[53]，其缺乏可致细胞组织发育不全及功能丧失[54]。Suárez 等[55]研究发现，敲除 Dicer 基因的小鼠 miR-92a 生成减少，减弱了表皮生长能力，抑制小鼠生长；而上调 miR-92a 后，其作用相反。
2 miR-92a 与靶基因之间的关系
目前国内外关于 miR-92a 与其下游靶点之间的研究，主要集中在其与人类 10 号染色体上磷酸酶和张力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog, PTEN）、Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路、Kruppel-样转录因子（Kruppel-like factors, KLF）-2 和 KLF-4、核因子 κB（factor kappa-B, NF-κB）、F-box 和 WD 重复结构域-7（F-box and WD repeat domain containing 7, FBXW7）、c-Jun 末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）信号转导通路、磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶 B（phosphatidylinositide 3-kinase/ serine-threonine protein kinase B, PI3K/AKT）信号通路及其他罕见基因方面，现分别对其与靶基因之间的关系进行论述。
2.1 miR-92a 靶向 PTEN/PI3K/AKT
PTEN 的缺失首次于 1997 年被确认为肿瘤抑制因子[56]。PTEN 具有磷酸酯酶活性，可水解三磷酸（3, 4, 5）磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol triphosphate, PIP3）生成 4, 5-二磷酸磷脂酰肌醇（4,5-diphosphatidylinositol, PIP2），从而干预 PI3K/AKT 信号通路功能[57-58]；PI3K 可介导 PIP2 转化为 PIP3，从而激活一系列下游信号分子，如蛋白激酶 B（serine-threonine protein kinase B, AKT）的磷酸化。丰富的磷酸化 AKT 可促进细胞增殖、分化、并抑制凋亡和促进肿瘤组织血管生成[59]，而 PTEN 缺失无法抑制 PI3K/AKT 信号通路，使其活性增加，具有致癌作用[60-61]。miR-92a 通过抑制 PTEN 表达而发挥致瘤功能，如 Fu 等[62]通过实时荧光定量聚合酶链反应在肺炎小鼠模型组织中检测出 miR-92a 过表达，而 PTEN mRNA 表达量较低，证实了 miR-92a 可抑制 PTEN 从而促进炎性反应。而 PTEN 发挥致病作用通常是通过激活 PI3K/AKT 而实现，如有研究发现，miR-92a 在鼻咽癌细胞中过表达，而 PTEN/AKT 表达活性降低，伴随着鼻咽癌细胞增殖及淋巴结转移能力增强[61]；刘宇等[15]通过双荧光素酶报告基因法检测到 PTEN 为 miR-92a-3p 的直接下游靶点，抑制 miR-92a-3p 活性后，PTEN/PI3K/AKT 活性增加，食管癌细胞增殖、侵袭及转移能力下降，而细胞凋亡率升高，抑制了食管癌进展，基于此，miR-92a 与 PTEN/PI3K/AKT 可能成为临床疾病诊疗的潜在靶标。
2.2 miR-92a 靶向 Wnt/β-catenin
Wnt/β-catenin 信号通路是以调控β-catenin 稳定性和核定位为核心过程的经典 Wnt 通路，在细胞增殖、分化和组织稳态维持过程中发挥重要作用。典型的 Wnt 通路导致β-catenin 核积累和靶基因的转录激活[63-64]，而其通路失活可发挥致病作用[65-66]。最近的研究证实 miR-92a 可靶向 Wnt/β-catenin 发挥重要生物学功能，Zhang 等[67]在一项关于结直肠癌的研究中发现，白细胞介素-6/信号转导与转录激活因子 3 通路通过直接靶向 miR-92a 启动子增加 miR-92a 的表达，导致 Wnt/β-catenin 信号通路的激活，从而增强结直肠癌的干细胞样表型、降低其化疗敏感性。为证实 miR-92a 与 Wnt/β-catenin 之间的关系，Zheng 等[68]通过 Western-Blot 实验发现，沉默 miR-92a 可通过靶向 KLF-4 使 Wnt/β-catenin 信号通路失活，从而抑制口腔癌细胞增殖，促进细胞凋亡。Cheng 等[69]在一项缺氧小鼠模型脂质代谢机制研究中发现，miR-92a 的靶基因 Fzd10、Fzd10 是 Wnt 通路的受体，miR-92a 下调后，位于 Wnt 通路下游的 c-Myc mRNA 表达水平显著升高，脂质代谢增加；而 miR-92a 上调后作用相反。
