急性呼吸窘迫综合征是一种由多种原因引起的、以顽固性低氧血症为显著特征的临床综合征，其病因复杂多样，病死率高。肺活检技术可给予此类患者精确的组织病理学诊断以指导治疗并改善预后。目前肺活检技术包括手术肺活检、经支气管冷冻肺活检、经支气管镜肺活检、经皮穿刺肺活检等。手术肺活检诊断率高，但创伤大，实施难度高；经支气管冷冻肺活检诊断率相对高，并发症可接受；经支气管镜肺活检创伤小但诊断率偏低；经皮穿刺肺活检诊断率较高，并发症相对少。对于需行肺活检的急性呼吸窘迫综合征患者，根据不同术式的有效性、安全性以及适用情况进行选择十分重要。
引用本文： 何倩, 王业. 肺活检术在急性呼吸窘迫综合征中的应用及展望. 华西医学, 2023, 38(1): 12-17. doi: 10.7507/1002-0179.202212082 复制
急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）是一组由多种病因导致的、临床表现为急性发作的顽固性低氧血症的临床综合征，在 50 多年前已被描述，常规呼吸治疗方法常常对其无效[1]。1994 年美国欧洲共识会议[2]和 2012 年柏林定义[3]都对 ARDS 进行了临床定义，更便于临床实践应用，但 ARDS 并不是一种疾病，而是一组综合征[4]，其病因复杂多样，有时采取常规手段很难获得病因诊断[5]。既往的概念中，弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage, DAD）被认为是 ARDS 的特征性病理改变，但越来越多的肺活检结果提示 DAD 并非 ARDS 的特征性改变，在一项研究中 DAD 仅占 ARDS 患者的 44%[6]。此外，感染、肺纤维化、肿瘤也是 ARDS 的重要病因[7-8]。尽管随着呼吸与危重症医学的高度发展，此类患者可获得强力呼吸支持，但由于其病因呈多样化，ARDS 仍是重症监护病房中导致患者死亡的重要原因。有报道称，在有肺部浸润性改变的 ARDS 患者中，5%～15% 的需要机械通气的危重症患者在最初的诊断评估后并没有确定病因[9]。而 ARDS 患者的病死率相当高，1998 年，Reynolds 等[10]报道的 ARDS 病死率为 36%～52%。有报道指出，对初始诊断时病因不明的 ARDS 患者，积极行肺活检可为 70% 以上的患者获得明确诊断，改变治疗方案[11]。根据标本采集方式的不同，肺活检可分为手术肺活检、经支气管冷冻肺活检、经支气管镜肺活检、经皮穿刺肺活检。这几种术式的风险、获益各有不同。对于 ARDS 患者，因其本身存在呼吸衰竭、正压通气等基础情况，如何选择合适的活检方式，对提高活检诊断率以及减少并发症至关重要。
1 各种术式获益及风险性
1.1 手术肺活检
手术肺活检包括电视辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）以及开胸肺活检，大部分由胸外科医生在手术室进行操作，也有少部分在床旁进行[12]。开胸操作时长为（69±31） min，VATS 操作时长为（93.0±63.9） min[13]。手术肺活检的优点是所取得的肺组织较大，取材成功率高，诊断率通常为 80%～100%[14-16]，被视为金标准[17]。但作为创伤性最大的术式，其并发症发生率也较高，总并发症发生率为 8%～56%[12, 14, 18-25]，其中持续漏气和气胸最为常见，可占并发症的 2%～70%[11, 22, 26-28]，其他并发症包括轻到重度的出血、感染、肺栓塞、空气栓塞、感染性休克、肾衰竭等。Libby 等[8]关于手术肺活检的 meta 分析中，手术肺活检对 ARDS 的诊断率为 84%，73% 的患者改变了治疗方案，并发症发生率为 22%，但与开胸肺活检相关的死亡很罕见。