急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）是一种发病急且致死率较高的消化科急腹症，主要发病机制为多种因素诱发的胰腺组织损伤和炎症细胞过度活化。由于其解剖学特点，肝脏是发生 AP 时最早受到高浓度胰蛋白酶和炎症介质攻击的胰腺外器官。肝巨噬细胞已被证实是 AP 相关炎性因子的主要来源，针对肝巨噬细胞的靶向干预可能成为阻断 AP 并发肝损伤/衰竭、促进组织修复、减轻全身症状的关键。该文总结了发生 AP 时肝巨噬细胞的病理作用以及靶向干预，为解析 AP 的发病机制及缓解并发肝损伤提供新的思路与方法。
引用本文： 房智超, 李佳敏, 王树楷, 宋亮. 肝巨噬细胞在急性胰腺炎并发肝损伤中的作用及机制研究进展. 华西医学, 2023, 38(8): 1252-1256. doi: 10.7507/1002-0179.202303153 复制
急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）是消化科常见急腹症，20%的 AP 患者会进展至重症 AP（severe AP, SAP）甚至死亡[1-2]。AP 的始发因素是受损胰腺组织内胰蛋白酶原异常活化，引起腺泡细胞损伤和局部胰腺组织坏死。随后，大量活化的胰蛋白酶和炎性细胞因子释放入血液，在 AP 的不同阶段激活胰腺、肝脏、腹腔、肺等组织的驻留巨噬细胞和血液中的单核巨噬细胞，引发级联反应，严重时导致全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）和多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）[3]。由于肝脏与胰腺特殊的解剖结构，大量胰酶和炎症介质首先随着胰腺血液进入门静脉并回流至肝脏，导致肝巨噬细胞最易也最先被激活。过度活化的肝巨噬细胞释放出更多的促炎因子，直接作用于肝脏局部，加重肝脏损伤[4]。已有研究显示，肝巨噬细胞在 AP 的启动、进展、恢复和诱发肝脏灌注异常中起核心作用，是介导 AP 病理进程的关键免疫细胞[5]。本综述重点关注肝巨噬细胞在 AP 并发肝损伤中的病理生理进展及靶向干预研究，以探索 AP 的发病机制及缓解 AP 并发肝损伤的策略。
1 肝巨噬细胞的性质及功能
肝巨噬细胞位于肝窦中，又称为肝脏驻留巨噬细胞或枯否细胞，是人体内最丰富的单核吞噬细胞群，占人体所有巨噬细胞的 80%～90%[6]。肝巨噬细胞主要利用肝脏的门静脉循环系统发挥吞噬作用，可清除外源病原体、免疫复合物、脂质体、脂质微球、肿瘤细胞、内毒素和其他有害物质[7]。目前认为其功能包括[8]：① 维持免疫耐受性的同时进行免疫监视；② 维持肝脏的免疫防御；③ 清除细胞碎片和代谢物；④ 通过吞噬作用维持体内铁稳态；⑤ 调节胆固醇代谢；⑥ 通过与肝脏中其他类型细胞相互作用，促进肝组织修复。肝巨噬细胞数量十分丰富，并且肝窦网络独特的结构能使其与血液保持密切联系，便于探知血液中的各种抗原并呈递给其他免疫细胞。在此免疫过程中，肝巨噬细胞的过度激活和坏死性凋亡会导致 AP、自身免疫性肝炎、中毒性肝损伤、病毒性肝炎等疾病的病情恶化[9]。巨噬细胞接受不同的微环境刺激后，可依赖多样的激活途径而表现出高度的表型异质性，从而发挥多种功能，有时甚至是相互对立的功能，这一过程被称为极化。目前肝巨噬细胞显示的复杂表型尚未被完全阐明，但可大致分为 M1 型经典活化肝巨噬细胞和 M2 型替代活化的肝巨噬细胞：M1 型的特征是促炎细胞因子的表达增加；而 M2 型表现为促炎细胞因子低表达，但抗炎介质表达增加[10]。