2.3 miR-92a 靶向 KLF2、KLF4
最近的研究发现，KLF-2、KLF-4 是 KLF 家族中具有锌指结构的抑癌基因[70-71]，表达异常可致病[72]。KLF4 可调控包括基质金属蛋白酶 2 和 E-catenin 在内的多种基因或蛋白的表达[73]；KLF-2 与 KLF-4 功能相似，表达异常可增加传染性疾病的传染性[73]。研究发现，miR-92a 可调控 KL-2 及 KL-4 的表达。为证实 miR-92a 与 KLF-4 的关系[74]，Wu 等[75]在心肌梗死小鼠模型中过表达 miR-92a 后，KLF-4 表达活性下降，伴随着七氟醚治疗氧化应激的疗效较低，进一步证实了 miR-92a 可能靶向 KLF-4 影响心肌梗死患者的预后。miR-92a 表达异常可致炎症内皮功能障碍，而 KLF-2 是维持血管完整性和内皮功能所必需的因子之一，通常在外界因素影响下血管内皮会发生炎症反应，此时 KLF-2 表达增加，以加速内皮修复避免损伤进一步恶化，而 miR-92a 过表达可逆转这一现象。Lin 等[76]在一项人冠状动脉内皮细胞培养基中提取外泌体实验中，通过原位杂交、免疫组织化学和免疫荧光分析结果显示，miR-92a 在球囊损伤后升高，而 KLF-2 表达减弱，从而促进了粥样斑块形成。另外，有研究也证实 miR-92a 过表达调控 KLF-4 与结直肠癌增殖及转移密切相关[71]；Mao 等[77]证实 miR-92a 过表达可调控 KLF-2 促进胃癌细胞增殖。可见，miR-92a 可同时调控 KLF-2、KLF-4 表达而致病。
2.4 miR-92a 靶向 NF-kB
NF-κB 蛋白最早由 David Baltimore 发现[78]，该蛋白家族可以选择性地结合在 B 细胞κ-轻链增强子上调控基因表达，几乎所有动物细胞中都存在 NF-κB，它们参与细胞对外界刺激的响应，如重金属、病毒等。在细胞的炎症反应、免疫应答等过程中 NF-κB 起到关键性作用，其调节紊乱会引起自身免疫性疾病[79]。Ding 等[80]在一项职业性汞中毒受试者研究中，通过双荧光素酶报告实验证实 miR-92a 的靶基因之一为 NF-κB，在受试者血液中 miR-92a、NF-κB 表达水平上调，而靶基因 KLF-4 表达降低，由此推断出 miR-92a 可靶向 KLF-4 激活 NF-κB，从而在汞毒性中发挥重要作用。NF-κB 可参与心脏病合并糖尿病的整个过程，Wang 等[81]在糖尿病相关心血管疾病（diabetes-mediated cardiovascular disease, DM-CAD）研究中发现，miR-92a 在 DM-CAD 患者血浆中表达上调，NF-κB 活性增高，由此推断 miR-92a 可能通过激活 NF-κB 及下游炎症通路参与 CAD 的发生。可见，作为炎症刺激因子的 NF-κB 在多种免疫疾病中发挥着重要作用，可与 miR-92a 协同加速炎性反应，可作为诊断疾病的潜在致病基因。
2.5 miR-92a 靶向 FBXW7
FBXW7 是 F-box 蛋白家族的一员，是泛素-蛋白酶体复合物的一部分[82]，为细胞周期 S 期蛋白 F 泛素连接酶的靶蛋白识别成分，包含了若干蛋白质相互作用的保守结构域。FBXW7 蛋白主要负责底物磷酸化，FBXW7 被证实是一种抑癌基因[83]；作为泛素蛋白酶体降解途径的重要识别因子，FBXW7 的底物很多都是癌基因，因此 FBXW7 表达异常可促进癌症发生。近年来，人们逐渐重视 FBXW7 的致病机制，发现 FBXW7 是 miR-92a 的下游靶点[26]；同时，Ni 等[84]通过 Western-Blot 实验发现 FBXW7 上调可部分减弱 miR-92a 对非小细胞肺癌的致瘤作用；而过表达 miR-92a 可进一步抑制 FBXW7 活性，由此可知 miR-92a 可能靶向 FBXW7 发挥致病作用。Yang 等[85]进一步研究发现，miR-92a 高表达与肝细胞癌预后不良相关，而过表达 FBXW7 可消除 miR-92a 对肝细胞癌细胞增殖、细胞周期和凋亡的影响，逆转肿瘤恶化，进一步证实了之前的观点。
