引用本文： 刘瑞, 王璐, 李利娟, 魏全. 甘油三酯葡萄糖-腰围指数预测中老年人脑卒中风险研究. 华西医学, 2023, 38(5): 656-662. doi: 10.7507/1002-0179.202303113 复制
近年来，脑卒中患病率显著上升，已成为全球成年人的第二大死亡原因和第三大残疾原因[1]。在我国，脑卒中患病人数逐年攀升，已高居全球首位[2]。据估计，预计到 2030 年我国脑卒中发生率将比 2010 年增加 50%[3]。随着人口老龄化进程加深，脑卒中的危险因素患病率也在增加，同时脑卒中患者常伴有运动障碍、言语认知障碍等，严重影响日常生活活动和生活质量，增加了医疗费用和照护成本，脑卒中疾病负担的持续加重给家庭和社会带来了沉重的经济负担。因此，早期识别和筛查脑卒中高危人群，寻找简便有效的预测指标，对优化脑卒中防治工作具有重要的临床意义。胰岛素抵抗是脑卒中的危险因素之一，与脑卒中的发生发展密切相关[4]。检测胰岛素抵抗的金标准是高胰岛素-正常葡萄糖钳夹试验[5]。然而，实施该试验需要特殊的设备和专业的技术人员，昂贵、费时，且试验过程需多次取血，患者难以接受，目前只用于科研，尚未在临床实践中普遍使用[6-7]。甘油三酯葡萄糖（triglyceride glucose, TyG）指数是基于甘油三酯和空腹血糖计算所得的生化指标，被认为是胰岛素抵抗的替代指标之一，并被广泛应用于临床实践[8-9]。肥胖是脑卒中的主要危险因素之一[10]，而腰围是衡量肥胖的常用指标之一[11]。既往研究表明，腰围可用作脑卒中的风险预测[12-13]。同时有研究表明，由 TyG 和腰围结合的 TyG-腰围（TyG-waist circumference, TyG-WC）指数对识别胰岛素抵抗具有很高的敏感性和特异性[14]。但是，关于 TyG-WC 与脑卒中关系的研究较少，且既往研究仅比较 TyG-WC 和 TyG 对脑卒中风险预测的差异[15-16]，并未与腰围进行比较。因此，本研究旨在研究 TyG-WC 预测中老年人脑卒中患病风险的价值，并比较 TyG-WC、TyG 和腰围三者在脑卒中风险预测中的差异，以期能够早期识别和筛查脑卒中患病风险人群。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集 2011 年和 2015 年中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS）的数据进行纵向研究。CHARLS 是由北京大学进行的一项针对中国 28 个省市自治区 45 岁以上中老年人的纵向队列研究，采用整群随机抽样方法，从 2011 年开始，在 2013 年、2015 年和 2018 年进行了 3 次随访，评估人口特征、健康状况、收入和社会经济状况的信息；该调查研究由北京大学生物医学伦理审查委员会批准（IRB00001052-11015），所有参与者在参与前都提供了书面知情同意[17]。在本研究中，我们分析了 CHARLS 研究中 2011 年－2015 年的数据（因为 2018 年未进行血液检测，故未纳入）。研究对象纳入标准：2011 年纳入 CHARLS 研究的 45 岁以上的中老年人。排除标准：① 2011 年有脑卒中病史；② 基线和随访数据中甘油三酯、空腹血糖、腰围数据缺失。
1.2 研究方法
基线数据包括：① 人口学特征：年龄、性别、教育程度，其中教育程度分为初中以下、高中或中专、本科及以上。② 体格检查：体重、身高、腰围，计算体质量指数[18]。③ 慢性病史：是否有糖尿病、血脂异常、高血压、心脏病、恶性肿瘤、肺部疾病、肝脏疾病、肾脏疾病和消化系统疾病史。④ 生活方式因素：是否有饮酒和吸烟史。⑤ 实验室检查：空腹血糖、甘油三酯、白细胞计数、血红蛋白、血细胞比容、血小板计数、肌酐、C 反应蛋白、糖化血红蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇，计算 TyG 和 TyG-WC，公式分别为：TyG=ln（TG×FBG/2）[19]，其中 TG 为甘油三酯，FBG 为空腹血糖；TyG-WC=TyG×WC[20]，其中 WC 为腰围。血液样本由中国疾病预防控制中心采集，部分样本被运往北京进行分析。