2 肝巨噬细胞参与 AP 并发肝损害的机制
2.1 肝巨噬细胞被极化为促炎表型并释放大量炎症介质
当机体处于正常代谢状态时，肝巨噬细胞会保持动态平衡并不断被血液中的游离单核细胞所补充。AP 早期，游离单核巨噬细胞随血液进入肝脏发挥免疫作用，与肝巨噬细胞一起极化为促炎反应的 M1 型，并释放大量促炎细胞因子和介质，包括白细胞介素（interleukin, IL）-1、转化生长因子-β、干扰素-γ以及最重要的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α和 IL-6[11]。AP 早期的关键事件之一是受损的腺泡细胞释放胰酶和炎症因子进入胰腺血液循环，随后通过门静脉转移至肝脏，并强烈激活肝巨噬细胞，大量释放 TNF-α、IL-1、IL-6 等促炎因子，导致肝损伤和 MODS[12]。有研究显示 TNF-α和 IL-6 是 AP 继发 MODS 中最重要的炎症因子[13-14]。肝巨噬细胞还会持续促进肝静脉中含量较多的单核细胞趋化蛋白-1 传导促炎信号，放大肝脏及全身炎症级联反应[15]。发生 AP 时，肝巨噬细胞衍生的 TNF-α、Fas/Fas 配体和蛋白激酶 C 通过核因子κB 途径进一步诱导肝细胞和肝巨噬细胞凋亡，加重肝损伤[16-17]。体循环中的高速泳动族蛋白 B1 主要来源于肝巨噬细胞，可诱发严重的肝损伤，并损害肝巨噬细胞快速清除细胞外组蛋白的功能[18]。坏死胰腺组织分泌的外泌体也通过激活肝巨噬细胞加剧与 AP 相关的肝、肺损伤[19]。这表明发生 AP 时不仅肝巨噬细胞的活化决定 AP 并发肝损伤的严重程度，而且肝巨噬细胞产生的炎症介质可能作为信使分子，参与加重肝细胞和远端器官损伤。从免疫防御的角度来看，肝巨噬细胞极化为 M1 型有利于早期炎症控制和疾病恢复，但发生 AP 时炎症因素主要存在于胰腺，肝脏免疫机制启动后无法消除 AP 病因，这导致大量肝巨噬细胞被持续刺激并极化为 M1 型引发“炎症风暴”，导致全身炎症反应加重。
然而，也有少数肝巨噬细胞极化为 M2 型，通过分泌抗炎细胞因子 IL-10 提供抗炎微环境并参与到后续的肝组织修复过程中[9]。M2 表型肝巨噬细胞分泌的 IL-2 和 IL-4 可以抑制 T 细胞并参与免疫耐受过程，这对于防止 AP 过度免疫反应所致肝损伤十分重要[20-21]。
总之，发生 AP 期间，肝巨噬细胞在胰蛋白酶和炎症介质的刺激下活化为 M1 促炎表型，分泌大量炎性细胞因子，加重肝脏炎症反应，从而导致肝损伤，但同时也激活 M2 抗炎表型活化以减少局部和全身炎症反应。以上结果表明肝巨噬细胞促进了 AP 进程及并发肝脏损伤，并且与 AP 后期肝脏修复有关。这提示在应对 AP 不同阶段的应激、损伤和修复时，精确、及时和局部激活肝巨噬细胞的不同功能可以成为一个新的治疗策略。
2.2 肠道菌群活化肝巨噬细胞并导致肝损伤
AP 后期并发脓毒血症的明显特征是肠道菌群紊乱、肠道屏障功能受损和肠道菌群易位[22-23]。据统计，约 59%的 AP 患者同时伴有肠道屏障损伤，肠道细菌与其分泌的内毒素通过肠-肝轴易位至肝脏，随后通过病原体相关分子模式和损伤相关分子模式与宿主模式识别受体结合[24]。肝巨噬细胞从肝血流中捕获肠道细菌并表达免疫球蛋白超家族补体受体，识别脂多糖、细菌壁、DNA 和脂蛋白[25]。同时通过 Toll 样受体、核苷酸寡聚化和结合域样受体，激活炎症信号传导并诱导细胞因子的产生，进而导致 SIRS 和 MODS[26]。肝巨噬细胞通过吞噬作用清除易位至肝脏的有害肠道细菌以及产生的内毒素，但是内毒素反过来刺激肝巨噬细胞，导致其过度活化为 M1 型促炎细胞[27]。