Wong 等[26]的 meta 分析提示，512 例插管患者共获得 530 例病理结果，78% 的患者在肺活检后发生了治疗改变，并发症发生率为 29%，其中大多数患者（71%）为持续性漏气，1 例发生围手术期死亡。Papazian 等[11]的报道将活检的贡献定义为“导致添加一种新药的结果”，其中 78% 的支气管肺泡灌洗阴性患者在开胸肺活检后添加了新药，其生存率高于没有添加新药的患者（67% vs. 15%），通过生存分析，作者认为开胸肺活检对于 ARDS 患者的生存获益是有用的。
持续漏气会增加 ARDS 合并机械通气患者的管理难度，可能导致机械通气持续时间延长、住院时间延长和住院死亡率上升[29]。VATS 在世界范围内已经在很大程度上取代了开胸手术，但仍有 25% 的 VATS 因取材不足或其他困难需要开胸[16]，VATS 术后的潜在并发症仍然包括术后疼痛和漏气、低氧血症、肺不张、出血和伤口感染。
1.2 经支气管冷冻肺活检
经支气管冷冻肺活检通过纤维支气管镜插入冷冻探针取得肺组织，可以在床旁或纤维支气管镜室操作，所获取的肺组织相对较大，表面积可为 9.0～64.2 mm2[6, 30-39]。Rodrigues 等[40]于 2022 年发表的系统评价提示，冷冻肺活检对间质性肺炎的综合诊断率达 76.8%，如果病例数超过 70 例，这一诊断率可达 80.7%，具有与外科手术肺活检相近的诊断效能[41]，被认为可作为间质性肺炎的首选活检方式[42]。但如果所取标本过小（如直径 2～3 mm），经支气管冷冻肺活检可能并不比常规经支气管镜活检诊断率高[43]。经支气管冷冻肺活检提供了足够的组织学信息，与手术肺活检相比，风险更低[43]，尤其是在影像导航技术（如锥形束 CT、径向超声支气管镜）的辅助下进行，可进一步减少操作风险[44]。Cooley 等[45]研究了 11 例机械通气的 ARDS 患者，经支气管冷冻肺活检诊断率为 82%，术后 36% 发生气胸，18% 发生持续漏气，中-重度出血占 9.1%。
Zhou 等[6]对 5 例 ARDS 患者实行经支气管冷冻肺活检，所取标本的表面积为 20～42 mm2，平均 27.1 mm2，诊断率达到 100%；该作者将自身研究及其他 4 个同类研究共 25 例患者数据汇总得出的总诊断率为 92%，并发症主要为气胸（16%）、显著出血（12%）和持续漏气（8%），没有出现与该操作相关的死亡病例，与非重症患者的并发症发生率[46]相似。Hetzel 等[47]的研究提示在较矮的患者中大型冷冻探针的出血风险增加，可能是因为身高与肺的大小相关；另外，出血风险与进行活检操作的次数相关，活检次数越多，发生严重出血的可能性就越高。
1.3 经支气管镜肺活检
经支气管镜肺活检是指经纤维支气管镜的活检孔插入活检钳取得肺组织，是一种较为常见的活检技术，风险相对较小，但是所获取标本亦较小，诊断率差异较大，波动于 35.7%～100%[48-55]，且容易出现组织被挤压变形等影响诊断率的情况。但在使用超声支气管镜检查等导航技术后经支气管镜肺活检的诊断率可以获得提高[56]。经支气管镜肺活检创伤性更小，所以并发症发生率低，其中最常见的是气胸，发生率为 0%～19%[48-49, 51-52, 55, 57]。Ghiani 等[7]分析了 42 例行经支气管镜肺活检手术的机械通气患者，总诊断率为 88.1%，不良反应发生率为 11.9%（最常见的是气胸和轻微出血），仅 40.5% 的患者治疗方法发生了改变，没有证据表明这些患者的生存率得到改善。Bulpa 等[55]分析了 38 例机械通气患者接受经支气管镜肺活检的诊断率为 63%，联合支气管肺泡灌洗术后诊断率可达 74%。Burns 等[54]分析对比了 41 例机械通气呼吸衰竭患者行手术肺活检和经支气管镜肺活检的结果，经支气管镜肺活检诊断率比手术肺活检低 33%。可以看出，在不同的研究中所得出的经支气管镜肺活检的诊断率差异较大。虽然创伤较小，但较之手术肺活检，经支气管镜肺活检的诊断率仍有一定差距。
