引用本文： 王娟, 郑婵娟, 徐婷, 华强, 崔晓阳, 卢容, 夏文广. 重复经颅磁刺激联合球囊扩张术及常规吞咽训练治疗卒中后环咽肌功能障碍所致吞咽障碍的疗效观察. 华西医学, 2023, 38(6): 843-849. doi: 10.7507/1002-0179.202304094 复制
吞咽障碍是脑卒中常见并发症之一，它不但增加了患者发生误吸、肺炎的风险，长时间的吞咽障碍，还会引起患者心理与社会交往障碍，严重影响患者的生活质量，是卒中患者迫切希望解决的问题之一。相关流行病学调查显示，脑卒中吞咽障碍的患病率在急性期约达 46.3%，恢复期高达 59.0%[1]。环咽肌功能障碍（cricopharyngeal dysfunction, CPD）是指环咽肌在吞咽过程中不能及时松弛或发生痉挛，出现环咽肌不开放、开放不完全或开放/松弛时间不当等病理性改变[2]。其主要临床表现为吞咽不能、咽下困难、呛咳、反流等，进而导致误吸、肺炎、营养不良等并发症，CPD 患者通常需长期留置鼻胃管，严重影响生存质量[3]。目前治疗 CPD 的主要方法有常规吞咽训练、球囊扩张术、肉毒毒素注射和环咽肌切开术等[4-5]。肉毒毒素注射和环咽肌切开术因操作难度大、创伤性大，临床应用范围有限，常规吞咽训练通常与其他方法联合应用，单纯治疗效果不理想。球囊扩张术能改善卒中患者的吞咽功能，患者易接受，且对咽喉部组织损伤较小[6-7]，是一种安全有效的治疗方法，但也有少部分患者无法解决吞咽问题。
重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）作为一种非侵入性脑刺激技术，具有无创、不良反应少、操作简单等优点，被越来越多地应用于卒中后并发症的治疗，为临床治疗卒中后吞咽障碍提供了新的治疗手段。近年来虽有不少针对 rTMS 对卒中后吞咽障碍疗效的研究[8-9]，但治疗 CPD 的文章却相对较少。因此，本研究采用随机对照的方法，探讨了 rTMS 联合导管球囊扩张术及常规吞咽训练对卒中后 CPD 所致吞咽障碍的影响，以为临床上制定最优临床诊疗方案提供思路。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取 2022 年 1 月—2023 年 2 月在湖北省中西医结合医院住院的脑卒中后吞咽障碍患者。纳入标准：① 符合脑卒中诊断标准[10]，并且经头颅 CT 或 MRI 检查证实；患者为首次发病，且存在吞咽功能障碍；② 生命体征平稳，无严重认知障碍，能配合所需评估和治疗；③ 经吞咽造影检查（videofluoroscopic swallowing study, VFSS）确诊为 CPD；④ 年龄在 18～80 岁；⑤ 病程>2 周且<3 个月；⑥ 患者本人或家属签署知情同意书。排除标准：① 病情不稳定，存在重要脏器功能衰竭者；② 存在严重认知障碍、严重感觉性失语或精神异常者，无法配合相关评估及治疗；③ 非脑卒中所致的其他神经源性吞咽障碍患者；④ 有心脏起搏器或安装金属支架者；⑤ 既往有口腔、咽及食管结构异常者。终止和剔除标准：① 患者提前出院；② 治疗过程中出现喉水肿、发热等影响治疗的情况；③ 其他导致患者脱落的原因。本研究经湖北省中西医结合医院医学伦理委员会审核批准，伦理批件号为：（2022）伦审第（研 009）号。
样本量计算方法：本研究为随机对照试验，试验组为 rTMS 联合球囊扩张术及常规吞咽训练，对照组为球囊扩张术及常规吞咽训练，VFSS 吞咽障碍程度评分（以下简称 VFSS 评分）为主要观测的结局指标，参考既往经验和文献[11]，对照组的 VFSS 评分平均为（6.59±1.76）分，预计试验组的 VFSS 评分可提高 2 分，因此设双侧检验水准α=0.05，把握度为 90%。利用 PASS 15 软件计算得到试验组的样本量 N1=18 例，对照组的样本量 N2=18 例，考虑失访以及拒访情况（按照 20%计算），最终至少需要研究对象 44 例，每组各 22 例。
1.2 研究方法
1.2.1 分组
采用随机数字表法将纳入患者分为试验组和对照组。
1.2.2 干预方法
为方便进行球囊扩张治疗，所有患者在治疗前均改为间歇管饲进食。两组患者均给予常规内科治疗，对照组给予球囊扩张术及常规吞咽训练，试验组在对照组基础上给予 rTMS。
常规内科治疗：主要包括营养神经、降压、降糖、降脂稳定斑块等常规药物治疗。常规吞咽康复训练包括：① 基础训练：冰刺激训练、舌肌力量训练、咽缩肌力量训练等；② 摄食训练：患者取坐位，头部呈前屈位，每次予以 5～10 mL 糊状食物，吞咽时辅以门德尔松手法，吞咽后嘱患者马上咳嗽，然后再空吞 1 次，以防止出现误吸；③ 神经肌肉电刺激治疗：采用美国 Chattanooga 公司生产 Vitalstim 电刺激治疗仪，双通道、双向方波、波宽 700 Us、频率 80 Hz、刺激电流 25 mA，双侧通道电极并置于舌骨下方，20 min/次，1 次/d，每周 5 d，共 3 周。