结局指标为 2015 年自我报告或经医生诊断的新发脑卒中事件。
分组方法：依据基线 TyG-WC 三分位数将中老年人分为 TyG-WC 第 1 三分位组、TyG-WC 第 2 三分位组和 TyG-WC 第 3 三分位组。
1.3 统计学方法
采用 Stata 15.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，若方差齐，组间比较采用单因素方差分析，若方差不齐，组间比较采用 Kruskal-Wallis H 秩和检验；非正态分布的计量资料用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用 Kruskal-Wallis H 秩和检验；计数资料用例数和/或百分数表示，组间比较采用 χ2 检验。用多因素二分类 logistic 回归分析对 TyG-WC、TyG 和腰围与脑卒中的关系分别进行分析，使用逐步后退法对模型中的变量进行筛选，获得调整混杂因素后的自变量的比值比（odds ratio, OR）及其 95% 置信区间（confidence interval, CI）；由于存在缺失数据的例数占总例数的比例较小，多因素分析以实际有效例数进行分析。为了比较 TyG-WC、TyG 和腰围对脑卒中的预测价值，进一步计算受试者操作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线的曲线下面积（area under the curve, AUC）、综合判别改善指数（integrated discrimination improvement, IDI）和净重新分类指数（net reclassification improvement, NRI）。双侧检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 人口学特征、临床特征和生化特征比较
共有 17708 名 45 岁以上中老年人参与调查，根据纳入和排除标准，排除 11861 名参与者，最终纳入 5847 名参与者。依据基线 TyG-WC 三分位数将中老年人分为 TyG-WC 第 1 三分位组（TyG-WC：153.487～670.333 mg2/dL2∙cm）、TyG-WC 第 2 三分位组（TyG-WC：670.378～772.137 mg2/dL2∙cm）和 TyG-WC 第 3 三分位组（TyG-WC：772.142～1332.226 mg2/dL2∙cm），每组分别有 1949 人。3 组的年龄、性别、教育程度、体质量指数、腰围，有无糖尿病、血脂异常、高血压、肺部疾病、肾脏疾病、消化系统疾病、饮酒史、吸烟史，以及空腹血糖、甘油三酯、TyG、TyG-WC、白细胞计数、血红蛋白、血细胞比容、血小板计数、C 反应蛋白、糖化血红蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）；3 组有无心脏病、恶性肿瘤、肝脏疾病及肌酐水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
表1
3 组临床资料和生化特征比较
2.2 不同 TyG-WC 三分位组中老年人新发脑卒中发生率比较
随访 4 年后，新发脑卒中 252 例，发生率为 4.31%。TyG-WC 第 1、2、3 三分位组中老年人新发脑卒中分别为 50、81、121 例，发生率分别为 2.57%、4.16%、6.21%。3 组之间的新发脑卒中发生率比较，差异有统计学意义（χ2=31.525，P<0.001）。
2.3 中老年人新发脑卒中的多因素 logistic 回归分析