2.6 miR-92a 靶向 JNK
JNK 信号转导通路是 MAPK 通路的重要分支，它在细胞周期等多种生理和病理过程中起重要作用[86]。JNK 的主要靶点是早期反应转录因子 c‐Jun，它是接头蛋白 1复合物的组成部分[87]。JNK 主要在高脂饮食生活方式有关的代谢改变及炎症反应中发挥作用，当受到高脂饮食的驱动时，JNK 可诱发糖尿病炎性病变，而氧化应激是炎性反应的重要机制，在动脉粥样硬化发展中，病变血管中的氧化应激通过激活 JNK 通路促进血管平滑肌细胞凋亡，该通路已被确定为巨噬细胞中 miR-92a 的分子靶点；而 miR-92a 过表达可逆转这一机制[88]。另外而 He 等[89]发现 miR-92a 直接靶向 JNK 信号抑制剂 DUSP10，增强了 JNK 信号通路活性，促使胰腺炎进一步恶化，而 Wang 等[90]再次证实了以上观点。
2.7 miR-92a 靶向其他基因
miR-92a 可参与体内多种组织器官生长调控，缺乏 miR-92a 将使细胞和组织的增生修复能力减弱。有研究通过在鼠胚中敲除 miR-92a 后观察发现，出生后小鼠心肺功能发育不全，可知 miR-92a 对器官发育具有重要作用[91]。而多数研究似乎均倾向于 miR-92a 是通过靶向靶基因而发挥生物学作用得，由此，目前研究者们对 miR-92a 与靶基因的关系更有兴趣，使其研究成为热点[92]，如 Romero 等[93]在 B 淋巴细胞白血病中发现，miR-92a 可调节 FOXP1 表达，从而降低白血病对化疗的敏感性；Dai 等[94]现，miR-92a 负调控 MUC5AC 可阻断杯状细胞化生，可作为治疗哮喘的有效方法。另外，随着研究的不断深入，人们对 miR-92a 致病机制的认识不断完善，抑制其生物学功能成为一种诊疗趋势，其抑制剂研发成为了新热点。Wu 等[95]在一项纳米材料研发技术中首次利用血管内皮生长因子受体 2（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR2）单克隆抗体修饰近红外荧光磷化铟量子（indium phosphide quantum dots, InP）点，提供靶向给药功能，将 miR-92a 抑制剂连接到 VEGFR2-InP 量子点上，从而使功能化的 InP 纳米复合材料选择性靶向肿瘤部位，从而发挥靶向治疗功能。因此，miR-92a 抑制联合纳米技术有望成为有前景的肿瘤细胞靶向治疗方式。
3 miR-92a 在恶性肿瘤化疗中的作用机制
随着 miR-92a 在恶性肿瘤中的研究不断深入，人们逐渐发现 miR-92a 可降低恶性肿瘤对化疗的敏感性[12, 33]。因其在进化中高度保守，因此本身致癌作用不明显，总是通过靶向靶蛋白或靶基因而发挥致病作用[96]，而 miR-92a 在恶性肿瘤中对放化疗的影响也是通过这一机制实现[60, 97]，如 Li 等[60]为了寻找子宫内膜异位症对雌激素耐药的潜在机制，通过免疫组织化学实验证实，与正常组织相比，miR-92a 在病理组织中呈高表达，伴随着抑癌基因 PTEN 表达活性降低，由此他们推断 miR-92a 表达异常调控 PTEN 分化可能是其耐药的潜在机制；基于此，他们通过抑制 miR-92a 后发现，子宫内膜异位症对雌激素敏感性回升，进一步证实 miR-92a 是促进癌症对化疗耐药的机制之一，而通过调节 miR-92a 的表达可能是未来放化疗的有效替代治疗方式。在此基础上，Binderup 等[37]在一项白血病对酪氨酸激酶抑制剂耐药的研究中，利用 antagomiR 抑制 miR-92a 表达，诱导癌细胞程序性死亡及癌组织坏死，使白血病对酪氨酸激酶抑制剂的敏感性提高，由此达到了治愈的效果。可见，miR-92a 虽为肿瘤促耐药因子，但通过调节 miR-92a 表达可能成为未来的化疗替代治疗方式。
4 小结