导管球囊扩张术：准备 12 号乳胶导尿管 1 根、半杯水、10 mL 注射器 1 个，在治疗前，先检查球囊是否完好无损，确认可以正常使用。经口腔将导尿管缓慢插入食管，将露在外侧的导管头部放入水杯中，观察水中有无气泡，并嘱患者发“yi”的音，检查患者发音是否清晰，以排除导管插入气管；然后用注射器向导尿管内注入 6 mL 冰水，使球囊充盈后缓慢向外牵拉导管，直至有卡顿感时，此时用记号笔在导尿管下颌处做记号，即为环咽肌下缘的参考点。抽出 3 mL 水，嘱患者嘴唇闭紧，用力吞咽，治疗师配合向上牵拉导管，直到通过环咽肌后（通过时有一种阻力锐减或滑过感），立刻将导管抽出来；重复以上操作 5～8 次，自上而下缓慢移动球囊，充分牵拉环咽肌，降低其肌张力，每次治疗时间约 20 min，根据患者情况逐次增加球囊注水量，首次以 3 mL 开始，每次增加 0.5～1 mL，最大注水量不超过 10 mL。每周治疗５ d，共治疗 3 周。
rTMS 治疗：采用武汉依瑞德产经颅磁刺激治疗仪（YRD CCY-I），选用 8 字形线圈，首次治疗时需测定患者的皮质静息运动阈值（resting motor threshold, RMT）。患者取坐位或仰卧位，参照国际标准脑电电极 10-20 导联系统[12]确定颅顶 Cz 点位置，线圈置于此位置附近轻微移动，通过表面电极记录患者下颌舌骨肌运动诱发电位，以诱发最大运动诱发电位的位置为最佳刺激位点，确定位置后逐步减小强度，采用单脉冲磁刺激，连续 10 次刺激中至少有 5 次诱发出波幅大于 50 μV 的最小刺激强度即为 RMT[13]。将线圈的中心点贴合患侧大脑下颌舌骨肌皮质代表区，每天给予高频（5 Hz）脉冲磁刺激 1 000 次，磁刺激强度为 80%～120% RMT，刺激时间 2 s，间隔时间 10 s，治疗 20 min/次，1 次/d，每周 5 d，共治疗 3 周。
1.2.3 观察指标
分别于治疗前和治疗 3 周后（治疗后）对两组患者的吞咽功能进行评估，选用 VFSS、渗漏误吸量表（Penetration Aspiration Scale, PAS）和功能性经口摄食量表（Functional Oral Intake Scale, FOIS）进行疗效评估。评估工作由同一位对患者信息及治疗方案不知情的研究人员完成。
① VFSS。操作：A. 准备：调配 60%硫酸钡混悬液（200 g 钡粉+286 mL 水配制而成），与食物增稠剂按照比例调制成不同性状的食物并编号，1 号稀流质、2 号浓流质、3 号糊状、4 号固体（涂有 3 号食物的馒头或饼干）。B. 使用胃肠透视 X 线机进行 VFSS，患者采取坐位，正侧位观察，透视范围向上包括口腔、咽腔、食管上段，向前包括舌骨，向后包括颈椎。C. 在 X 线透视下治疗师分别给予患者 2、3、4、1 号食物，量由少到多，分别在正、侧位下观察患者进食时会厌谷和梨状窝有无滞留、残留、误吸以及环咽肌开放等情况。VFSS 评分标准[14-16]分为口腔期（0～3 分）、咽喉期（0～3 分）、误咽程度（0～4 分），满分 10 分，分值越高，吞咽功能越好。
② PAS[17-19]。根据造影检查过程中，食物进入喉、气道的深度以及咳嗽能力，将渗漏、误吸情况分为 8 个等级（对应 1～8 分），分数越高，代表渗漏误吸风险越大。
③ FOIS[20-21]。根据进食测试结果，采用 FOIS 间接反应患者的整体吞咽功能情况。该量表分为 7 级（对应 1～7 分），分值越高，代表患者吞咽功能越好。
1.2.4 数据筛选方法
① 随机分组方法。课题组 1 名研究人员将患者依次编号为“1、2、3……”，然后从随机数字表中任意一个随机数字开始，沿任意方向按顺序取 1 个随机数字，若该数为奇数，则对应的患者进入试验组，否则进入对照组。② 分组隐匿。在随机方案确定后，将随机分组方案放入按序列编码的、不透光、密封的信封中，信封交由课题研究人员，待筛选到合适病例后，按入组顺序拆开信封，受试对象确定分组，并接受相应的处理。③ 盲法的执行。研究的实施者、评估者及统计分析者三者分离。评估工作由 1 名经过专业培训但不参与治疗、且不知晓分组情况的治疗师完成；统计分析工作由 1 名不参与治疗且不知晓分组情况的研究人员完成。④ 样本筛选。样本的筛选由同一名经过专业培训的研究人员完成，严格按照纳入标准及排除标准进行病例筛选；且纳入患者均签署知情同意书；⑤ 缺失病例的处理。对缺失病例的处理采用直接剔除法，仅对记录完整的数据进行统计分析。
1.2.5 质量控制方法