2.3.1 TyG-WC 对中老年人新发脑卒中的影响
以是否新发脑卒中为因变量，以 TyG-WC 为自变量（以第 1 三分位组为参照），在调整了年龄、血脂异常、高血压、血小板计数、肌酐（变量赋值见表2）后，多因素二分类 logistic 回归分析结果显示，TyG-WC 第 3 三分位组相较于第 1 三分位组的中老年人新发脑卒中的风险增加［OR=1.465，95%CI（1.033，2.078），P=0.032］，见表3。
表2
变量赋值表
表3
TyG-WC 三分位组与新发脑卒中的多因素二分类 logistic 回归分析
2.3.2 腰围对中老年人新发脑卒中的影响
以是否新发脑卒中为因变量，以腰围为自变量（以第 1 三分位组为参照），逐步回归筛选出的混杂因素与 TyG-WC 相同，其余所有赋值、协变量调整与上述相同。多因素二分类 logistic 回归分析结果显示，腰围第 3 三分位组相较于第 1 三分位组的中老年人新发脑卒中的风险增加［OR=1.717，95%CI（1.190，2.478），P=0.004］，见表4。
表4
腰围三分位组与新发脑卒中的多因素二分类 logistic 回归分析
2.3.3 TyG 对中老年人新发脑卒中的影响
以是否新发脑卒中为因变量，以 TyG 为自变量（以第 1 三分位组为参照），逐步回归筛选出的混杂因素与 TyG-WC 相同，其余所有赋值、协变量调整与上述相同。多因素二分类 logistic 回归分析结果显示，TyG 不是中老年人新发脑卒中的危险因素（P>0.05），见表5。
表5
TyG 三分位组与新发脑卒中的多因素二分类 logistic 回归分析
2.4 TyG-WC、腰围和 TyG 对中老年人新发脑卒中风险的预测价值
根据 ROC 曲线分析，腰围的 AUC［0.566，95%CI（0.526，0.606）］最大，其次是 TyG-WC［AUC=0.556，95%CI（0.519，0.592）］和 TyG［AUC=0.527，95%CI（0.489，0.564）］。由此可见，TyG-WC 和腰围能够在一定程度上预测中老年人新发脑卒中风险，而 TyG 预测价值有限。
在多因素 logistic 回归分析模型中分别加入 TyG-WC、腰围和 TyG，计算得出三者的 IDI 和 NRI。对于 IDI，TyG-WC 的 IDI（0.25%，P=0.033）最大，其次是腰围（IDI=0.22%，P=0.037），而 TyG 的 IDI 无统计学意义（P>0.05）。对于 NRI，腰围的 NRI（25.04%，P=0.001）最大，其次是 TyG-WC（NRI=19.68%，P=0.004），而 TyG 的 NRI 无统计学意义（P>0.05），见表6。
表6
TyG-WC、腰围和 TyG 指数预测脑卒中风险的 IDI 和 NRI
3 讨论
本研究基于 4 年的随访结果，发现随着 TyG-WC 和腰围的增高，中老年人新发脑卒中的风险也增高，且 TyG-WC 和腰围对中老年人新发脑卒中的风险的预测价值相当，且优于 TyG。
TyG-WC 以及腰围与脑卒中风险的相关性可能与胰岛素抵抗有关。胰岛素抵抗已被证明是脑卒中的危险因素之一[4]，主要的病理生理机制是胰岛素抵抗可能促进动脉粥样硬化及斑块的形成，从而导致脑卒中的发生[21]。首先，胰岛素抵抗的主要缺陷是肌肉组织中的细胞内信号受损，抑制糖原合成[22]，同时减弱了葡萄糖转运蛋白-4 的激活作用，导致糖原合成调控葡萄糖转运阶段出现障碍[23]。第二，胰岛素抵抗通过增加肾脏钠重吸收，激活交感神经系统，改变跨膜离子转运[24]，以及抑制内皮细胞释放一氧化氮对骨骼肌小动脉的舒张作用，从而导致血压升高[25]。第三，在高胰岛素血症的情况下，参与动脉粥样硬化的内膜细胞的功能受到干扰。在内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞中，胰岛素受体和胰岛素受体介导的信号通路显著降低[26]。最后，胰岛素抵抗与加速动脉粥样硬化发展的炎症标志物密切相关[27]。