而 M1 型肝巨噬细胞常常会上调 TNF-α、IL-6、黏附分子等炎症因子的表达，导致肝脏的严重损伤甚至肝衰竭。但也有研究显示当肝巨噬细胞被灭活后，肠道细菌更容易易位至肝脏、脾脏和肺等脏器[28]。这可能与肝巨噬细胞维持肝脏的免疫防御有关，其在一定程度上阻止了细菌易位，减轻了全身内毒素血症。虽然阻断肠道菌群与肝巨噬细胞的相互影响可能是 AP 潜在的治疗靶点，但是现有研究尚未完全阐明肠道菌群在 AP 中的具体作用机制和靶向干预巨噬细胞调节的治疗效果，仍需进一步探索。
3 靶向干预肝巨噬细胞对 AP 相关肝损害的影响
基于肝巨噬细胞在 AP 发生时募集、增殖和极化的特征，众多研究针对肝巨噬细胞采取药物或其他靶向干预，试图寻找 AP 的潜在治疗靶点[29-32]。
3.1 减少通往肝部的血流
1993 年有学者发现胰腺移植后 AP 患者的系统症状明显少于自发性 AP，这可能是因为胰腺移植患者的大部分胰腺静脉血不经过门静脉进入肝脏，而是直接回流到体循环，这避免了 AP 后肝巨噬细胞被促炎物质持续激活[33]。因此在诱导大鼠 AP 模型之前进行门体分流术，以防止血液从胰腺和肠道进入肝脏，可以改善肝脏、肺和全身炎症反应[29]。然而，在肝门复杂生理结构改变以及患者全身情况不佳时，贸然对 AP 患者行门体分流或其他重大侵入性术式在临床上并不具备可操作性，可能会导致 AP 的死亡率进一步上升。
3.2 药物耗竭肝巨噬细胞
在诱导小鼠 AP 模型前，通过给予氯化钆（肝巨噬细胞抑制剂）或氯膦酸盐脂质体消除肝巨噬细胞，不仅能够降低全身 TNF-α、IL-1 和 IL-6 水平，提高 SAP 小鼠的存活率，而且能够下调肝巨噬细胞组织因子水平，改善凝血系统功能障碍和肝损伤[30, 34-35]。CC 类趋化因子受体 2（单核细胞趋化蛋白-1 的受体）缺失小鼠的 AP 模型表明，靶向阻断单核细胞趋化蛋白-1 及其受体细胞表面趋化因子受体 2 可以减少游离单核巨噬细胞对肝巨噬细胞的补充更新，减轻胰腺损伤、肝脏炎症反应和 MODS[36]。目前通过基因修饰技术，针对肝巨噬细胞表达的 CLEC4F 基因所构建的肝巨噬细胞-白喉毒素受体动物，可以使肝巨噬细胞被完全去除[37]。但是，大多数巨噬细胞抑制剂需要在诱导 AP 之前使用，并且药物耗竭存在效率难以控制的问题，基因修饰动物则存在成本过高的问题，故目前通过药物或基因修饰耗竭肝巨噬细胞在动物实验和临床实践中的应用具有一定的局限性。
3.3 改变肝巨噬细胞 M1/M2 表型
由于肝内不同表型肝巨噬细胞的功能侧重不同，可以通过抑制 M1 促炎活化途径以及加强 M2 抗炎活化途径缓解免疫反应。有研究使用 IL-4（一种 M2 表型诱导剂）和调节性 T 细胞，在体外实验中将肝巨噬细胞从促炎表型 M1 转化为抗炎表型 M2，这种转换减轻了发生 AP 时 SIRS 的发生率并促进了组织修复[31, 38]。中药大黄附子汤通过诱导肝巨噬细胞分化为 M2 抗炎表型并产生 IL-10，缓解 SAP 大鼠的 SIRS 和肝损伤[39]。IL-10 可以抑制促炎因子的合成，如 IL-2、IL-3 和 TNF-α等，还可以预防 SAP 引起的 MODS[40]。对 SAP 大鼠行腹腔穿刺引流术可改善肠道黏膜屏障损伤，减少肠道菌群易位，改善肝巨噬细胞微环境，并通过凋亡信号调节激酶 1/Jun 激酶途径促进肠巨噬细胞极化为 M2 表型[41]。以上研究表明，在发生 AP 期间使用药物或微创手术调节肝巨噬细胞 M1/M2 表型极化，可以有效改善 AP 胰腺组织损伤、肝损伤、SIRS 和 MODS。虽然尚未开展临床试验，但肝巨噬细胞 M1/M2 的表型切换对 AP 具有明显的调控作用，这使得靶向免疫治疗成为研发 AP 临床特效药物的潜在方向。