自 miRNA 被发现以来，人们越来越重视其在生命活动中的作用。目前的研究已证实， miRNA 可作为诊断疾病的一种稳定生物标志物[75]。因其在进化中高度保守，只有在组织细胞受到破坏时才可释放入血或体液[98]，并可稳定存在于体液及血液中[99]，主要与靶基因形成复杂的调控网络参与氧化、应激等多种生物学功能[100]。作为 miRNA 家族一员，miR-92a 在大多数肿瘤中表达上调[101-103]，但在极少数研究中发现，miR-92a 呈低表达，如有研究发现，miR-92a 低表达可抑制乳腺癌增殖，而过表达则相反[104]。由此可见，miR-92a 在不同疾病中发挥的作用可能存在差异，但其具体机制并未完全阐明，未来有待进一步探索。miR-92a 靶向靶基因在疾病中的研究是近年来的热点，其靶基因网络在多项研究中得以证实，逆转 miR-92a 异常表达可能成为一种治疗策略。目前关于 miR-92a 的研究集中在恶性肿瘤领域，同时，研究证明 miR-92a 异常表达与癌症对化疗敏感性降低密切相关[39，97]，而通过人为调控 miR-92a 表达可使患者从化疗中获益，因此抑制 miR-92a 表达，可能成为未来化疗替代治疗的潜在治疗方式。在本文中，通过对 miR-92a 进行综述，可发现 miR-92a 在疾病发生发展中具有以下特点：① miR-92a 仅能通过靶向靶基因或靶蛋白才能发挥致病作用；② miR-92a 往往在疾病发生发展中上调；③ miR-92a 表达与癌细胞增殖、侵袭及转移呈正相关，与癌细胞凋亡呈负相关，可作为诊断标志物；④ 在化疗耐药患者血液或组织中，miR-92a 往往呈高表达，而调控 miR-92a 活性后，可促进患者对化疗的敏感性；⑤ 调控 miR-92a 在体内的表达可能成为未来化疗替代治疗方式。但目前鲜有 miR-92a 与放疗关系的研究，对于 miR-92a 与放疗的影响目前还不清楚，未来有待进一步探索。miR-92a 作为一种诊断和预后标志物，无论是对代谢治疗、化疗、靶向治疗或是放疗均具有指导作用。不断深入对 miR-92a 的研究，逐渐完善 miR-92a 在疾病中的作用及其涉及的通路，以 miR-92a 为靶点的生物靶向治疗将成为肿瘤治疗的新热点，在肿瘤预防、治疗、预后评估中具有重要的应用价值。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
微 RNA（microRNA, miRNA）是一类长度为 18～25 个核苷酸、在进化中高度保守的非编码小 RNA[1]。miRNA 在生物体内参与了细胞增殖与凋亡、代谢活化及 DNA 修复等一系列生物学活动，可调控靶基因介导包括肿瘤在内的系列疾病的进展[2-5]。miRNA 具有靶向蛋白或基因发挥作用的特点[6-9]，如直接靶向 miRNA 的 3’ 非编码区介导基因剪切或沉默[10]。miRNA 在调控基因的同时，也被基因调控[11-13]。研究表明，人体超过 60%的蛋白由 miRNA 编码[14]。miRNA 可作为致癌或抑癌基因，其致病机制复杂[15]。如 Bai 等[16]发现，miRNA（miR）-32 下调与非小细胞肺癌总体生存率低及其癌细胞恶性程度呈正相关；He 等[17]证实，下调 miR-214 可减弱 T 淋巴细胞白血病对化学治疗（化疗）的敏感性；另外，miR-20a 过表达可促进未分化甲状腺癌的增殖[18-19]，miR-139 低表达可抑制肿瘤细胞生长[20]；Li 等[21]认为，下调 miR-205 可抑制环腺苷酸活性。鉴于此，miRNA 不光与疾病发展有关，而且影响其治疗疗效，研究其潜在机制有重要意义。
miR-92a 作为 miRNA 家族的一员，被 Lee 等[22]首次发现可介导癌细胞恶性分化及降低癌细胞对化疗药的敏感性，其调节异常与多种发病机制有关[23]，进一步研究表明，miR-92a 在缺氧环境下靶向 Sp1 诱导的胚状体有效地分化为肌源性谱系蛋白，从而促进炎性反应[24]；Alcantara 等[2]证实，miR-92a 作为致癌基因靶向 NF2 增加 2 型神经纤维瘤病恶性；miR-92a 在胃癌细胞中与长链非编码 RNA 基因 MT1JP 竞争性结合发挥致癌作用[25]，由此可见，miR-92a 可作为诊断或预后生物标志物，但其潜在致病机制至今仍未完全阐明，本文就 miR-92a 靶向相关靶基因在疾病中的关系进行综述。
1 miR-92a 家族概述
1.1 miR-92a 家族成员