1.4 经皮穿刺肺活检
CT 或超声引导下的经皮穿刺肺活检临床应用逐渐增多，适用于影像学提示双肺外带有明显病变或不明原因的弥漫性间质性肺疾病，所获取肺组织相对较大，诊断率高。国内一项研究报道的 10 例 ARDS 患者进行经皮穿刺肺活检的诊断率为 70%[58]。对于初次经支气管镜肺活检未得到理想结果的患者，经皮穿刺肺活检可能是一种更有效的诊断方式[59]。该研究中所有患者均未出现穿刺并发症[58]，但基于病例数较少，以及回顾性研究的局限性，并不能由此得出经皮穿刺肺活检在 ARDS 患者中安全性高的结论。实际上，该操作仍存在一定风险性，大咯血、肺出血、肺静脉空气栓塞和大量血胸等事件可能会导致患者死亡。一项系统评价提示，经皮穿刺肺活检系统性空气栓塞发生率为 0.8%，其中 1/3 的患者死亡[60]。除此之外的并发症有气胸、肺出血、血胸、心脏压塞[61- 62]。对于正压通气患者，出血和气胸的风险更大。我们团队近期报道的支气管阻断超声引导经皮穿刺肺活检术在该术式的基础上进行了改良，通过预先放置支气管阻断器到目标支气管，减少了出血和气胸的风险[63]，具有很好的应用前景，但其仍在临床研究阶段，安全性和有效性有待探索。
2 术式选择及可行性
上述 4 种肺活检术的优缺点比较见表1。对于需行肺活检的 ARDS 患者，根据不同术式的有效性、安全性以及适用情况进行选择十分重要。
表1
各种肺活检术优缺点比较
开胸肺活检需要在手术室中由胸外科医生进行，而其他术式可以在手术室，有的也可以在床旁或是支气管镜室进行。传统上，手术肺活检被认为是诊断肺实质病变的金标准。然而，其因高创伤高风险性，所耗费的人力资源、财力是最高的，患者的接受度也最低，除非有任何主要禁忌证，否则通常首选其他侵入性较小的方法，只有在获得诊断后会改变治疗方案，且潜在疾病的死亡率不高时，才应考虑这种方法[17]。
相对于开胸肺活检，经支气管冷冻肺活检可由肺科介入医生实施，对医生技能的要求更低，患者和通气条件更容易管理。此外，经支气管冷冻肺活检的成本远低于手术肺活检[64]。在中国，经支气管冷冻肺活检的总成本约为 1 万元，而手术肺活检的总成本约为 5 万元[6]。
在缺乏导航时，经支气管镜肺活检一般不用于外周病变，而 ARDS 患者病变多为弥漫性病变，作为相对而言创伤最小的术式，经支气管镜肺活检诊断的效能也最低，这可能和所取标本最小以及标本容易产生挤压伪影有关。联合超声支气管镜检查导航或支气管肺泡灌洗，可以增加经支气管镜肺活检的诊断率。
经皮穿刺肺活检操作简单，操作时间短，患者耐受程度高，并发症发生率可接受，对重症患者能帮助明确诊断、指导治疗，尤其是对于进行经支气管镜肺活检未获得诊断的患者，推荐进行经皮穿刺肺活检。但其对于正压通气患者风险性高，目前经过改良的支气管阻断超声引导经皮穿刺肺活检技术能有效减少正压通气患者的出血和气胸风险[63]，但该研究所涉及的例数较少，需要更大样本量的研究进一步探索。
3 结语