3.4 干预肝巨噬细胞受体
使用药物特异性阻断肝巨噬细胞表面受体，能够减少其分泌的炎症因子和细胞因子，有效减轻肝损伤和全身症状，如使用牛磺酸阻断肝巨噬细胞 p38/丝裂原激活蛋白激酶磷酸化，有效降低了核因子κB 通路活性，减少了 TNF-α和 IL-1β分泌[32]。使用天冬氨酸激活肝巨噬细胞表达的 N-甲基-D-天冬氨酸受体，通过β-抑制蛋白 2、核因子κB 和 Jun 激酶信号通路可以减少 IL-1β前体和胱天蛋白酶 1 前体生成，从而下调炎症小体活性，降低 AP 急性肝损伤程度。而且，谷氨酸等 N-甲基-D-天冬氨酸配体也具有类似的肝保护作用[42]。乳酸预处理诱导小鼠肝巨噬细胞乳酸特异性受体 G 蛋白偶联受体 81 表面受体活化，可以抑制 Nod 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3、IL-1β前体、胱天蛋白酶 1 生成，降低血清淀粉酶、胰蛋白酶和髓过氧化物酶的表达水平，同时还阻止了核因子κB 通路的活化，降低了 AP 和并发肝损伤的严重程度[43]。丁酸钠通过抑制肝巨噬细胞高速泳动族蛋白 B1 表达，减少了 SAP 小鼠的肝肾损伤[44]。综上，在发生 AP 期间使用针对巨噬细胞表面受体的特异性药物取得了不错的效果，控制了动物模型局部炎症并降低了 AP 相关全身性并发症的风险。
4 结语
AP 发生时，肝脏是第 1 个被高浓度胰酶攻击的胰腺外器官，肝损害随着炎症的局部产生而逐渐发展，肝巨噬细胞在 AP 并发肝损害、SIRS、MODS 中发挥关键作用。在 AP 早期，局部炎症与肝巨噬细胞活化介导的多器官损伤之间存在潜在的治疗窗口，通过减少肝巨噬细胞 M1 型极化并促进其向 M2 型转化，可以减少炎症因子的释放，从而改善 AP 及全身症状。虽然靶向肝巨噬细胞的免疫或微创手术干预已在实验室研究中取得了不错的成效，成为 AP 潜在的治疗靶点，但对于 SAP 这样复杂的炎症环境却疗效有限。如果这些问题能够在未来得到解决，将为研发针对 AP 的更具体和有效治疗策略奠定基础。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）是消化科常见急腹症，20%的 AP 患者会进展至重症 AP（severe AP, SAP）甚至死亡[1-2]。AP 的始发因素是受损胰腺组织内胰蛋白酶原异常活化，引起腺泡细胞损伤和局部胰腺组织坏死。随后，大量活化的胰蛋白酶和炎性细胞因子释放入血液，在 AP 的不同阶段激活胰腺、肝脏、腹腔、肺等组织的驻留巨噬细胞和血液中的单核巨噬细胞，引发级联反应，严重时导致全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）和多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）[3]。由于肝脏与胰腺特殊的解剖结构，大量胰酶和炎症介质首先随着胰腺血液进入门静脉并回流至肝脏，导致肝巨噬细胞最易也最先被激活。过度活化的肝巨噬细胞释放出更多的促炎因子，直接作用于肝脏局部，加重肝脏损伤[4]。已有研究显示，肝巨噬细胞在 AP 的启动、进展、恢复和诱发肝脏灌注异常中起核心作用，是介导 AP 病理进程的关键免疫细胞[5]。本综述重点关注肝巨噬细胞在 AP 并发肝损伤中的病理生理进展及靶向干预研究，以探索 AP 的发病机制及缓解 AP 并发肝损伤的策略。
1 肝巨噬细胞的性质及功能