① 试验前制定质量目标及质量控制计划，相关人员进行培训；② 在临床试验过程中，严格按照纳入及排除标准筛选病例，并签署知情同意书，随机分组；③ 在试验过程中加强与受试者的沟通与联系，提高其依从性，尽可能减少脱落；④ 研究的实施者、评估者均经过统一培训，保证技术操作的一致性；⑤ 尽可能做到盲法，统计分析工作由对患者信息及治疗方案不知情的研究人员完成；⑥ 试验数据及时、直接、准确、清楚的记录；⑦ 尽可能减少偏倚及混杂因素的影响；⑧ 减少不良事件发生。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 25.0 统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料，采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本 t 检验；若数据不满足正态分布，则采用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用 Mann-Whitney U 检验；组内比较时，若治疗前后差值满足正态分布，则采用配对样本的 t 检验，若治疗前后差值不满足正态分布，则采用符号秩和检验。由于本研究中的等级资料兼具了计量资料和计数资料的特点，因此在参考了大多数研究的情况下将其转化为计量资料进行处理，等级资料的比较采用 Mann-Whitney U 检验。根据是否符合正态分布，计量资料的效应量采用均数差和中位数差表示，并计算其 95%置信区间（confidence interval, CI）。计数资料采用频数表示，组间比较采用 Pearson χ2 检验。双侧检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 一般资料
共纳入患者 50 例，每组各 25 例。在研究过程中，对照组 1 例患者因发热暂停治疗脱落，最终纳入患者 49 例。两组患者基线资料比较见表1。由表1 可见，两组患者的年龄、性别、病程、卒中类型比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
表1
两组患者基线资料比较
2.2 两组患者治疗前后 VFSS 评分比较
两组患者治疗前后 VFSS 评分比较见表2。由表2 可见，治疗后，试验组（Z=−4.465，P<0.001）与对照组（Z=−4.327，P<0.001）患者的 VFSS 评分较治疗前均有明显提高，且治疗后试验组吞咽障碍改善程度优于对照组（t=2.099，P=0.041），但治疗前两组吞咽障碍改善程度比较差异无统计学意义（t=0.047，P=0.962）。
表2
两组患者治疗前后 VFSS 评分和 PAS 评分的比较（
，分）
2.3 两组患者治疗前后 PAS 评分比较
两组患者治疗前后 PAS 评分比较见表2。由表2 可见，治疗后，试验组（Z=−4.179，P<0.001）与对照组（Z=−3.729，P<0.001）的渗漏误吸情况均较治疗前有所改善，且治疗后试验组比对照组渗漏误吸情况改善更明显（t=−2.088，P=0.042），但治疗前两组渗漏误吸情况比较差异无统计学意义（t=0.204，P=0.839）。
2.4 两组患者治疗前后 FOIS 评分比较
两组患者治疗前后 FOIS 评分的比较见表3。由表3 可见，治疗后，试验组（Z=−4.476，P<0.001）与对照组（Z=−4.419，P<0.001）的吞咽功能较治疗前均有所改善，且治疗后试验组较对照组 FOIS 评分改善更明显（Z=−2.134，P=0.033），但治疗前两组吞咽功能比较差异无统计学意义（Z=−0.516，P=0.606）。
表3
两组患者治疗前后 FOIS 评分比较［M（QL，QU），分］
2.5 安全性
在研究过程中，除对照组 1 例患者因发热暂停治疗，试验组 1 例患者在开始做 rTMS 治疗时稍感头痛外（适应后症状好转，后未诉不适），其余患者病情平稳，未发生不良反应，没有出现严重影响生命的突发状况。
3 讨论
环咽肌是食管上括约肌的重要组成部分，位于咽与食管交界处，在静息状态下呈关闭状态，可以防止空气进入胃肠道，并防止胃内容物反流；吞咽时，环咽肌松弛，食物可顺利进入食管。CPD 是指不同原因导致的环咽肌不能及时松弛、发生痉挛或咽部肌群肌力下降，在临床中通常表现为吞咽过程中环咽肌不开放、开放不完全和开放/松弛时间不当[2，22-23]。根据病因可分为神经源性、肌源性、肿瘤、感染、医源性损伤等，其中神经源性为 CPD 的主要原因[4, 24]。环咽肌开放是神经控制与相邻结构变化之间相互作用的复杂结果。环咽肌受迷走神经的咽食管支和喉上神经共同支配，中枢神经系统损伤导致迷走神经功能障碍时，环咽肌因失神经支配，出现收缩及开放力量下降，会影响其正常生理功能。另外，咽部肌肉无力、舌骨-喉复合体向上向前运动幅度不够、咽部肌群在吞咽过程中的时序性和协调性障碍也会影响环咽肌的正常开放[2，22]。
