引用本文： 汪世坤, 王永才, 张健, 刘凯. 阿司匹林对比利伐沙班预防全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症有效性和安全性的 Meta 分析. 华西医学, 2023, 38(10): 1490-1494. doi: 10.7507/1002-0179.202302032 复制
全膝关节置换术（total knee arthroplasty, TKA）作为膝关节骨关节炎、类风湿性关节炎、创伤性骨关节炎等疾病终末期的重要治疗手段，其手术效果良好，但术后可能出现静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）等并发症。VTE 主要包括深静脉血栓形成和肺栓塞，据文献报道，未经预防的情况下 TKA 术后深静脉血栓的发生率为 41%～85%，肺栓塞的发生率为 1.5%～10%[1]。VTE 的发生会影响患者术后的康复锻炼计划和功能恢复，甚至给患者带来危及生命的风险。因此，TKA 术后 VTE 的预防尤为重要。目前，基础预防、物理预防和药物预防的联合预防措施是 TKA 术后预防 VTE 的主要方案。利伐沙班和阿司匹林都是可作为选择的药物。利伐沙班作为新型口服抗凝剂，已有相关文献证实其能有效预防 TKA 术后 VTE[2-3]。而阿司匹林在 TKA 术后预防 VTE 的安全性和有效性尚存争议，且其在临床上很少作为唯一药物进行 VTE 预防。同时，阿司匹林和利伐沙班预防 TKA 术后 VTE 的效果差异尚无确切定论。因此，本研究采用循证医学的方法来比较 2 种药物的有效性和安全性，为临床用药提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准：① 研究类型：随机对照试验，语种限定为中英文；② 研究对象：因各种原因行单侧 TKA 的患者；③ 采取的干预措施：阿司匹林组术后规律口服阿司匹林抗凝预防血栓，利伐沙班组术后规律口服利伐沙班抗凝预防血栓，其余基础预防和物理预防的措施 2 组相同；④ 主要结局指标：有效性指标包括下肢深静脉血栓形成、肺栓塞，安全性指标包括出血并发症、伤口并发症。
排除标准：① 综述、系统评价、评论、指南、动物实验、重复文献、文摘和会议论文等；② 无法提取完整数据的文献资料；③ 所纳入患者术前已明确有血栓或使用了可能影响结果的药物。
1.2 文献检索策略
计算机检索 Cochrane Library、Embase、Web of Science、PubMed、中国生物医学文献数据库、万方、维普、中国知网 8 个数据库，检索时限为建库至 2023 年 6 月，检索语种限定为中英文。采用主题词加自由词的方式进行检索。中文检索词为“全膝关节置换术”“全膝关节成形术”“阿司匹林”“乙酰水杨酸”“随机对照试验”等，英文检索词为“Total Knee Arthroplasty”“Total Knee Replacement”“Aspirin”“randomized controlled trial”等。以 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与数据提取
由 2 名研究人员独立阅读文献标题和摘要，排除与本研究内容不相符的文献，再按照纳入与排除标准仔细阅读全文并提取资料。如遇分歧，则协商解决或咨询第 3 位研究人员协助判断。提取的资料主要有作者、论文发表时间、样本量、阿司匹林与利伐沙班的使用剂量和时间、研究对象基线特征和主要结局指标。
1.4 文献质量评价
由 2 名研究人员采用 Cochrane 偏倚风险评估工具独立对文献进行质量评价，遇分歧时协商解决或咨询第 3 位研究人员协助判断。评价的结果包括高风险、低风险和风险不明确。
1.5 统计学方法