此外，TyG 和腰围均与胰岛素抵抗有关可能部分解释 TyG-WC 与脑卒中风险的相关性。TyG 是综合了脂质代谢和糖代谢的生化指标，是胰岛素抵抗的有效替代指标之一[8-9]。肥胖是脑卒中的主要危险因素之一[1]，腰围是衡量肥胖，尤其是中心性肥胖的有效指标之一[28]。已有研究表明，腰围是预测胰岛素抵抗的重要因子之一[29-30]，同时也可用作脑卒中风险预测[31-32]。此外，研究表明，由 TyG 和腰围结合衍生而来的 TyG-WC 对识别胰岛素抵抗比单独的 TyG 更成功，并且在表示胰岛素敏感性方面比评估胰岛素抵抗的传统标志物胰岛素抵抗的稳态模型评估（HOMA-IR）有更好的表现[33]。但是既往研究很少探讨 TyG-WC 对新发脑卒中风险的影响，并且既往研究没有同时对 TyG-WC、TyG 和腰围对脑卒中风险预测的差异进行比较。例如，一项基于中国农村队列的研究比较了 6 个胰岛素抵抗替代指标对脑卒中发生的风险预测价值，发现 TyG-WC 和 TyG 与脑卒中的发生独立相关，但是两者在预测价值上并无明显差别[16]，然而研究并未分析腰围和脑卒中风险的关系。一项针对韩国 20 岁以上成年人的前瞻性研究发现，腰围和缺血性脑卒中的患病风险呈线性相关，并能够充分预测缺血性脑卒中的风险[13]，但是研究并未分析 TyG、TyG-WC 和脑卒中风险的关系。这些研究提示了 TyG-WC 和腰围与脑卒中的相关性。
本研究创新性地纳入腰围与 TyG-WC 和 TyG 比较，比较三者对中老年人新发脑卒中风险的预测价值差异，发现 TyG-WC 和腰围能够有效预测中老年人新发脑卒中的风险，两者预测价值相当，且优于 TyG。可能的原因是本研究并未发现 TyG 和中老年人新发脑卒中风险之间有显著的相关。一项纳入了 18 项研究的 Meta 分析对 TyG 和缺血性脑卒中及其不良结局的关系进行了分析，其中 8 项研究用于分析一般人群中 TyG 和新发缺血性脑卒中的关系，结果显示相较于 TyG 较低的一般人群，TyG 较高的人患脑卒中的风险更高，但研究异质性较高[34]。而本研究中 TyG 和脑卒中风险无关，可能的原因包括：① 研究类型不同：本研究是基于 4 年随访结果的纵向研究，而该 Meta 分析不仅包括纵向研究，还包括了横断面调查；② 研究对象不同：本研究纳入的是 45 岁以上的中老年人，而该 Meta 分析纳入的是 18 岁以上的一般人群；③ 本研究仅纳入中国人群，而该 Meta 分析的 8 项研究共纳入 554334 名参与者，但其中约一半样本来源于欧洲的英国生物库队列。另外，TyG 和不同的脑卒中类型相关程度可能不同。另一项纳入 11 个队列研究的 Meta 分析对 TyG 和脑卒中的关系进行了分析，通过对脑卒中类型进行亚组分析，发现缺血性脑卒中风险和 TyG 呈正相关，但是在出血性脑卒中患者中并未观察到这种相关性[35]。而本研究因数据库限制，无法对脑卒中类型进行区分，这可能是导致本研究与其他研究结果不一致的原因之一。
本研究第一次对比了腰围和 TyG-WC 与 TyG 对新发脑卒中风险预测价值的差异，但是也存在一定的局限性。首先，因 CHARLS 数据限制，无法进行缺血性和出血性脑卒中分类比较，这可能导致结果与既往研究不一致，因此后续研究需要探讨 TyG-WC 对不同类型的脑卒中，尤其是出血性脑卒中的预测价值。其次，因本研究仅随访了 4 年，随访时间较短，后续研究需要进行更长期的随访跟踪。最后，本研究只纳入了 45 岁以上中老年人，虽然脑卒中的主要发病人群仍然是中老年人，但是近些年来，脑卒中已有年轻化发病的态势，因此有必要进一步研究 45 岁以下人群脑卒中发病风险与 TyG-WC 之间的关系。
综上所述，随着 TyG-WC 和腰围的升高，中国中老年人新发脑卒中的风险增高。TyG-WC 与腰围在一定程度上能够预测中老年人新发脑卒中的风险，两者预测价值相当且优于 TyG。TyG-WC 或可成为中老年人新发脑卒中的有效预测因子之一。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