miR-92a 家族由 miR-25、miR-92a-1、miR-92a-2 和 miR-363[26]组成，4 个家族成员在进化中均高度保守，都具有相同的种子结构，分别产生于 miR-17-92、miR-106a-363 和 miR-106b-25 这 3 个不同分子集群[27]。miR-25 和 miR-92a-1 都属于内含子 miRNA，miR-25 位于人体 7 号染色体 2 区 2 带 1 亚带的微小染色体维持蛋白 7 的第 13 个内含子中或位于小鼠第 5 条 X 染色体上[28]，主要通过促进肿瘤细胞无限制增长而发挥致瘤作用[29-30]；而 miR-92a-1 位于染色体的一个开放阅读框 25 的第 3 个内含子内，可促进细胞损伤[31]。miR-92a-2 和 miR-363 在 miR-106-363 基因簇中编码，位于 X 染色体长臂 2 区 6 带 2 亚带[32]，在机体中均可促进癌细胞增殖，同时抑制其对放化疗的敏感性[33-35]。而 miR-92a-1 和 miR-92a-2 是 miR-92a 的前体，被加工生成成熟的 miR-92a，因此 miR-92a 在原有基础上其生化功能得以增强[36]。最近研究表明，miR-92a 家族不光在结构上同源，在功能上也存在相似性。最近关于 miR-92a 家族的研究热点主要集中在其在恶性肿瘤中的致病机制及其对放化疗现状的作用方面，且大多数研究均证实，miR-92a 家族成员在恶性肿瘤中均高表达，其表达与患者预后呈正相关[37-38]。
1.2 miR-92a 的分子结构
miR-92a 位于第 3 号染色体长臂 3 区 2 带至 3 带（3q32-33）[39]，在机体中发挥重要作用[40-42]。miR-92a 通常通过靶向靶基因或靶蛋白间接发挥生物学功能，其与靶基因互补配对的程度决定了 miR-92a 的作用方式，切割互补配对高的抑制配对低的；配对程度高的 miR-92a 与靶基因发挥切割效应，而配对性较差的 miR-92a 与靶序列多发挥翻译抑制效应。miR-92a 可编码 miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-19b、miR-20a 和 miR-92a 在内的 6 个 miRNA，miR-92 按 5’端同源性划分，归属于 miR-17-92 四大家族之一[43]。miR-92 主要有 miR-92a-1 及 miR-92a-2 两种结构，miR-92a-1 位于 13 号染色体长臂 3 区 1 带至 2 带（13q31～32）的 miR-17-92 基因簇；而 miR-92a-2 位于 X 染色体长臂 2 区 6 带第 2 亚带（Xq26.2）的 miR-106a～363 基因。
1.3 miR-92a 生化功能
miR-92a 家族可参与炎症[44]、应激[45]、创伤及肿瘤[46]等多方面的发生发展[47-48]。已有研究证明 miR-92a 是致癌基因，其过表达可促进癌细胞的进展[1，6，14，41，48-51]，miR-92a 在稳定型冠心病合并糖尿病血瘀证中高表达，而单纯心绞痛患者中表达量较低，可作为早期诊断冠心病合并 2 型糖尿病血瘀证的重要指标[52]。miR-92a 在体内多种组织器官生发及生长调控中扮演者重要角色[53]，其缺乏可致细胞组织发育不全及功能丧失[54]。Suárez 等[55]研究发现，敲除 Dicer 基因的小鼠 miR-92a 生成减少，减弱了表皮生长能力，抑制小鼠生长；而上调 miR-92a 后，其作用相反。
2 miR-92a 与靶基因之间的关系
目前国内外关于 miR-92a 与其下游靶点之间的研究，主要集中在其与人类 10 号染色体上磷酸酶和张力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog, PTEN）、Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路、Kruppel-样转录因子（Kruppel-like factors, KLF）-2 和 KLF-4、核因子 κB（factor kappa-B, NF-κB）、F-box 和 WD 重复结构域-7（F-box and WD repeat domain containing 7, FBXW7）、c-Jun 末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）信号转导通路、磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶 B（phosphatidylinositide 3-kinase/ serine-threonine protein kinase B, PI3K/AKT）信号通路及其他罕见基因方面，现分别对其与靶基因之间的关系进行论述。
2.1 miR-92a 靶向 PTEN/PI3K/AKT