Meta 分析采用 RevMan 5.3 软件。纳入文献的异质性评估采用 Q 检验和 I2 值，若 Q 检验所对应的 P>0.1 且 I2<50%，则表明各文献间异质性无统计学意义，采用固定效应模型，反之则表明各文献间存在异质性，进一步寻找异质性来源。二分类变量采用相对危险度（relative risk, RR）作为合并统计量，并报告 95%置信区间（confidence interval, CI），检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
图1
文献筛选流程图
*具体包括：中国知网（
2.2 纳入研究的基本情况及质量评价
本研究纳入 4 篇中文文献[5-6, 8, 10]和3 篇英文文献[4, 7, 9]，发表年限为 2014 年—2022 年，共包括 714 例患者，其中阿司匹林组 356 例，利伐沙班组 358 例。纳入研究的基本情况见表1。文献质量评价结果见图2。
表1
纳入研究的基本情况
图2
纳入文献的 Cochrane 偏倚风险评估图
a. 总偏倚风险比例；b. 各文献偏倚风险。绿色表示偏倚风险低，黄色表示偏倚风险不明确，红色表示偏倚风险高；①：随机序列产生；②：分配隐藏；③：对研究者和受试者施盲；④：研究结果盲法评价；⑤：结果数据完整性；⑥：选择性报告研究结果；⑦：其他偏倚
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 下肢深静脉血栓发生率
纳入分析的 7 篇[4-10]文献均报道了下肢深静脉血栓的发生情况，纳入分析的文献间异质性无统计学意义，选择固定效应模型。结果显示，阿司匹林组下肢深静脉血栓发生率高于利伐沙班组（P<0.05），见表2。
表2
阿司匹林对比利伐沙班预防全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症安全性和有效性的 Meta 分析结果
2.3.2 出血并发症发生率
纳入分析的文献中有 4 篇[4-6, 9]报道了出血并发症的发生情况，所有的出血并发症均为皮肤瘀斑等非大出血并发症，纳入分析的文献间异质性无统计学意义，选择固定效应模型。结果显示，阿司匹林组出血并发症发生率低于利伐沙班组（P<0.05），见表2。
2.3.3 伤口并发症发生率
纳入分析的文献中有 3 篇[4, 7, 9]报道了伤口并发症发生的情况，纳入分析的文献间异质性无统计学意义，选择固定效应模型。结果显示，两组的伤口并发症发生率差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.3.4 肺栓塞发生率
纳入分析的文献中有 2 篇[5, 9]报道了肺栓塞发生的情况，因这 2 篇文献的样本量较小以及肺栓塞发生率较低等原因，其中 1 篇[9]没有肺栓塞发生，另 1 篇[5]只有阿司匹林组有 1 例患者发生肺栓塞，故不对肺栓塞情况进行 Meta 分析。
3 讨论
由于 TKA 术后 VTE 的高发生率以及 VTE 的严重危害性，在 TKA 术后常规预防 VTE 已基本达成共识[11-12]。而对 VTE 进行预防的抗凝药物有很多，从传统的肝素到低分子肝素及肝素衍生物都可起到安全且有效的抗凝作用。但由于这些药物需要皮下给药，不方便患者出院后用药，因此又出现了新型口服抗凝药。利伐沙班作为第 1 个新型口服抗凝药，是Ⅹa 因子直接抑制剂，其用药方便且不需要常规监测，能明显提高患者的用药依从性，在临床上迅速得到推广[13]。阿司匹林在临床上最早时用作解热镇痛药，后来广泛用于心血管相关疾病的抗血栓治疗[14]。而对骨科大手术患者 VTE 的预防方面，阿司匹林在 2012 年才首次被推荐为 VTE 预防药物[11]，国内 2016 年才首次推荐[12]。同时，国外也有相关研究证实了阿司匹林预防 TKA 术后 VTE 有效[15-16]，但国内将阿司匹林作为唯一药物进行 VTE 预防的方案还是较少。