近年来，脑卒中患病率显著上升，已成为全球成年人的第二大死亡原因和第三大残疾原因[1]。在我国，脑卒中患病人数逐年攀升，已高居全球首位[2]。据估计，预计到 2030 年我国脑卒中发生率将比 2010 年增加 50%[3]。随着人口老龄化进程加深，脑卒中的危险因素患病率也在增加，同时脑卒中患者常伴有运动障碍、言语认知障碍等，严重影响日常生活活动和生活质量，增加了医疗费用和照护成本，脑卒中疾病负担的持续加重给家庭和社会带来了沉重的经济负担。因此，早期识别和筛查脑卒中高危人群，寻找简便有效的预测指标，对优化脑卒中防治工作具有重要的临床意义。胰岛素抵抗是脑卒中的危险因素之一，与脑卒中的发生发展密切相关[4]。检测胰岛素抵抗的金标准是高胰岛素-正常葡萄糖钳夹试验[5]。然而，实施该试验需要特殊的设备和专业的技术人员，昂贵、费时，且试验过程需多次取血，患者难以接受，目前只用于科研，尚未在临床实践中普遍使用[6-7]。甘油三酯葡萄糖（triglyceride glucose, TyG）指数是基于甘油三酯和空腹血糖计算所得的生化指标，被认为是胰岛素抵抗的替代指标之一，并被广泛应用于临床实践[8-9]。肥胖是脑卒中的主要危险因素之一[10]，而腰围是衡量肥胖的常用指标之一[11]。既往研究表明，腰围可用作脑卒中的风险预测[12-13]。同时有研究表明，由 TyG 和腰围结合的 TyG-腰围（TyG-waist circumference, TyG-WC）指数对识别胰岛素抵抗具有很高的敏感性和特异性[14]。但是，关于 TyG-WC 与脑卒中关系的研究较少，且既往研究仅比较 TyG-WC 和 TyG 对脑卒中风险预测的差异[15-16]，并未与腰围进行比较。因此，本研究旨在研究 TyG-WC 预测中老年人脑卒中患病风险的价值，并比较 TyG-WC、TyG 和腰围三者在脑卒中风险预测中的差异，以期能够早期识别和筛查脑卒中患病风险人群。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集 2011 年和 2015 年中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS）的数据进行纵向研究。CHARLS 是由北京大学进行的一项针对中国 28 个省市自治区 45 岁以上中老年人的纵向队列研究，采用整群随机抽样方法，从 2011 年开始，在 2013 年、2015 年和 2018 年进行了 3 次随访，评估人口特征、健康状况、收入和社会经济状况的信息；该调查研究由北京大学生物医学伦理审查委员会批准（IRB00001052-11015），所有参与者在参与前都提供了书面知情同意[17]。在本研究中，我们分析了 CHARLS 研究中 2011 年－2015 年的数据（因为 2018 年未进行血液检测，故未纳入）。研究对象纳入标准：2011 年纳入 CHARLS 研究的 45 岁以上的中老年人。排除标准：① 2011 年有脑卒中病史；② 基线和随访数据中甘油三酯、空腹血糖、腰围数据缺失。
1.2 研究方法
基线数据包括：① 人口学特征：年龄、性别、教育程度，其中教育程度分为初中以下、高中或中专、本科及以上。② 体格检查：体重、身高、腰围，计算体质量指数[18]。③ 慢性病史：是否有糖尿病、血脂异常、高血压、心脏病、恶性肿瘤、肺部疾病、肝脏疾病、肾脏疾病和消化系统疾病史。④ 生活方式因素：是否有饮酒和吸烟史。⑤ 实验室检查：空腹血糖、甘油三酯、白细胞计数、血红蛋白、血细胞比容、血小板计数、肌酐、C 反应蛋白、糖化血红蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇，计算 TyG 和 TyG-WC，公式分别为：TyG=ln（TG×FBG/2）[19]，其中 TG 为甘油三酯，FBG 为空腹血糖；TyG-WC=TyG×WC[20]，其中 WC 为腰围。血液样本由中国疾病预防控制中心采集，部分样本被运往北京进行分析。