ARDS 患者病因复杂多样，部分患者经过经验性治疗效果不佳，需要肺活检取得肺组织进行组织病理学检查。目前肺活检技术中，手术肺活检诊断率高，所取得标本最大，但是对于团队、场所要求高，费用昂贵，并发症多，需要谨慎评估风险获益。经支气管镜肺活检相对安全，操作相对容易，并发症少，但诊断率不高。经支气管冷冻肺活检在 ARDS 中的安全性和潜在价值尚未确定，相比之下风险性较之经支气管镜肺活检更高，但诊断率也相对更高。经皮穿刺肺活检在这几种术式中，诊断率较高，但对正压通气患者仍有较高的出血、气胸风险，改良术式支气管阻断超声引导经皮穿刺肺活检对于出血风险的控制更是值得展望，但目前的研究例数尚较少。未来，对术式进行创新改进，减少创伤性、获得更高的诊断率是一个趋势。开展更多病例数的前瞻性多中心研究，对于各种术式给予流程和指标定义的标准化也是必要的。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）是一组由多种病因导致的、临床表现为急性发作的顽固性低氧血症的临床综合征，在 50 多年前已被描述，常规呼吸治疗方法常常对其无效[1]。1994 年美国欧洲共识会议[2]和 2012 年柏林定义[3]都对 ARDS 进行了临床定义，更便于临床实践应用，但 ARDS 并不是一种疾病，而是一组综合征[4]，其病因复杂多样，有时采取常规手段很难获得病因诊断[5]。既往的概念中，弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage, DAD）被认为是 ARDS 的特征性病理改变，但越来越多的肺活检结果提示 DAD 并非 ARDS 的特征性改变，在一项研究中 DAD 仅占 ARDS 患者的 44%[6]。此外，感染、肺纤维化、肿瘤也是 ARDS 的重要病因[7-8]。尽管随着呼吸与危重症医学的高度发展，此类患者可获得强力呼吸支持，但由于其病因呈多样化，ARDS 仍是重症监护病房中导致患者死亡的重要原因。有报道称，在有肺部浸润性改变的 ARDS 患者中，5%～15% 的需要机械通气的危重症患者在最初的诊断评估后并没有确定病因[9]。而 ARDS 患者的病死率相当高，1998 年，Reynolds 等[10]报道的 ARDS 病死率为 36%～52%。有报道指出，对初始诊断时病因不明的 ARDS 患者，积极行肺活检可为 70% 以上的患者获得明确诊断，改变治疗方案[11]。根据标本采集方式的不同，肺活检可分为手术肺活检、经支气管冷冻肺活检、经支气管镜肺活检、经皮穿刺肺活检。这几种术式的风险、获益各有不同。对于 ARDS 患者，因其本身存在呼吸衰竭、正压通气等基础情况，如何选择合适的活检方式，对提高活检诊断率以及减少并发症至关重要。
1 各种术式获益及风险性
1.1 手术肺活检
手术肺活检包括电视辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）以及开胸肺活检，大部分由胸外科医生在手术室进行操作，也有少部分在床旁进行[12]。开胸操作时长为（69±31） min，VATS 操作时长为（93.0±63.9） min[13]。手术肺活检的优点是所取得的肺组织较大，取材成功率高，诊断率通常为 80%～100%[14-16]，被视为金标准[17]。但作为创伤性最大的术式，其并发症发生率也较高，总并发症发生率为 8%～56%[12, 14, 18-25]，其中持续漏气和气胸最为常见，可占并发症的 2%～70%[11, 22, 26-28]，其他并发症包括轻到重度的出血、感染、肺栓塞、空气栓塞、感染性休克、肾衰竭等。Libby 等[8]关于手术肺活检的 meta 分析中，手术肺活检对 ARDS 的诊断率为 84%，73% 的患者改变了治疗方案，并发症发生率为 22%，但与开胸肺活检相关的死亡很罕见。Wong 等[26]的 meta 分析提示，512 例插管患者共获得 530 例病理结果，78% 的患者在肺活检后发生了治疗改变，并发症发生率为 29%，其中大多数患者（71%）为持续性漏气，1 例发生围手术期死亡。Papazian 等[11]的报道将活检的贡献定义为“导致添加一种新药的结果”，其中 78% 的支气管肺泡灌洗阴性患者在开胸肺活检后添加了新药，其生存率高于没有添加新药的患者（67% vs. 15%），通过生存分析，作者认为开胸肺活检对于 ARDS 患者的生存获益是有用的。