本研究结果显示，阿司匹林组的下肢深静脉血栓发生率高于利伐沙班组。而 Matharu 等[17]认为在 TKA 术后预防 VTE 方面，阿司匹林和利伐沙班等其他抗凝药物在安全性和有效性无明显差异。这与本研究结果不一致，我们认为这种差异的存在可能有如下原因：一是研究对象不同，Matharu 等[17]的研究对象除了接受 TKA 的患者外，接受全髋关节置换术的患者也同样被纳入，而 TKA 相较于全髋关节置换术，患者术后 VTE 的发生率更高[18]；二是在本研究纳入的文献中，只有 Colleoni 等[7]和 Hongnaparak 等[9]的研究结果显示阿司匹林组下肢深静脉血栓的发生率不高于利伐沙班组，而这 2 项研究中阿司匹林的每日总用量均为 300 mg，比其他 5 项研究的阿司匹林用量都大，因此这种差异不除外是因为阿司匹林的用法用量不同造成的偏倚。
本研究结果显示，阿司匹林组患者出血并发症发生率低于利伐沙班组，两组的切口并发症发生率无明显差异。而本研究所纳入的所有病例中，所有的出血并发症均为皮肤瘀斑等非大出血并发症，无重要器官或危及生命的大出血并发症。我们的研究结果与 Hu 等[19]的观点一致，但阿司匹林已被明确证实有增加胃出血的风险[20]，因此合并胃溃疡病史的患者需谨慎使用阿司匹林。
目前由于医务人员及患者越来越重视 VTE，肺栓塞发生率相比以前明显降低，以至于本研究纳入的 714 例患者中只有 1 例发生肺栓塞，故未对肺栓塞发生率进行进一步 Meta 分析。但 Xu 等[21]认为在 TKA 和全髋关节置换术术后，阿司匹林组和利伐沙班组肺栓塞发生率无明显差异。因此，阿司匹林和利伐沙班均能有效控制肺栓塞事件的发生。
综上所述，利伐沙班在 TKA 术后预防 VTE 的效果优于阿司匹林，但有增加出血并发症的风险。但本研究也存在一些局限性，例如不同研究之间阿司匹林的用法用量不同，纳入分析的样本量较少，未对阿司匹林的不同用法用量进行亚组分析，后续还需要有更多高质量的随机对照试验来进一步比较阿司匹林不同用法用量之间的差异。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
全膝关节置换术（total knee arthroplasty, TKA）作为膝关节骨关节炎、类风湿性关节炎、创伤性骨关节炎等疾病终末期的重要治疗手段，其手术效果良好，但术后可能出现静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）等并发症。VTE 主要包括深静脉血栓形成和肺栓塞，据文献报道，未经预防的情况下 TKA 术后深静脉血栓的发生率为 41%～85%，肺栓塞的发生率为 1.5%～10%[1]。VTE 的发生会影响患者术后的康复锻炼计划和功能恢复，甚至给患者带来危及生命的风险。因此，TKA 术后 VTE 的预防尤为重要。目前，基础预防、物理预防和药物预防的联合预防措施是 TKA 术后预防 VTE 的主要方案。利伐沙班和阿司匹林都是可作为选择的药物。利伐沙班作为新型口服抗凝剂，已有相关文献证实其能有效预防 TKA 术后 VTE[2-3]。而阿司匹林在 TKA 术后预防 VTE 的安全性和有效性尚存争议，且其在临床上很少作为唯一药物进行 VTE 预防。同时，阿司匹林和利伐沙班预防 TKA 术后 VTE 的效果差异尚无确切定论。因此，本研究采用循证医学的方法来比较 2 种药物的有效性和安全性，为临床用药提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准：① 研究类型：随机对照试验，语种限定为中英文；② 研究对象：因各种原因行单侧 TKA 的患者；③ 采取的干预措施：阿司匹林组术后规律口服阿司匹林抗凝预防血栓，利伐沙班组术后规律口服利伐沙班抗凝预防血栓，其余基础预防和物理预防的措施 2 组相同；④ 主要结局指标：有效性指标包括下肢深静脉血栓形成、肺栓塞，安全性指标包括出血并发症、伤口并发症。