结局指标为 2015 年自我报告或经医生诊断的新发脑卒中事件。
分组方法：依据基线 TyG-WC 三分位数将中老年人分为 TyG-WC 第 1 三分位组、TyG-WC 第 2 三分位组和 TyG-WC 第 3 三分位组。
1.3 统计学方法
采用 Stata 15.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，若方差齐，组间比较采用单因素方差分析，若方差不齐，组间比较采用 Kruskal-Wallis H 秩和检验；非正态分布的计量资料用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用 Kruskal-Wallis H 秩和检验；计数资料用例数和/或百分数表示，组间比较采用 χ2 检验。用多因素二分类 logistic 回归分析对 TyG-WC、TyG 和腰围与脑卒中的关系分别进行分析，使用逐步后退法对模型中的变量进行筛选，获得调整混杂因素后的自变量的比值比（odds ratio, OR）及其 95% 置信区间（confidence interval, CI）；由于存在缺失数据的例数占总例数的比例较小，多因素分析以实际有效例数进行分析。为了比较 TyG-WC、TyG 和腰围对脑卒中的预测价值，进一步计算受试者操作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线的曲线下面积（area under the curve, AUC）、综合判别改善指数（integrated discrimination improvement, IDI）和净重新分类指数（net reclassification improvement, NRI）。双侧检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 人口学特征、临床特征和生化特征比较
共有 17708 名 45 岁以上中老年人参与调查，根据纳入和排除标准，排除 11861 名参与者，最终纳入 5847 名参与者。依据基线 TyG-WC 三分位数将中老年人分为 TyG-WC 第 1 三分位组（TyG-WC：153.487～670.333 mg2/dL2∙cm）、TyG-WC 第 2 三分位组（TyG-WC：670.378～772.137 mg2/dL2∙cm）和 TyG-WC 第 3 三分位组（TyG-WC：772.142～1332.226 mg2/dL2∙cm），每组分别有 1949 人。3 组的年龄、性别、教育程度、体质量指数、腰围，有无糖尿病、血脂异常、高血压、肺部疾病、肾脏疾病、消化系统疾病、饮酒史、吸烟史，以及空腹血糖、甘油三酯、TyG、TyG-WC、白细胞计数、血红蛋白、血细胞比容、血小板计数、C 反应蛋白、糖化血红蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）；3 组有无心脏病、恶性肿瘤、肝脏疾病及肌酐水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
表1
3 组临床资料和生化特征比较
2.2 不同 TyG-WC 三分位组中老年人新发脑卒中发生率比较
随访 4 年后，新发脑卒中 252 例，发生率为 4.31%。TyG-WC 第 1、2、3 三分位组中老年人新发脑卒中分别为 50、81、121 例，发生率分别为 2.57%、4.16%、6.21%。3 组之间的新发脑卒中发生率比较，差异有统计学意义（χ2=31.525，P<0.001）。
2.3 中老年人新发脑卒中的多因素 logistic 回归分析
2.3.1 TyG-WC 对中老年人新发脑卒中的影响