目前临床治疗 CPD 的主要方法有吞咽摄食训练、球囊扩张术、神经肌肉电刺激、表面肌电生物反馈、针灸、环咽肌肉毒素注射、环咽肌切开术等。常规吞咽训练作为吞咽障碍的基础治疗手段，通过对吞咽器官的训练、摄食训练、感觉刺激、电刺激等方式促进吞咽功能的恢复，虽具有一定临床疗效，但单纯治疗效果不理想，通常与其他方法联合应用。球囊扩张术是将导尿管球囊多次自下而上通过食管上括约肌，充分牵张狭窄的食管入口及环咽肌组织，从而降低局部肌张力，使环咽肌逐渐扩张，改善吞咽功能。近年来，球囊扩张治疗 CPD 已取得良好效果，在国内外脑卒中后吞咽障碍领域得到广泛应用[7，23]。目前研究认为球囊扩张治疗神经源性 CPD 的主要机制涉及生物力学机制、中枢调控机制及皮质可塑性机制 3 种理论[2]。在进行球囊主动扩张的同时，配合患者主动用力吞咽，可刺激舌骨上肌群主动收缩，舌骨喉复合体向前上位移，使环咽肌被牵拉而促使其开放，通过对局部肌肉反复刺激，训练环咽肌的开放及关闭，从而激活两侧大脑皮质，使大脑皮质与吞咽中枢之间的反射联系得到重建，进而促进吞咽功能恢复[25]。
经颅磁刺激是一种基于神经可塑性原理的非侵入性脑刺激技术，通过磁场产生感应电流，进而促使大脑皮质神经细胞的动作电位发生变化，从而影响脑内代谢及神经电活动[26]。目前有关卒中后吞咽障碍恢复的相关机制，存在“健侧半球功能重组代偿模型”“半球间竞争模型”等多种模型学说[27]。Hamdy 等[28]的研究将 rTMS 应用于脑卒中患者，通过对未受损半球的观察，推测卒中后患者吞咽功能的恢复可能是通过未受损半球吞咽功能的补偿性重组来实现，这种功能重组主要依赖于神经可塑性。而“半球间竞争模型”学说则认为健康人群的大脑半球之间处于相互抑制的动态平衡中[29]，当一侧大脑半球受损，半球间的平衡被打破，患侧半球功能降低，且对健侧半球的抑制也减弱。众多研究结果表明，大脑皮质在调节吞咽程序中起着重要作用，吞咽障碍恢复的过程本质上是双侧大脑皮质兴奋性变化的过程。而 rTMS 可调节大脑皮质的兴奋性，通过刺激大脑皮质，使其兴奋性发生改变，从而促进大脑皮质功能重建，改善吞咽障碍[30-31]。另外，rTMS 还可以进一步调节局部血流量的变化，减少缺血引起的神经元凋亡和轴突变性，从而增加突触的数量和强度[32]；rTMS 还可以增加调控神经保护、细胞修复和重塑等相关基因的表达，调节脑神经递质的释放，增强突触可塑性，改善神经功能[33]。Meta 分析证实，rTMS 能有效促进卒中后吞咽障碍患者吞咽功能的恢复，减少误吸，可接受性强，不良反应轻[34-35]。
临床在进行 rTMS 治疗时会涉及到多种参数，不同参数设置，rTMS 的作用效果会有所不同。一般认为低频（≤1 Hz）rTMS 可以抑制神经细胞代谢，使大脑皮质兴奋性降低，高频（>1 Hz）rTMS 可以增强神经细胞代谢，使大脑皮质兴奋性增加[36]。另外，刺激强度、刺激部位、刺激持续时间、刺激间歇等参数对治疗效果也有一定影响。卫小梅等[37]在研究中发现高频 rTMS 通过抑制患侧的γ-氨基丁酸回路，提高患侧大脑皮质兴奋性。多项研究表明给予卒中后吞咽障碍患者患侧高频 rTMS，无论刺激下颌舌骨肌皮质代表区，还是刺激食管运动皮质代表区，均可以改善卒中后吞咽功能[9，38]。选择最佳刺激部位并准确定位是改善吞咽困难治疗的关键，目前，对于 rTMS 刺激部位尚无统一选择，多数研究选择刺激吞咽相关运动区。李晓丽等[39]发现分别对吞咽障碍患者的健侧半球下颌舌骨肌运动皮质区进行 5、3、1 Hz 的 rTMS 刺激，均能改善患者吞咽功能，且高频组疗效优于低频组。这说明高频刺激兴奋健侧吞咽皮质代表区，更有助于吞咽神经网络重组，促进吞咽功能的恢复。Mistry 等[40]研究了同一频率不同强度的 rTMS 效应，发现 1 Hz的rTMS 抑制大脑皮质兴奋性与刺激强度相关，且 120% RMT 的刺激强度要好于 80% RMT。有研究发现当刺激序列脉冲数较多时，大脑皮层兴奋的范围也就越大，提示较多脉冲或许具有更持久疗效[41]。近年，也有研究发现双侧高频联合治疗效果要优于单侧刺激[42-43]。由于吞咽功能由双侧大脑半球共同支配，双侧刺激方案具有普遍适用性优势，选择双侧脑区刺激将是未来临床研究的一个新趋势。目前，暂无高频 rTMS的不同刺激强度、脉冲数量、刺激时间或刺激间歇对卒中后吞咽障碍疗效的比较。最佳治疗参数的设置仍缺乏循证医学证据，还需进一步深入研究与探讨。
本研究结果显示，经过 3 周治疗后，两组的 VFSS 评分、PAS 评分及 FOIS 评分均较治疗前明显改善（P<0.05），且试验组的 VFSS 评分、PAS 评分及 FOIS 评分均优于对照组（P<0.05），提示 rTMS 联合球囊扩张及常规吞咽训练能够改善卒中后 CPD 所致吞咽障碍，且这种联合干预方式与单纯球囊扩张及常规吞咽训练相比，可进一步提高临床疗效。考虑其可能原因是 rTMS 可以提高患侧大脑皮质兴奋性，调节脑神经递质的释放，增强突触可塑性，促进大脑皮质功能重建；球囊扩张及常规吞咽训练可以刺激咽部肌群，增加环咽肌的开放幅度及协调性，通过对局部肌肉的反复刺激，进一步激活两侧大脑皮质，重建大脑皮质与吞咽中枢之间的反射，二者协同促进吞咽功能的恢复，可明显增加治疗效果，缩短治疗周期。刘袁颖等[44]发现 rTMS 联合针刺治疗脑梗死后吞咽障碍，可以提高大脑皮质兴奋性，显著改善吞咽功能。有研究应用导管球囊扩张术联合 5 Hz 的 rTMS 治疗卒中后环咽肌失弛缓症后，患者吞咽障碍有所改善[45]。由此可见，rTMS 与其他功能训练和辅助技术的联合应用其治疗效果较单一技术或常规吞咽治疗效果可能会更好。另外，临床上脑卒中后吞咽障碍的表现往往都较复杂，如同时存在咽部力量减弱喉上抬不足及环咽肌失弛缓等多个问题，因此联合治疗效果会更好。治疗期间，两组患者均未发生明显不良反应，提示 rTMS 联合球囊扩张术及常规吞咽训练安全性较好。