PTEN 的缺失首次于 1997 年被确认为肿瘤抑制因子[56]。PTEN 具有磷酸酯酶活性，可水解三磷酸（3, 4, 5）磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol triphosphate, PIP3）生成 4, 5-二磷酸磷脂酰肌醇（4,5-diphosphatidylinositol, PIP2），从而干预 PI3K/AKT 信号通路功能[57-58]；PI3K 可介导 PIP2 转化为 PIP3，从而激活一系列下游信号分子，如蛋白激酶 B（serine-threonine protein kinase B, AKT）的磷酸化。丰富的磷酸化 AKT 可促进细胞增殖、分化、并抑制凋亡和促进肿瘤组织血管生成[59]，而 PTEN 缺失无法抑制 PI3K/AKT 信号通路，使其活性增加，具有致癌作用[60-61]。miR-92a 通过抑制 PTEN 表达而发挥致瘤功能，如 Fu 等[62]通过实时荧光定量聚合酶链反应在肺炎小鼠模型组织中检测出 miR-92a 过表达，而 PTEN mRNA 表达量较低，证实了 miR-92a 可抑制 PTEN 从而促进炎性反应。而 PTEN 发挥致病作用通常是通过激活 PI3K/AKT 而实现，如有研究发现，miR-92a 在鼻咽癌细胞中过表达，而 PTEN/AKT 表达活性降低，伴随着鼻咽癌细胞增殖及淋巴结转移能力增强[61]；刘宇等[15]通过双荧光素酶报告基因法检测到 PTEN 为 miR-92a-3p 的直接下游靶点，抑制 miR-92a-3p 活性后，PTEN/PI3K/AKT 活性增加，食管癌细胞增殖、侵袭及转移能力下降，而细胞凋亡率升高，抑制了食管癌进展，基于此，miR-92a 与 PTEN/PI3K/AKT 可能成为临床疾病诊疗的潜在靶标。
2.2 miR-92a 靶向 Wnt/β-catenin
Wnt/β-catenin 信号通路是以调控β-catenin 稳定性和核定位为核心过程的经典 Wnt 通路，在细胞增殖、分化和组织稳态维持过程中发挥重要作用。典型的 Wnt 通路导致β-catenin 核积累和靶基因的转录激活[63-64]，而其通路失活可发挥致病作用[65-66]。最近的研究证实 miR-92a 可靶向 Wnt/β-catenin 发挥重要生物学功能，Zhang 等[67]在一项关于结直肠癌的研究中发现，白细胞介素-6/信号转导与转录激活因子 3 通路通过直接靶向 miR-92a 启动子增加 miR-92a 的表达，导致 Wnt/β-catenin 信号通路的激活，从而增强结直肠癌的干细胞样表型、降低其化疗敏感性。为证实 miR-92a 与 Wnt/β-catenin 之间的关系，Zheng 等[68]通过 Western-Blot 实验发现，沉默 miR-92a 可通过靶向 KLF-4 使 Wnt/β-catenin 信号通路失活，从而抑制口腔癌细胞增殖，促进细胞凋亡。Cheng 等[69]在一项缺氧小鼠模型脂质代谢机制研究中发现，miR-92a 的靶基因 Fzd10、Fzd10 是 Wnt 通路的受体，miR-92a 下调后，位于 Wnt 通路下游的 c-Myc mRNA 表达水平显著升高，脂质代谢增加；而 miR-92a 上调后作用相反。
2.3 miR-92a 靶向 KLF2、KLF4
最近的研究发现，KLF-2、KLF-4 是 KLF 家族中具有锌指结构的抑癌基因[70-71]，表达异常可致病[72]。KLF4 可调控包括基质金属蛋白酶 2 和 E-catenin 在内的多种基因或蛋白的表达[73]；KLF-2 与 KLF-4 功能相似，表达异常可增加传染性疾病的传染性[73]。研究发现，miR-92a 可调控 KL-2 及 KL-4 的表达。为证实 miR-92a 与 KLF-4 的关系[74]，Wu 等[75]在心肌梗死小鼠模型中过表达 miR-92a 后，KLF-4 表达活性下降，伴随着七氟醚治疗氧化应激的疗效较低，进一步证实了 miR-92a 可能靶向 KLF-4 影响心肌梗死患者的预后。miR-92a 表达异常可致炎症内皮功能障碍，而 KLF-2 是维持血管完整性和内皮功能所必需的因子之一，通常在外界因素影响下血管内皮会发生炎症反应，此时 KLF-2 表达增加，以加速内皮修复避免损伤进一步恶化，而 miR-92a 过表达可逆转这一现象。Lin 等[76]在一项人冠状动脉内皮细胞培养基中提取外泌体实验中，通过原位杂交、免疫组织化学和免疫荧光分析结果显示，miR-92a 在球囊损伤后升高，而 KLF-2 表达减弱，从而促进了粥样斑块形成。另外，有研究也证实 miR-92a 过表达调控 KLF-4 与结直肠癌增殖及转移密切相关[71]；Mao 等[77]证实 miR-92a 过表达可调控 KLF-2 促进胃癌细胞增殖。可见，miR-92a 可同时调控 KLF-2、KLF-4 表达而致病。