以是否新发脑卒中为因变量，以 TyG-WC 为自变量（以第 1 三分位组为参照），在调整了年龄、血脂异常、高血压、血小板计数、肌酐（变量赋值见表2）后，多因素二分类 logistic 回归分析结果显示，TyG-WC 第 3 三分位组相较于第 1 三分位组的中老年人新发脑卒中的风险增加［OR=1.465，95%CI（1.033，2.078），P=0.032］，见表3。
表2
变量赋值表
表3
TyG-WC 三分位组与新发脑卒中的多因素二分类 logistic 回归分析
2.3.2 腰围对中老年人新发脑卒中的影响
以是否新发脑卒中为因变量，以腰围为自变量（以第 1 三分位组为参照），逐步回归筛选出的混杂因素与 TyG-WC 相同，其余所有赋值、协变量调整与上述相同。多因素二分类 logistic 回归分析结果显示，腰围第 3 三分位组相较于第 1 三分位组的中老年人新发脑卒中的风险增加［OR=1.717，95%CI（1.190，2.478），P=0.004］，见表4。
表4
腰围三分位组与新发脑卒中的多因素二分类 logistic 回归分析
2.3.3 TyG 对中老年人新发脑卒中的影响
以是否新发脑卒中为因变量，以 TyG 为自变量（以第 1 三分位组为参照），逐步回归筛选出的混杂因素与 TyG-WC 相同，其余所有赋值、协变量调整与上述相同。多因素二分类 logistic 回归分析结果显示，TyG 不是中老年人新发脑卒中的危险因素（P>0.05），见表5。
表5
TyG 三分位组与新发脑卒中的多因素二分类 logistic 回归分析
2.4 TyG-WC、腰围和 TyG 对中老年人新发脑卒中风险的预测价值
根据 ROC 曲线分析，腰围的 AUC［0.566，95%CI（0.526，0.606）］最大，其次是 TyG-WC［AUC=0.556，95%CI（0.519，0.592）］和 TyG［AUC=0.527，95%CI（0.489，0.564）］。由此可见，TyG-WC 和腰围能够在一定程度上预测中老年人新发脑卒中风险，而 TyG 预测价值有限。
在多因素 logistic 回归分析模型中分别加入 TyG-WC、腰围和 TyG，计算得出三者的 IDI 和 NRI。对于 IDI，TyG-WC 的 IDI（0.25%，P=0.033）最大，其次是腰围（IDI=0.22%，P=0.037），而 TyG 的 IDI 无统计学意义（P>0.05）。对于 NRI，腰围的 NRI（25.04%，P=0.001）最大，其次是 TyG-WC（NRI=19.68%，P=0.004），而 TyG 的 NRI 无统计学意义（P>0.05），见表6。
表6
TyG-WC、腰围和 TyG 指数预测脑卒中风险的 IDI 和 NRI
3 讨论
本研究基于 4 年的随访结果，发现随着 TyG-WC 和腰围的增高，中老年人新发脑卒中的风险也增高，且 TyG-WC 和腰围对中老年人新发脑卒中的风险的预测价值相当，且优于 TyG。
TyG-WC 以及腰围与脑卒中风险的相关性可能与胰岛素抵抗有关。胰岛素抵抗已被证明是脑卒中的危险因素之一[4]，主要的病理生理机制是胰岛素抵抗可能促进动脉粥样硬化及斑块的形成，从而导致脑卒中的发生[21]。首先，胰岛素抵抗的主要缺陷是肌肉组织中的细胞内信号受损，抑制糖原合成[22]，同时减弱了葡萄糖转运蛋白-4 的激活作用，导致糖原合成调控葡萄糖转运阶段出现障碍[23]。第二，胰岛素抵抗通过增加肾脏钠重吸收，激活交感神经系统，改变跨膜离子转运[24]，以及抑制内皮细胞释放一氧化氮对骨骼肌小动脉的舒张作用，从而导致血压升高[25]。第三，在高胰岛素血症的情况下，参与动脉粥样硬化的内膜细胞的功能受到干扰。在内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞中，胰岛素受体和胰岛素受体介导的信号通路显著降低[26]。最后，胰岛素抵抗与加速动脉粥样硬化发展的炎症标志物密切相关[27]。