综上所述，rTMS 联合球囊扩张术及常规吞咽训练可进一步提升卒中所致 CPD 患者吞咽功能的临床疗效，此模式为吞咽障碍患者功能恢复提供了新的治疗方向。尽管许多研究表明 rTMS 可以改善卒中后吞咽功能，但rTMS 改善 CPD 的具体机制仍不明确。与此同时，本研究也存在不足之处，如样本量相对较小、观察时间较短，对吞咽障碍的评估缺乏进一步的客观评估工具，因此在今后的研究中建议设计大样本、多中心的随机对照研究，进而更深层次地分析、评价、挖掘治疗效果和机制。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
吞咽障碍是脑卒中常见并发症之一，它不但增加了患者发生误吸、肺炎的风险，长时间的吞咽障碍，还会引起患者心理与社会交往障碍，严重影响患者的生活质量，是卒中患者迫切希望解决的问题之一。相关流行病学调查显示，脑卒中吞咽障碍的患病率在急性期约达 46.3%，恢复期高达 59.0%[1]。环咽肌功能障碍（cricopharyngeal dysfunction, CPD）是指环咽肌在吞咽过程中不能及时松弛或发生痉挛，出现环咽肌不开放、开放不完全或开放/松弛时间不当等病理性改变[2]。其主要临床表现为吞咽不能、咽下困难、呛咳、反流等，进而导致误吸、肺炎、营养不良等并发症，CPD 患者通常需长期留置鼻胃管，严重影响生存质量[3]。目前治疗 CPD 的主要方法有常规吞咽训练、球囊扩张术、肉毒毒素注射和环咽肌切开术等[4-5]。肉毒毒素注射和环咽肌切开术因操作难度大、创伤性大，临床应用范围有限，常规吞咽训练通常与其他方法联合应用，单纯治疗效果不理想。球囊扩张术能改善卒中患者的吞咽功能，患者易接受，且对咽喉部组织损伤较小[6-7]，是一种安全有效的治疗方法，但也有少部分患者无法解决吞咽问题。
重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）作为一种非侵入性脑刺激技术，具有无创、不良反应少、操作简单等优点，被越来越多地应用于卒中后并发症的治疗，为临床治疗卒中后吞咽障碍提供了新的治疗手段。近年来虽有不少针对 rTMS 对卒中后吞咽障碍疗效的研究[8-9]，但治疗 CPD 的文章却相对较少。因此，本研究采用随机对照的方法，探讨了 rTMS 联合导管球囊扩张术及常规吞咽训练对卒中后 CPD 所致吞咽障碍的影响，以为临床上制定最优临床诊疗方案提供思路。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取 2022 年 1 月—2023 年 2 月在湖北省中西医结合医院住院的脑卒中后吞咽障碍患者。纳入标准：① 符合脑卒中诊断标准[10]，并且经头颅 CT 或 MRI 检查证实；患者为首次发病，且存在吞咽功能障碍；② 生命体征平稳，无严重认知障碍，能配合所需评估和治疗；③ 经吞咽造影检查（videofluoroscopic swallowing study, VFSS）确诊为 CPD；④ 年龄在 18～80 岁；⑤ 病程>2 周且<3 个月；⑥ 患者本人或家属签署知情同意书。排除标准：① 病情不稳定，存在重要脏器功能衰竭者；② 存在严重认知障碍、严重感觉性失语或精神异常者，无法配合相关评估及治疗；③ 非脑卒中所致的其他神经源性吞咽障碍患者；④ 有心脏起搏器或安装金属支架者；⑤ 既往有口腔、咽及食管结构异常者。终止和剔除标准：① 患者提前出院；② 治疗过程中出现喉水肿、发热等影响治疗的情况；③ 其他导致患者脱落的原因。本研究经湖北省中西医结合医院医学伦理委员会审核批准，伦理批件号为：（2022）伦审第（研 009）号。
样本量计算方法：本研究为随机对照试验，试验组为 rTMS 联合球囊扩张术及常规吞咽训练，对照组为球囊扩张术及常规吞咽训练，VFSS 吞咽障碍程度评分（以下简称 VFSS 评分）为主要观测的结局指标，参考既往经验和文献[11]，对照组的 VFSS 评分平均为（6.59±1.76）分，预计试验组的 VFSS 评分可提高 2 分，因此设双侧检验水准α=0.05，把握度为 90%。利用 PASS 15 软件计算得到试验组的样本量 N1=18 例，对照组的样本量 N2=18 例，考虑失访以及拒访情况（按照 20%计算），最终至少需要研究对象 44 例，每组各 22 例。
1.2 研究方法
1.2.1 分组
采用随机数字表法将纳入患者分为试验组和对照组。
1.2.2 干预方法