肝巨噬细胞位于肝窦中，又称为肝脏驻留巨噬细胞或枯否细胞，是人体内最丰富的单核吞噬细胞群，占人体所有巨噬细胞的 80%～90%[6]。肝巨噬细胞主要利用肝脏的门静脉循环系统发挥吞噬作用，可清除外源病原体、免疫复合物、脂质体、脂质微球、肿瘤细胞、内毒素和其他有害物质[7]。目前认为其功能包括[8]：① 维持免疫耐受性的同时进行免疫监视；② 维持肝脏的免疫防御；③ 清除细胞碎片和代谢物；④ 通过吞噬作用维持体内铁稳态；⑤ 调节胆固醇代谢；⑥ 通过与肝脏中其他类型细胞相互作用，促进肝组织修复。肝巨噬细胞数量十分丰富，并且肝窦网络独特的结构能使其与血液保持密切联系，便于探知血液中的各种抗原并呈递给其他免疫细胞。在此免疫过程中，肝巨噬细胞的过度激活和坏死性凋亡会导致 AP、自身免疫性肝炎、中毒性肝损伤、病毒性肝炎等疾病的病情恶化[9]。巨噬细胞接受不同的微环境刺激后，可依赖多样的激活途径而表现出高度的表型异质性，从而发挥多种功能，有时甚至是相互对立的功能，这一过程被称为极化。目前肝巨噬细胞显示的复杂表型尚未被完全阐明，但可大致分为 M1 型经典活化肝巨噬细胞和 M2 型替代活化的肝巨噬细胞：M1 型的特征是促炎细胞因子的表达增加；而 M2 型表现为促炎细胞因子低表达，但抗炎介质表达增加[10]。
2 肝巨噬细胞参与 AP 并发肝损害的机制
2.1 肝巨噬细胞被极化为促炎表型并释放大量炎症介质
当机体处于正常代谢状态时，肝巨噬细胞会保持动态平衡并不断被血液中的游离单核细胞所补充。AP 早期，游离单核巨噬细胞随血液进入肝脏发挥免疫作用，与肝巨噬细胞一起极化为促炎反应的 M1 型，并释放大量促炎细胞因子和介质，包括白细胞介素（interleukin, IL）-1、转化生长因子-β、干扰素-γ以及最重要的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α和 IL-6[11]。AP 早期的关键事件之一是受损的腺泡细胞释放胰酶和炎症因子进入胰腺血液循环，随后通过门静脉转移至肝脏，并强烈激活肝巨噬细胞，大量释放 TNF-α、IL-1、IL-6 等促炎因子，导致肝损伤和 MODS[12]。有研究显示 TNF-α和 IL-6 是 AP 继发 MODS 中最重要的炎症因子[13-14]。肝巨噬细胞还会持续促进肝静脉中含量较多的单核细胞趋化蛋白-1 传导促炎信号，放大肝脏及全身炎症级联反应[15]。发生 AP 时，肝巨噬细胞衍生的 TNF-α、Fas/Fas 配体和蛋白激酶 C 通过核因子κB 途径进一步诱导肝细胞和肝巨噬细胞凋亡，加重肝损伤[16-17]。体循环中的高速泳动族蛋白 B1 主要来源于肝巨噬细胞，可诱发严重的肝损伤，并损害肝巨噬细胞快速清除细胞外组蛋白的功能[18]。坏死胰腺组织分泌的外泌体也通过激活肝巨噬细胞加剧与 AP 相关的肝、肺损伤[19]。这表明发生 AP 时不仅肝巨噬细胞的活化决定 AP 并发肝损伤的严重程度，而且肝巨噬细胞产生的炎症介质可能作为信使分子，参与加重肝细胞和远端器官损伤。从免疫防御的角度来看，肝巨噬细胞极化为 M1 型有利于早期炎症控制和疾病恢复，但发生 AP 时炎症因素主要存在于胰腺，肝脏免疫机制启动后无法消除 AP 病因，这导致大量肝巨噬细胞被持续刺激并极化为 M1 型引发“炎症风暴”，导致全身炎症反应加重。
然而，也有少数肝巨噬细胞极化为 M2 型，通过分泌抗炎细胞因子 IL-10 提供抗炎微环境并参与到后续的肝组织修复过程中[9]。M2 表型肝巨噬细胞分泌的 IL-2 和 IL-4 可以抑制 T 细胞并参与免疫耐受过程，这对于防止 AP 过度免疫反应所致肝损伤十分重要[20-21]。