此外，TyG 和腰围均与胰岛素抵抗有关可能部分解释 TyG-WC 与脑卒中风险的相关性。TyG 是综合了脂质代谢和糖代谢的生化指标，是胰岛素抵抗的有效替代指标之一[8-9]。肥胖是脑卒中的主要危险因素之一[1]，腰围是衡量肥胖，尤其是中心性肥胖的有效指标之一[28]。已有研究表明，腰围是预测胰岛素抵抗的重要因子之一[29-30]，同时也可用作脑卒中风险预测[31-32]。此外，研究表明，由 TyG 和腰围结合衍生而来的 TyG-WC 对识别胰岛素抵抗比单独的 TyG 更成功，并且在表示胰岛素敏感性方面比评估胰岛素抵抗的传统标志物胰岛素抵抗的稳态模型评估（HOMA-IR）有更好的表现[33]。但是既往研究很少探讨 TyG-WC 对新发脑卒中风险的影响，并且既往研究没有同时对 TyG-WC、TyG 和腰围对脑卒中风险预测的差异进行比较。例如，一项基于中国农村队列的研究比较了 6 个胰岛素抵抗替代指标对脑卒中发生的风险预测价值，发现 TyG-WC 和 TyG 与脑卒中的发生独立相关，但是两者在预测价值上并无明显差别[16]，然而研究并未分析腰围和脑卒中风险的关系。一项针对韩国 20 岁以上成年人的前瞻性研究发现，腰围和缺血性脑卒中的患病风险呈线性相关，并能够充分预测缺血性脑卒中的风险[13]，但是研究并未分析 TyG、TyG-WC 和脑卒中风险的关系。这些研究提示了 TyG-WC 和腰围与脑卒中的相关性。
本研究创新性地纳入腰围与 TyG-WC 和 TyG 比较，比较三者对中老年人新发脑卒中风险的预测价值差异，发现 TyG-WC 和腰围能够有效预测中老年人新发脑卒中的风险，两者预测价值相当，且优于 TyG。可能的原因是本研究并未发现 TyG 和中老年人新发脑卒中风险之间有显著的相关。一项纳入了 18 项研究的 Meta 分析对 TyG 和缺血性脑卒中及其不良结局的关系进行了分析，其中 8 项研究用于分析一般人群中 TyG 和新发缺血性脑卒中的关系，结果显示相较于 TyG 较低的一般人群，TyG 较高的人患脑卒中的风险更高，但研究异质性较高[34]。而本研究中 TyG 和脑卒中风险无关，可能的原因包括：① 研究类型不同：本研究是基于 4 年随访结果的纵向研究，而该 Meta 分析不仅包括纵向研究，还包括了横断面调查；② 研究对象不同：本研究纳入的是 45 岁以上的中老年人，而该 Meta 分析纳入的是 18 岁以上的一般人群；③ 本研究仅纳入中国人群，而该 Meta 分析的 8 项研究共纳入 554334 名参与者，但其中约一半样本来源于欧洲的英国生物库队列。另外，TyG 和不同的脑卒中类型相关程度可能不同。另一项纳入 11 个队列研究的 Meta 分析对 TyG 和脑卒中的关系进行了分析，通过对脑卒中类型进行亚组分析，发现缺血性脑卒中风险和 TyG 呈正相关，但是在出血性脑卒中患者中并未观察到这种相关性[35]。而本研究因数据库限制，无法对脑卒中类型进行区分，这可能是导致本研究与其他研究结果不一致的原因之一。
本研究第一次对比了腰围和 TyG-WC 与 TyG 对新发脑卒中风险预测价值的差异，但是也存在一定的局限性。首先，因 CHARLS 数据限制，无法进行缺血性和出血性脑卒中分类比较，这可能导致结果与既往研究不一致，因此后续研究需要探讨 TyG-WC 对不同类型的脑卒中，尤其是出血性脑卒中的预测价值。其次，因本研究仅随访了 4 年，随访时间较短，后续研究需要进行更长期的随访跟踪。最后，本研究只纳入了 45 岁以上中老年人，虽然脑卒中的主要发病人群仍然是中老年人，但是近些年来，脑卒中已有年轻化发病的态势，因此有必要进一步研究 45 岁以下人群脑卒中发病风险与 TyG-WC 之间的关系。
综上所述，随着 TyG-WC 和腰围的升高，中国中老年人新发脑卒中的风险增高。TyG-WC 与腰围在一定程度上能够预测中老年人新发脑卒中的风险，两者预测价值相当且优于 TyG。TyG-WC 或可成为中老年人新发脑卒中的有效预测因子之一。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