为方便进行球囊扩张治疗，所有患者在治疗前均改为间歇管饲进食。两组患者均给予常规内科治疗，对照组给予球囊扩张术及常规吞咽训练，试验组在对照组基础上给予 rTMS。
常规内科治疗：主要包括营养神经、降压、降糖、降脂稳定斑块等常规药物治疗。常规吞咽康复训练包括：① 基础训练：冰刺激训练、舌肌力量训练、咽缩肌力量训练等；② 摄食训练：患者取坐位，头部呈前屈位，每次予以 5～10 mL 糊状食物，吞咽时辅以门德尔松手法，吞咽后嘱患者马上咳嗽，然后再空吞 1 次，以防止出现误吸；③ 神经肌肉电刺激治疗：采用美国 Chattanooga 公司生产 Vitalstim 电刺激治疗仪，双通道、双向方波、波宽 700 Us、频率 80 Hz、刺激电流 25 mA，双侧通道电极并置于舌骨下方，20 min/次，1 次/d，每周 5 d，共 3 周。
导管球囊扩张术：准备 12 号乳胶导尿管 1 根、半杯水、10 mL 注射器 1 个，在治疗前，先检查球囊是否完好无损，确认可以正常使用。经口腔将导尿管缓慢插入食管，将露在外侧的导管头部放入水杯中，观察水中有无气泡，并嘱患者发“yi”的音，检查患者发音是否清晰，以排除导管插入气管；然后用注射器向导尿管内注入 6 mL 冰水，使球囊充盈后缓慢向外牵拉导管，直至有卡顿感时，此时用记号笔在导尿管下颌处做记号，即为环咽肌下缘的参考点。抽出 3 mL 水，嘱患者嘴唇闭紧，用力吞咽，治疗师配合向上牵拉导管，直到通过环咽肌后（通过时有一种阻力锐减或滑过感），立刻将导管抽出来；重复以上操作 5～8 次，自上而下缓慢移动球囊，充分牵拉环咽肌，降低其肌张力，每次治疗时间约 20 min，根据患者情况逐次增加球囊注水量，首次以 3 mL 开始，每次增加 0.5～1 mL，最大注水量不超过 10 mL。每周治疗５ d，共治疗 3 周。
rTMS 治疗：采用武汉依瑞德产经颅磁刺激治疗仪（YRD CCY-I），选用 8 字形线圈，首次治疗时需测定患者的皮质静息运动阈值（resting motor threshold, RMT）。患者取坐位或仰卧位，参照国际标准脑电电极 10-20 导联系统[12]确定颅顶 Cz 点位置，线圈置于此位置附近轻微移动，通过表面电极记录患者下颌舌骨肌运动诱发电位，以诱发最大运动诱发电位的位置为最佳刺激位点，确定位置后逐步减小强度，采用单脉冲磁刺激，连续 10 次刺激中至少有 5 次诱发出波幅大于 50 μV 的最小刺激强度即为 RMT[13]。将线圈的中心点贴合患侧大脑下颌舌骨肌皮质代表区，每天给予高频（5 Hz）脉冲磁刺激 1 000 次，磁刺激强度为 80%～120% RMT，刺激时间 2 s，间隔时间 10 s，治疗 20 min/次，1 次/d，每周 5 d，共治疗 3 周。
1.2.3 观察指标
分别于治疗前和治疗 3 周后（治疗后）对两组患者的吞咽功能进行评估，选用 VFSS、渗漏误吸量表（Penetration Aspiration Scale, PAS）和功能性经口摄食量表（Functional Oral Intake Scale, FOIS）进行疗效评估。评估工作由同一位对患者信息及治疗方案不知情的研究人员完成。
① VFSS。操作：A. 准备：调配 60%硫酸钡混悬液（200 g 钡粉+286 mL 水配制而成），与食物增稠剂按照比例调制成不同性状的食物并编号，1 号稀流质、2 号浓流质、3 号糊状、4 号固体（涂有 3 号食物的馒头或饼干）。B. 使用胃肠透视 X 线机进行 VFSS，患者采取坐位，正侧位观察，透视范围向上包括口腔、咽腔、食管上段，向前包括舌骨，向后包括颈椎。C. 在 X 线透视下治疗师分别给予患者 2、3、4、1 号食物，量由少到多，分别在正、侧位下观察患者进食时会厌谷和梨状窝有无滞留、残留、误吸以及环咽肌开放等情况。VFSS 评分标准[14-16]分为口腔期（0～3 分）、咽喉期（0～3 分）、误咽程度（0～4 分），满分 10 分，分值越高，吞咽功能越好。
② PAS[17-19]。根据造影检查过程中，食物进入喉、气道的深度以及咳嗽能力，将渗漏、误吸情况分为 8 个等级（对应 1～8 分），分数越高，代表渗漏误吸风险越大。
③ FOIS[20-21]。根据进食测试结果，采用 FOIS 间接反应患者的整体吞咽功能情况。该量表分为 7 级（对应 1～7 分），分值越高，代表患者吞咽功能越好。
1.2.4 数据筛选方法
① 随机分组方法。课题组 1 名研究人员将患者依次编号为“1、2、3……”，然后从随机数字表中任意一个随机数字开始，沿任意方向按顺序取 1 个随机数字，若该数为奇数，则对应的患者进入试验组，否则进入对照组。② 分组隐匿。在随机方案确定后，将随机分组方案放入按序列编码的、不透光、密封的信封中，信封交由课题研究人员，待筛选到合适病例后，按入组顺序拆开信封，受试对象确定分组，并接受相应的处理。③ 盲法的执行。研究的实施者、评估者及统计分析者三者分离。评估工作由 1 名经过专业培训但不参与治疗、且不知晓分组情况的治疗师完成；统计分析工作由 1 名不参与治疗且不知晓分组情况的研究人员完成。④ 样本筛选。样本的筛选由同一名经过专业培训的研究人员完成，严格按照纳入标准及排除标准进行病例筛选；且纳入患者均签署知情同意书；⑤ 缺失病例的处理。对缺失病例的处理采用直接剔除法，仅对记录完整的数据进行统计分析。