持续漏气会增加 ARDS 合并机械通气患者的管理难度，可能导致机械通气持续时间延长、住院时间延长和住院死亡率上升[29]。VATS 在世界范围内已经在很大程度上取代了开胸手术，但仍有 25% 的 VATS 因取材不足或其他困难需要开胸[16]，VATS 术后的潜在并发症仍然包括术后疼痛和漏气、低氧血症、肺不张、出血和伤口感染。
1.2 经支气管冷冻肺活检
经支气管冷冻肺活检通过纤维支气管镜插入冷冻探针取得肺组织，可以在床旁或纤维支气管镜室操作，所获取的肺组织相对较大，表面积可为 9.0～64.2 mm2[6, 30-39]。Rodrigues 等[40]于 2022 年发表的系统评价提示，冷冻肺活检对间质性肺炎的综合诊断率达 76.8%，如果病例数超过 70 例，这一诊断率可达 80.7%，具有与外科手术肺活检相近的诊断效能[41]，被认为可作为间质性肺炎的首选活检方式[42]。但如果所取标本过小（如直径 2～3 mm），经支气管冷冻肺活检可能并不比常规经支气管镜活检诊断率高[43]。经支气管冷冻肺活检提供了足够的组织学信息，与手术肺活检相比，风险更低[43]，尤其是在影像导航技术（如锥形束 CT、径向超声支气管镜）的辅助下进行，可进一步减少操作风险[44]。Cooley 等[45]研究了 11 例机械通气的 ARDS 患者，经支气管冷冻肺活检诊断率为 82%，术后 36% 发生气胸，18% 发生持续漏气，中-重度出血占 9.1%。
Zhou 等[6]对 5 例 ARDS 患者实行经支气管冷冻肺活检，所取标本的表面积为 20～42 mm2，平均 27.1 mm2，诊断率达到 100%；该作者将自身研究及其他 4 个同类研究共 25 例患者数据汇总得出的总诊断率为 92%，并发症主要为气胸（16%）、显著出血（12%）和持续漏气（8%），没有出现与该操作相关的死亡病例，与非重症患者的并发症发生率[46]相似。Hetzel 等[47]的研究提示在较矮的患者中大型冷冻探针的出血风险增加，可能是因为身高与肺的大小相关；另外，出血风险与进行活检操作的次数相关，活检次数越多，发生严重出血的可能性就越高。
1.3 经支气管镜肺活检
经支气管镜肺活检是指经纤维支气管镜的活检孔插入活检钳取得肺组织，是一种较为常见的活检技术，风险相对较小，但是所获取标本亦较小，诊断率差异较大，波动于 35.7%～100%[48-55]，且容易出现组织被挤压变形等影响诊断率的情况。但在使用超声支气管镜检查等导航技术后经支气管镜肺活检的诊断率可以获得提高[56]。经支气管镜肺活检创伤性更小，所以并发症发生率低，其中最常见的是气胸，发生率为 0%～19%[48-49, 51-52, 55, 57]。Ghiani 等[7]分析了 42 例行经支气管镜肺活检手术的机械通气患者，总诊断率为 88.1%，不良反应发生率为 11.9%（最常见的是气胸和轻微出血），仅 40.5% 的患者治疗方法发生了改变，没有证据表明这些患者的生存率得到改善。Bulpa 等[55]分析了 38 例机械通气患者接受经支气管镜肺活检的诊断率为 63%，联合支气管肺泡灌洗术后诊断率可达 74%。Burns 等[54]分析对比了 41 例机械通气呼吸衰竭患者行手术肺活检和经支气管镜肺活检的结果，经支气管镜肺活检诊断率比手术肺活检低 33%。可以看出，在不同的研究中所得出的经支气管镜肺活检的诊断率差异较大。虽然创伤较小，但较之手术肺活检，经支气管镜肺活检的诊断率仍有一定差距。
1.4 经皮穿刺肺活检