2.4 miR-92a 靶向 NF-kB
NF-κB 蛋白最早由 David Baltimore 发现[78]，该蛋白家族可以选择性地结合在 B 细胞κ-轻链增强子上调控基因表达，几乎所有动物细胞中都存在 NF-κB，它们参与细胞对外界刺激的响应，如重金属、病毒等。在细胞的炎症反应、免疫应答等过程中 NF-κB 起到关键性作用，其调节紊乱会引起自身免疫性疾病[79]。Ding 等[80]在一项职业性汞中毒受试者研究中，通过双荧光素酶报告实验证实 miR-92a 的靶基因之一为 NF-κB，在受试者血液中 miR-92a、NF-κB 表达水平上调，而靶基因 KLF-4 表达降低，由此推断出 miR-92a 可靶向 KLF-4 激活 NF-κB，从而在汞毒性中发挥重要作用。NF-κB 可参与心脏病合并糖尿病的整个过程，Wang 等[81]在糖尿病相关心血管疾病（diabetes-mediated cardiovascular disease, DM-CAD）研究中发现，miR-92a 在 DM-CAD 患者血浆中表达上调，NF-κB 活性增高，由此推断 miR-92a 可能通过激活 NF-κB 及下游炎症通路参与 CAD 的发生。可见，作为炎症刺激因子的 NF-κB 在多种免疫疾病中发挥着重要作用，可与 miR-92a 协同加速炎性反应，可作为诊断疾病的潜在致病基因。
2.5 miR-92a 靶向 FBXW7
FBXW7 是 F-box 蛋白家族的一员，是泛素-蛋白酶体复合物的一部分[82]，为细胞周期 S 期蛋白 F 泛素连接酶的靶蛋白识别成分，包含了若干蛋白质相互作用的保守结构域。FBXW7 蛋白主要负责底物磷酸化，FBXW7 被证实是一种抑癌基因[83]；作为泛素蛋白酶体降解途径的重要识别因子，FBXW7 的底物很多都是癌基因，因此 FBXW7 表达异常可促进癌症发生。近年来，人们逐渐重视 FBXW7 的致病机制，发现 FBXW7 是 miR-92a 的下游靶点[26]；同时，Ni 等[84]通过 Western-Blot 实验发现 FBXW7 上调可部分减弱 miR-92a 对非小细胞肺癌的致瘤作用；而过表达 miR-92a 可进一步抑制 FBXW7 活性，由此可知 miR-92a 可能靶向 FBXW7 发挥致病作用。Yang 等[85]进一步研究发现，miR-92a 高表达与肝细胞癌预后不良相关，而过表达 FBXW7 可消除 miR-92a 对肝细胞癌细胞增殖、细胞周期和凋亡的影响，逆转肿瘤恶化，进一步证实了之前的观点。
2.6 miR-92a 靶向 JNK
JNK 信号转导通路是 MAPK 通路的重要分支，它在细胞周期等多种生理和病理过程中起重要作用[86]。JNK 的主要靶点是早期反应转录因子 c‐Jun，它是接头蛋白 1复合物的组成部分[87]。JNK 主要在高脂饮食生活方式有关的代谢改变及炎症反应中发挥作用，当受到高脂饮食的驱动时，JNK 可诱发糖尿病炎性病变，而氧化应激是炎性反应的重要机制，在动脉粥样硬化发展中，病变血管中的氧化应激通过激活 JNK 通路促进血管平滑肌细胞凋亡，该通路已被确定为巨噬细胞中 miR-92a 的分子靶点；而 miR-92a 过表达可逆转这一机制[88]。另外而 He 等[89]发现 miR-92a 直接靶向 JNK 信号抑制剂 DUSP10，增强了 JNK 信号通路活性，促使胰腺炎进一步恶化，而 Wang 等[90]再次证实了以上观点。
2.7 miR-92a 靶向其他基因
miR-92a 可参与体内多种组织器官生长调控，缺乏 miR-92a 将使细胞和组织的增生修复能力减弱。有研究通过在鼠胚中敲除 miR-92a 后观察发现，出生后小鼠心肺功能发育不全，可知 miR-92a 对器官发育具有重要作用[91]。而多数研究似乎均倾向于 miR-92a 是通过靶向靶基因而发挥生物学作用得，由此，目前研究者们对 miR-92a 与靶基因的关系更有兴趣，使其研究成为热点[92]，如 Romero 等[93]在 B 淋巴细胞白血病中发现，miR-92a 可调节 FOXP1 表达，从而降低白血病对化疗的敏感性；Dai 等[94]现，miR-92a 负调控 MUC5AC 可阻断杯状细胞化生，可作为治疗哮喘的有效方法。