1.2.5 质量控制方法
① 试验前制定质量目标及质量控制计划，相关人员进行培训；② 在临床试验过程中，严格按照纳入及排除标准筛选病例，并签署知情同意书，随机分组；③ 在试验过程中加强与受试者的沟通与联系，提高其依从性，尽可能减少脱落；④ 研究的实施者、评估者均经过统一培训，保证技术操作的一致性；⑤ 尽可能做到盲法，统计分析工作由对患者信息及治疗方案不知情的研究人员完成；⑥ 试验数据及时、直接、准确、清楚的记录；⑦ 尽可能减少偏倚及混杂因素的影响；⑧ 减少不良事件发生。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 25.0 统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料，采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本 t 检验；若数据不满足正态分布，则采用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用 Mann-Whitney U 检验；组内比较时，若治疗前后差值满足正态分布，则采用配对样本的 t 检验，若治疗前后差值不满足正态分布，则采用符号秩和检验。由于本研究中的等级资料兼具了计量资料和计数资料的特点，因此在参考了大多数研究的情况下将其转化为计量资料进行处理，等级资料的比较采用 Mann-Whitney U 检验。根据是否符合正态分布，计量资料的效应量采用均数差和中位数差表示，并计算其 95%置信区间（confidence interval, CI）。计数资料采用频数表示，组间比较采用 Pearson χ2 检验。双侧检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 一般资料
共纳入患者 50 例，每组各 25 例。在研究过程中，对照组 1 例患者因发热暂停治疗脱落，最终纳入患者 49 例。两组患者基线资料比较见表1。由表1 可见，两组患者的年龄、性别、病程、卒中类型比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
表1
两组患者基线资料比较
2.2 两组患者治疗前后 VFSS 评分比较
两组患者治疗前后 VFSS 评分比较见表2。由表2 可见，治疗后，试验组（Z=−4.465，P<0.001）与对照组（Z=−4.327，P<0.001）患者的 VFSS 评分较治疗前均有明显提高，且治疗后试验组吞咽障碍改善程度优于对照组（t=2.099，P=0.041），但治疗前两组吞咽障碍改善程度比较差异无统计学意义（t=0.047，P=0.962）。
表2
两组患者治疗前后 VFSS 评分和 PAS 评分的比较（，分）
2.3 两组患者治疗前后 PAS 评分比较
两组患者治疗前后 PAS 评分比较见表2。由表2 可见，治疗后，试验组（Z=−4.179，P<0.001）与对照组（Z=−3.729，P<0.001）的渗漏误吸情况均较治疗前有所改善，且治疗后试验组比对照组渗漏误吸情况改善更明显（t=−2.088，P=0.042），但治疗前两组渗漏误吸情况比较差异无统计学意义（t=0.204，P=0.839）。
2.4 两组患者治疗前后 FOIS 评分比较
两组患者治疗前后 FOIS 评分的比较见表3。由表3 可见，治疗后，试验组（Z=−4.476，P<0.001）与对照组（Z=−4.419，P<0.001）的吞咽功能较治疗前均有所改善，且治疗后试验组较对照组 FOIS 评分改善更明显（Z=−2.134，P=0.033），但治疗前两组吞咽功能比较差异无统计学意义（Z=−0.516，P=0.606）。
表3
两组患者治疗前后 FOIS 评分比较［M（QL，QU），分］
2.5 安全性
在研究过程中，除对照组 1 例患者因发热暂停治疗，试验组 1 例患者在开始做 rTMS 治疗时稍感头痛外（适应后症状好转，后未诉不适），其余患者病情平稳，未发生不良反应，没有出现严重影响生命的突发状况。
3 讨论
环咽肌是食管上括约肌的重要组成部分，位于咽与食管交界处，在静息状态下呈关闭状态，可以防止空气进入胃肠道，并防止胃内容物反流；吞咽时，环咽肌松弛，食物可顺利进入食管。CPD 是指不同原因导致的环咽肌不能及时松弛、发生痉挛或咽部肌群肌力下降，在临床中通常表现为吞咽过程中环咽肌不开放、开放不完全和开放/松弛时间不当[2，22-23]。根据病因可分为神经源性、肌源性、肿瘤、感染、医源性损伤等，其中神经源性为 CPD 的主要原因[4, 24]。环咽肌开放是神经控制与相邻结构变化之间相互作用的复杂结果。环咽肌受迷走神经的咽食管支和喉上神经共同支配，中枢神经系统损伤导致迷走神经功能障碍时，环咽肌因失神经支配，出现收缩及开放力量下降，会影响其正常生理功能。另外，咽部肌肉无力、舌骨-喉复合体向上向前运动幅度不够、咽部肌群在吞咽过程中的时序性和协调性障碍也会影响环咽肌的正常开放[2，22]。