CT 或超声引导下的经皮穿刺肺活检临床应用逐渐增多，适用于影像学提示双肺外带有明显病变或不明原因的弥漫性间质性肺疾病，所获取肺组织相对较大，诊断率高。国内一项研究报道的 10 例 ARDS 患者进行经皮穿刺肺活检的诊断率为 70%[58]。对于初次经支气管镜肺活检未得到理想结果的患者，经皮穿刺肺活检可能是一种更有效的诊断方式[59]。该研究中所有患者均未出现穿刺并发症[58]，但基于病例数较少，以及回顾性研究的局限性，并不能由此得出经皮穿刺肺活检在 ARDS 患者中安全性高的结论。实际上，该操作仍存在一定风险性，大咯血、肺出血、肺静脉空气栓塞和大量血胸等事件可能会导致患者死亡。一项系统评价提示，经皮穿刺肺活检系统性空气栓塞发生率为 0.8%，其中 1/3 的患者死亡[60]。除此之外的并发症有气胸、肺出血、血胸、心脏压塞[61- 62]。对于正压通气患者，出血和气胸的风险更大。我们团队近期报道的支气管阻断超声引导经皮穿刺肺活检术在该术式的基础上进行了改良，通过预先放置支气管阻断器到目标支气管，减少了出血和气胸的风险[63]，具有很好的应用前景，但其仍在临床研究阶段，安全性和有效性有待探索。
2 术式选择及可行性
上述 4 种肺活检术的优缺点比较见表1。对于需行肺活检的 ARDS 患者，根据不同术式的有效性、安全性以及适用情况进行选择十分重要。
表1
各种肺活检术优缺点比较
开胸肺活检需要在手术室中由胸外科医生进行，而其他术式可以在手术室，有的也可以在床旁或是支气管镜室进行。传统上，手术肺活检被认为是诊断肺实质病变的金标准。然而，其因高创伤高风险性，所耗费的人力资源、财力是最高的，患者的接受度也最低，除非有任何主要禁忌证，否则通常首选其他侵入性较小的方法，只有在获得诊断后会改变治疗方案，且潜在疾病的死亡率不高时，才应考虑这种方法[17]。
相对于开胸肺活检，经支气管冷冻肺活检可由肺科介入医生实施，对医生技能的要求更低，患者和通气条件更容易管理。此外，经支气管冷冻肺活检的成本远低于手术肺活检[64]。在中国，经支气管冷冻肺活检的总成本约为 1 万元，而手术肺活检的总成本约为 5 万元[6]。
在缺乏导航时，经支气管镜肺活检一般不用于外周病变，而 ARDS 患者病变多为弥漫性病变，作为相对而言创伤最小的术式，经支气管镜肺活检诊断的效能也最低，这可能和所取标本最小以及标本容易产生挤压伪影有关。联合超声支气管镜检查导航或支气管肺泡灌洗，可以增加经支气管镜肺活检的诊断率。
经皮穿刺肺活检操作简单，操作时间短，患者耐受程度高，并发症发生率可接受，对重症患者能帮助明确诊断、指导治疗，尤其是对于进行经支气管镜肺活检未获得诊断的患者，推荐进行经皮穿刺肺活检。但其对于正压通气患者风险性高，目前经过改良的支气管阻断超声引导经皮穿刺肺活检技术能有效减少正压通气患者的出血和气胸风险[63]，但该研究所涉及的例数较少，需要更大样本量的研究进一步探索。
3 结语
ARDS 患者病因复杂多样，部分患者经过经验性治疗效果不佳，需要肺活检取得肺组织进行组织病理学检查。目前肺活检技术中，手术肺活检诊断率高，所取得标本最大，但是对于团队、场所要求高，费用昂贵，并发症多，需要谨慎评估风险获益。经支气管镜肺活检相对安全，操作相对容易，并发症少，但诊断率不高。经支气管冷冻肺活检在 ARDS 中的安全性和潜在价值尚未确定，相比之下风险性较之经支气管镜肺活检更高，但诊断率也相对更高。经皮穿刺肺活检在这几种术式中，诊断率较高，但对正压通气患者仍有较高的出血、气胸风险，改良术式支气管阻断超声引导经皮穿刺肺活检对于出血风险的控制更是值得展望，但目前的研究例数尚较少。未来，对术式进行创新改进，减少创伤性、获得更高的诊断率是一个趋势。开展更多病例数的前瞻性多中心研究，对于各种术式给予流程和指标定义的标准化也是必要的。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