另外，随着研究的不断深入，人们对 miR-92a 致病机制的认识不断完善，抑制其生物学功能成为一种诊疗趋势，其抑制剂研发成为了新热点。Wu 等[95]在一项纳米材料研发技术中首次利用血管内皮生长因子受体 2（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR2）单克隆抗体修饰近红外荧光磷化铟量子（indium phosphide quantum dots, InP）点，提供靶向给药功能，将 miR-92a 抑制剂连接到 VEGFR2-InP 量子点上，从而使功能化的 InP 纳米复合材料选择性靶向肿瘤部位，从而发挥靶向治疗功能。因此，miR-92a 抑制联合纳米技术有望成为有前景的肿瘤细胞靶向治疗方式。
3 miR-92a 在恶性肿瘤化疗中的作用机制
随着 miR-92a 在恶性肿瘤中的研究不断深入，人们逐渐发现 miR-92a 可降低恶性肿瘤对化疗的敏感性[12, 33]。因其在进化中高度保守，因此本身致癌作用不明显，总是通过靶向靶蛋白或靶基因而发挥致病作用[96]，而 miR-92a 在恶性肿瘤中对放化疗的影响也是通过这一机制实现[60, 97]，如 Li 等[60]为了寻找子宫内膜异位症对雌激素耐药的潜在机制，通过免疫组织化学实验证实，与正常组织相比，miR-92a 在病理组织中呈高表达，伴随着抑癌基因 PTEN 表达活性降低，由此他们推断 miR-92a 表达异常调控 PTEN 分化可能是其耐药的潜在机制；基于此，他们通过抑制 miR-92a 后发现，子宫内膜异位症对雌激素敏感性回升，进一步证实 miR-92a 是促进癌症对化疗耐药的机制之一，而通过调节 miR-92a 的表达可能是未来放化疗的有效替代治疗方式。在此基础上，Binderup 等[37]在一项白血病对酪氨酸激酶抑制剂耐药的研究中，利用 antagomiR 抑制 miR-92a 表达，诱导癌细胞程序性死亡及癌组织坏死，使白血病对酪氨酸激酶抑制剂的敏感性提高，由此达到了治愈的效果。可见，miR-92a 虽为肿瘤促耐药因子，但通过调节 miR-92a 表达可能成为未来的化疗替代治疗方式。
4 小结
自 miRNA 被发现以来，人们越来越重视其在生命活动中的作用。目前的研究已证实， miRNA 可作为诊断疾病的一种稳定生物标志物[75]。因其在进化中高度保守，只有在组织细胞受到破坏时才可释放入血或体液[98]，并可稳定存在于体液及血液中[99]，主要与靶基因形成复杂的调控网络参与氧化、应激等多种生物学功能[100]。作为 miRNA 家族一员，miR-92a 在大多数肿瘤中表达上调[101-103]，但在极少数研究中发现，miR-92a 呈低表达，如有研究发现，miR-92a 低表达可抑制乳腺癌增殖，而过表达则相反[104]。由此可见，miR-92a 在不同疾病中发挥的作用可能存在差异，但其具体机制并未完全阐明，未来有待进一步探索。miR-92a 靶向靶基因在疾病中的研究是近年来的热点，其靶基因网络在多项研究中得以证实，逆转 miR-92a 异常表达可能成为一种治疗策略。目前关于 miR-92a 的研究集中在恶性肿瘤领域，同时，研究证明 miR-92a 异常表达与癌症对化疗敏感性降低密切相关[39，97]，而通过人为调控 miR-92a 表达可使患者从化疗中获益，因此抑制 miR-92a 表达，可能成为未来化疗替代治疗的潜在治疗方式。在本文中，通过对 miR-92a 进行综述，可发现 miR-92a 在疾病发生发展中具有以下特点：① miR-92a 仅能通过靶向靶基因或靶蛋白才能发挥致病作用；② miR-92a 往往在疾病发生发展中上调；③ miR-92a 表达与癌细胞增殖、侵袭及转移呈正相关，与癌细胞凋亡呈负相关，可作为诊断标志物；④ 在化疗耐药患者血液或组织中，miR-92a 往往呈高表达，而调控 miR-92a 活性后，可促进患者对化疗的敏感性；⑤ 调控 miR-92a 在体内的表达可能成为未来化疗替代治疗方式。但目前鲜有 miR-92a 与放疗关系的研究，对于 miR-92a 与放疗的影响目前还不清楚，未来有待进一步探索。miR-92a 作为一种诊断和预后标志物，无论是对代谢治疗、化疗、靶向治疗或是放疗均具有指导作用。不断深入对 miR-92a 的研究，逐渐完善 miR-92a 在疾病中的作用及其涉及的通路，以 miR-92a 为靶点的生物靶向治疗将成为肿瘤治疗的新热点，在肿瘤预防、治疗、预后评估中具有重要的应用价值。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。