总之，发生 AP 期间，肝巨噬细胞在胰蛋白酶和炎症介质的刺激下活化为 M1 促炎表型，分泌大量炎性细胞因子，加重肝脏炎症反应，从而导致肝损伤，但同时也激活 M2 抗炎表型活化以减少局部和全身炎症反应。以上结果表明肝巨噬细胞促进了 AP 进程及并发肝脏损伤，并且与 AP 后期肝脏修复有关。这提示在应对 AP 不同阶段的应激、损伤和修复时，精确、及时和局部激活肝巨噬细胞的不同功能可以成为一个新的治疗策略。
2.2 肠道菌群活化肝巨噬细胞并导致肝损伤
AP 后期并发脓毒血症的明显特征是肠道菌群紊乱、肠道屏障功能受损和肠道菌群易位[22-23]。据统计，约 59%的 AP 患者同时伴有肠道屏障损伤，肠道细菌与其分泌的内毒素通过肠-肝轴易位至肝脏，随后通过病原体相关分子模式和损伤相关分子模式与宿主模式识别受体结合[24]。肝巨噬细胞从肝血流中捕获肠道细菌并表达免疫球蛋白超家族补体受体，识别脂多糖、细菌壁、DNA 和脂蛋白[25]。同时通过 Toll 样受体、核苷酸寡聚化和结合域样受体，激活炎症信号传导并诱导细胞因子的产生，进而导致 SIRS 和 MODS[26]。肝巨噬细胞通过吞噬作用清除易位至肝脏的有害肠道细菌以及产生的内毒素，但是内毒素反过来刺激肝巨噬细胞，导致其过度活化为 M1 型促炎细胞[27]。而 M1 型肝巨噬细胞常常会上调 TNF-α、IL-6、黏附分子等炎症因子的表达，导致肝脏的严重损伤甚至肝衰竭。但也有研究显示当肝巨噬细胞被灭活后，肠道细菌更容易易位至肝脏、脾脏和肺等脏器[28]。这可能与肝巨噬细胞维持肝脏的免疫防御有关，其在一定程度上阻止了细菌易位，减轻了全身内毒素血症。虽然阻断肠道菌群与肝巨噬细胞的相互影响可能是 AP 潜在的治疗靶点，但是现有研究尚未完全阐明肠道菌群在 AP 中的具体作用机制和靶向干预巨噬细胞调节的治疗效果，仍需进一步探索。
3 靶向干预肝巨噬细胞对 AP 相关肝损害的影响
基于肝巨噬细胞在 AP 发生时募集、增殖和极化的特征，众多研究针对肝巨噬细胞采取药物或其他靶向干预，试图寻找 AP 的潜在治疗靶点[29-32]。
3.1 减少通往肝部的血流
1993 年有学者发现胰腺移植后 AP 患者的系统症状明显少于自发性 AP，这可能是因为胰腺移植患者的大部分胰腺静脉血不经过门静脉进入肝脏，而是直接回流到体循环，这避免了 AP 后肝巨噬细胞被促炎物质持续激活[33]。因此在诱导大鼠 AP 模型之前进行门体分流术，以防止血液从胰腺和肠道进入肝脏，可以改善肝脏、肺和全身炎症反应[29]。然而，在肝门复杂生理结构改变以及患者全身情况不佳时，贸然对 AP 患者行门体分流或其他重大侵入性术式在临床上并不具备可操作性，可能会导致 AP 的死亡率进一步上升。
3.2 药物耗竭肝巨噬细胞
在诱导小鼠 AP 模型前，通过给予氯化钆（肝巨噬细胞抑制剂）或氯膦酸盐脂质体消除肝巨噬细胞，不仅能够降低全身 TNF-α、IL-1 和 IL-6 水平，提高 SAP 小鼠的存活率，而且能够下调肝巨噬细胞组织因子水平，改善凝血系统功能障碍和肝损伤[30, 34-35]。CC 类趋化因子受体 2（单核细胞趋化蛋白-1 的受体）缺失小鼠的 AP 模型表明，靶向阻断单核细胞趋化蛋白-1 及其受体细胞表面趋化因子受体 2 可以减少游离单核巨噬细胞对肝巨噬细胞的补充更新，减轻胰腺损伤、肝脏炎症反应和 MODS[36]。目前通过基因修饰技术，针对肝巨噬细胞表达的 CLEC4F 基因所构建的肝巨噬细胞-白喉毒素受体动物，可以使肝巨噬细胞被完全去除[37]。但是，大多数巨噬细胞抑制剂需要在诱导 AP 之前使用，并且药物耗竭存在效率难以控制的问题，基因修饰动物则存在成本过高的问题，故目前通过药物或基因修饰耗竭肝巨噬细胞在动物实验和临床实践中的应用具有一定的局限性。