排除标准：① 综述、系统评价、评论、指南、动物实验、重复文献、文摘和会议论文等；② 无法提取完整数据的文献资料；③ 所纳入患者术前已明确有血栓或使用了可能影响结果的药物。
1.2 文献检索策略
计算机检索 Cochrane Library、Embase、Web of Science、PubMed、中国生物医学文献数据库、万方、维普、中国知网 8 个数据库，检索时限为建库至 2023 年 6 月，检索语种限定为中英文。采用主题词加自由词的方式进行检索。中文检索词为“全膝关节置换术”“全膝关节成形术”“阿司匹林”“乙酰水杨酸”“随机对照试验”等，英文检索词为“Total Knee Arthroplasty”“Total Knee Replacement”“Aspirin”“randomized controlled trial”等。以 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与数据提取
由 2 名研究人员独立阅读文献标题和摘要，排除与本研究内容不相符的文献，再按照纳入与排除标准仔细阅读全文并提取资料。如遇分歧，则协商解决或咨询第 3 位研究人员协助判断。提取的资料主要有作者、论文发表时间、样本量、阿司匹林与利伐沙班的使用剂量和时间、研究对象基线特征和主要结局指标。
1.4 文献质量评价
由 2 名研究人员采用 Cochrane 偏倚风险评估工具独立对文献进行质量评价，遇分歧时协商解决或咨询第 3 位研究人员协助判断。评价的结果包括高风险、低风险和风险不明确。
1.5 统计学方法
Meta 分析采用 RevMan 5.3 软件。纳入文献的异质性评估采用 Q 检验和 I2 值，若 Q 检验所对应的 P>0.1 且 I2<50%，则表明各文献间异质性无统计学意义，采用固定效应模型，反之则表明各文献间存在异质性，进一步寻找异质性来源。二分类变量采用相对危险度（relative risk, RR）作为合并统计量，并报告 95%置信区间（confidence interval, CI），检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
图1
文献筛选流程图
*具体包括：中国知网（
2.2 纳入研究的基本情况及质量评价
本研究纳入 4 篇中文文献[5-6, 8, 10]和3 篇英文文献[4, 7, 9]，发表年限为 2014 年—2022 年，共包括 714 例患者，其中阿司匹林组 356 例，利伐沙班组 358 例。纳入研究的基本情况见表1。文献质量评价结果见图2。
表1
纳入研究的基本情况
图2
纳入文献的 Cochrane 偏倚风险评估图
a. 总偏倚风险比例；b. 各文献偏倚风险。绿色表示偏倚风险低，黄色表示偏倚风险不明确，红色表示偏倚风险高；①：随机序列产生；②：分配隐藏；③：对研究者和受试者施盲；④：研究结果盲法评价；⑤：结果数据完整性；⑥：选择性报告研究结果；⑦：其他偏倚
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 下肢深静脉血栓发生率
纳入分析的 7 篇[4-10]文献均报道了下肢深静脉血栓的发生情况，纳入分析的文献间异质性无统计学意义，选择固定效应模型。结果显示，阿司匹林组下肢深静脉血栓发生率高于利伐沙班组（P<0.05），见表2。
表2
阿司匹林对比利伐沙班预防全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症安全性和有效性的 Meta 分析结果
2.3.2 出血并发症发生率
纳入分析的文献中有 4 篇[4-6, 9]报道了出血并发症的发生情况，所有的出血并发症均为皮肤瘀斑等非大出血并发症，纳入分析的文献间异质性无统计学意义，选择固定效应模型。结果显示，阿司匹林组出血并发症发生率低于利伐沙班组（P<0.05），见表2。
2.3.3 伤口并发症发生率
纳入分析的文献中有 3 篇[4, 7, 9]报道了伤口并发症发生的情况，纳入分析的文献间异质性无统计学意义，选择固定效应模型。结果显示，两组的伤口并发症发生率差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.3.4 肺栓塞发生率
纳入分析的文献中有 2 篇[5, 9]报道了肺栓塞发生的情况，因这 2 篇文献的样本量较小以及肺栓塞发生率较低等原因，其中 1 篇[9]没有肺栓塞发生，另 1 篇[5]只有阿司匹林组有 1 例患者发生肺栓塞，故不对肺栓塞情况进行 Meta 分析。
3 讨论
由于 TKA 术后 VTE 的高发生率以及 VTE 的严重危害性，在 TKA 术后常规预防 VTE 已基本达成共识[11-12]。而对 VTE 进行预防的抗凝药物有很多，从传统的肝素到低分子肝素及肝素衍生物都可起到安全且有效的抗凝作用。但由于这些药物需要皮下给药，不方便患者出院后用药，因此又出现了新型口服抗凝药。利伐沙班作为第 1 个新型口服抗凝药，是Ⅹa 因子直接抑制剂，其用药方便且不需要常规监测，能明显提高患者的用药依从性，在临床上迅速得到推广[13]。阿司匹林在临床上最早时用作解热镇痛药，后来广泛用于心血管相关疾病的抗血栓治疗[14]。而对骨科大手术患者 VTE 的预防方面，阿司匹林在 2012 年才首次被推荐为 VTE 预防药物[11]，国内 2016 年才首次推荐[12]。同时，国外也有相关研究证实了阿司匹林预防 TKA 术后 VTE 有效[15-16]，但国内将阿司匹林作为唯一药物进行 VTE 预防的方案还是较少。
本研究结果显示，阿司匹林组的下肢深静脉血栓发生率高于利伐沙班组。而 Matharu 等[17]认为在 TKA 术后预防 VTE 方面，阿司匹林和利伐沙班等其他抗凝药物在安全性和有效性无明显差异。这与本研究结果不一致，我们认为这种差异的存在可能有如下原因：一是研究对象不同，Matharu 等[17]的研究对象除了接受 TKA 的患者外，接受全髋关节置换术的患者也同样被纳入，而 TKA 相较于全髋关节置换术，患者术后 VTE 的发生率更高[18]；二是在本研究纳入的文献中，只有 Colleoni 等[7]和 Hongnaparak 等[9]的研究结果显示阿司匹林组下肢深静脉血栓的发生率不高于利伐沙班组，而这 2 项研究中阿司匹林的每日总用量均为 300 mg，比其他 5 项研究的阿司匹林用量都大，因此这种差异不除外是因为阿司匹林的用法用量不同造成的偏倚。
本研究结果显示，阿司匹林组患者出血并发症发生率低于利伐沙班组，两组的切口并发症发生率无明显差异。而本研究所纳入的所有病例中，所有的出血并发症均为皮肤瘀斑等非大出血并发症，无重要器官或危及生命的大出血并发症。我们的研究结果与 Hu 等[19]的观点一致，但阿司匹林已被明确证实有增加胃出血的风险[20]，因此合并胃溃疡病史的患者需谨慎使用阿司匹林。
目前由于医务人员及患者越来越重视 VTE，肺栓塞发生率相比以前明显降低，以至于本研究纳入的 714 例患者中只有 1 例发生肺栓塞，故未对肺栓塞发生率进行进一步 Meta 分析。但 Xu 等[21]认为在 TKA 和全髋关节置换术术后，阿司匹林组和利伐沙班组肺栓塞发生率无明显差异。因此，阿司匹林和利伐沙班均能有效控制肺栓塞事件的发生。
综上所述，利伐沙班在 TKA 术后预防 VTE 的效果优于阿司匹林，但有增加出血并发症的风险。但本研究也存在一些局限性，例如不同研究之间阿司匹林的用法用量不同，纳入分析的样本量较少，未对阿司匹林的不同用法用量进行亚组分析，后续还需要有更多高质量的随机对照试验来进一步比较阿司匹林不同用法用量之间的差异。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