3.3 改变肝巨噬细胞 M1/M2 表型
由于肝内不同表型肝巨噬细胞的功能侧重不同，可以通过抑制 M1 促炎活化途径以及加强 M2 抗炎活化途径缓解免疫反应。有研究使用 IL-4（一种 M2 表型诱导剂）和调节性 T 细胞，在体外实验中将肝巨噬细胞从促炎表型 M1 转化为抗炎表型 M2，这种转换减轻了发生 AP 时 SIRS 的发生率并促进了组织修复[31, 38]。中药大黄附子汤通过诱导肝巨噬细胞分化为 M2 抗炎表型并产生 IL-10，缓解 SAP 大鼠的 SIRS 和肝损伤[39]。IL-10 可以抑制促炎因子的合成，如 IL-2、IL-3 和 TNF-α等，还可以预防 SAP 引起的 MODS[40]。对 SAP 大鼠行腹腔穿刺引流术可改善肠道黏膜屏障损伤，减少肠道菌群易位，改善肝巨噬细胞微环境，并通过凋亡信号调节激酶 1/Jun 激酶途径促进肠巨噬细胞极化为 M2 表型[41]。以上研究表明，在发生 AP 期间使用药物或微创手术调节肝巨噬细胞 M1/M2 表型极化，可以有效改善 AP 胰腺组织损伤、肝损伤、SIRS 和 MODS。虽然尚未开展临床试验，但肝巨噬细胞 M1/M2 的表型切换对 AP 具有明显的调控作用，这使得靶向免疫治疗成为研发 AP 临床特效药物的潜在方向。
3.4 干预肝巨噬细胞受体
使用药物特异性阻断肝巨噬细胞表面受体，能够减少其分泌的炎症因子和细胞因子，有效减轻肝损伤和全身症状，如使用牛磺酸阻断肝巨噬细胞 p38/丝裂原激活蛋白激酶磷酸化，有效降低了核因子κB 通路活性，减少了 TNF-α和 IL-1β分泌[32]。使用天冬氨酸激活肝巨噬细胞表达的 N-甲基-D-天冬氨酸受体，通过β-抑制蛋白 2、核因子κB 和 Jun 激酶信号通路可以减少 IL-1β前体和胱天蛋白酶 1 前体生成，从而下调炎症小体活性，降低 AP 急性肝损伤程度。而且，谷氨酸等 N-甲基-D-天冬氨酸配体也具有类似的肝保护作用[42]。乳酸预处理诱导小鼠肝巨噬细胞乳酸特异性受体 G 蛋白偶联受体 81 表面受体活化，可以抑制 Nod 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3、IL-1β前体、胱天蛋白酶 1 生成，降低血清淀粉酶、胰蛋白酶和髓过氧化物酶的表达水平，同时还阻止了核因子κB 通路的活化，降低了 AP 和并发肝损伤的严重程度[43]。丁酸钠通过抑制肝巨噬细胞高速泳动族蛋白 B1 表达，减少了 SAP 小鼠的肝肾损伤[44]。综上，在发生 AP 期间使用针对巨噬细胞表面受体的特异性药物取得了不错的效果，控制了动物模型局部炎症并降低了 AP 相关全身性并发症的风险。
4 结语
AP 发生时，肝脏是第 1 个被高浓度胰酶攻击的胰腺外器官，肝损害随着炎症的局部产生而逐渐发展，肝巨噬细胞在 AP 并发肝损害、SIRS、MODS 中发挥关键作用。在 AP 早期，局部炎症与肝巨噬细胞活化介导的多器官损伤之间存在潜在的治疗窗口，通过减少肝巨噬细胞 M1 型极化并促进其向 M2 型转化，可以减少炎症因子的释放，从而改善 AP 及全身症状。虽然靶向肝巨噬细胞的免疫或微创手术干预已在实验室研究中取得了不错的成效，成为 AP 潜在的治疗靶点，但对于 SAP 这样复杂的炎症环境却疗效有限。如果这些问题能够在未来得到解决，将为研发针对 AP 的更具体和有效治疗策略奠定基础。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。