目前临床治疗 CPD 的主要方法有吞咽摄食训练、球囊扩张术、神经肌肉电刺激、表面肌电生物反馈、针灸、环咽肌肉毒素注射、环咽肌切开术等。常规吞咽训练作为吞咽障碍的基础治疗手段，通过对吞咽器官的训练、摄食训练、感觉刺激、电刺激等方式促进吞咽功能的恢复，虽具有一定临床疗效，但单纯治疗效果不理想，通常与其他方法联合应用。球囊扩张术是将导尿管球囊多次自下而上通过食管上括约肌，充分牵张狭窄的食管入口及环咽肌组织，从而降低局部肌张力，使环咽肌逐渐扩张，改善吞咽功能。近年来，球囊扩张治疗 CPD 已取得良好效果，在国内外脑卒中后吞咽障碍领域得到广泛应用[7，23]。目前研究认为球囊扩张治疗神经源性 CPD 的主要机制涉及生物力学机制、中枢调控机制及皮质可塑性机制 3 种理论[2]。在进行球囊主动扩张的同时，配合患者主动用力吞咽，可刺激舌骨上肌群主动收缩，舌骨喉复合体向前上位移，使环咽肌被牵拉而促使其开放，通过对局部肌肉反复刺激，训练环咽肌的开放及关闭，从而激活两侧大脑皮质，使大脑皮质与吞咽中枢之间的反射联系得到重建，进而促进吞咽功能恢复[25]。
经颅磁刺激是一种基于神经可塑性原理的非侵入性脑刺激技术，通过磁场产生感应电流，进而促使大脑皮质神经细胞的动作电位发生变化，从而影响脑内代谢及神经电活动[26]。目前有关卒中后吞咽障碍恢复的相关机制，存在“健侧半球功能重组代偿模型”“半球间竞争模型”等多种模型学说[27]。Hamdy 等[28]的研究将 rTMS 应用于脑卒中患者，通过对未受损半球的观察，推测卒中后患者吞咽功能的恢复可能是通过未受损半球吞咽功能的补偿性重组来实现，这种功能重组主要依赖于神经可塑性。而“半球间竞争模型”学说则认为健康人群的大脑半球之间处于相互抑制的动态平衡中[29]，当一侧大脑半球受损，半球间的平衡被打破，患侧半球功能降低，且对健侧半球的抑制也减弱。众多研究结果表明，大脑皮质在调节吞咽程序中起着重要作用，吞咽障碍恢复的过程本质上是双侧大脑皮质兴奋性变化的过程。而 rTMS 可调节大脑皮质的兴奋性，通过刺激大脑皮质，使其兴奋性发生改变，从而促进大脑皮质功能重建，改善吞咽障碍[30-31]。另外，rTMS 还可以进一步调节局部血流量的变化，减少缺血引起的神经元凋亡和轴突变性，从而增加突触的数量和强度[32]；rTMS 还可以增加调控神经保护、细胞修复和重塑等相关基因的表达，调节脑神经递质的释放，增强突触可塑性，改善神经功能[33]。Meta 分析证实，rTMS 能有效促进卒中后吞咽障碍患者吞咽功能的恢复，减少误吸，可接受性强，不良反应轻[34-35]。
临床在进行 rTMS 治疗时会涉及到多种参数，不同参数设置，rTMS 的作用效果会有所不同。一般认为低频（≤1 Hz）rTMS 可以抑制神经细胞代谢，使大脑皮质兴奋性降低，高频（>1 Hz）rTMS 可以增强神经细胞代谢，使大脑皮质兴奋性增加[36]。另外，刺激强度、刺激部位、刺激持续时间、刺激间歇等参数对治疗效果也有一定影响。卫小梅等[37]在研究中发现高频 rTMS 通过抑制患侧的γ-氨基丁酸回路，提高患侧大脑皮质兴奋性。多项研究表明给予卒中后吞咽障碍患者患侧高频 rTMS，无论刺激下颌舌骨肌皮质代表区，还是刺激食管运动皮质代表区，均可以改善卒中后吞咽功能[9，38]。选择最佳刺激部位并准确定位是改善吞咽困难治疗的关键，目前，对于 rTMS 刺激部位尚无统一选择，多数研究选择刺激吞咽相关运动区。李晓丽等[39]发现分别对吞咽障碍患者的健侧半球下颌舌骨肌运动皮质区进行 5、3、1 Hz 的 rTMS 刺激，均能改善患者吞咽功能，且高频组疗效优于低频组。这说明高频刺激兴奋健侧吞咽皮质代表区，更有助于吞咽神经网络重组，促进吞咽功能的恢复。Mistry 等[40]研究了同一频率不同强度的 rTMS 效应，发现 1 Hz的rTMS 抑制大脑皮质兴奋性与刺激强度相关，且 120% RMT 的刺激强度要好于 80% RMT。有研究发现当刺激序列脉冲数较多时，大脑皮层兴奋的范围也就越大，提示较多脉冲或许具有更持久疗效[41]。近年，也有研究发现双侧高频联合治疗效果要优于单侧刺激[42-43]。由于吞咽功能由双侧大脑半球共同支配，双侧刺激方案具有普遍适用性优势，选择双侧脑区刺激将是未来临床研究的一个新趋势。目前，暂无高频 rTMS的不同刺激强度、脉冲数量、刺激时间或刺激间歇对卒中后吞咽障碍疗效的比较。最佳治疗参数的设置仍缺乏循证医学证据，还需进一步深入研究与探讨。
本研究结果显示，经过 3 周治疗后，两组的 VFSS 评分、PAS 评分及 FOIS 评分均较治疗前明显改善（P<0.05），且试验组的 VFSS 评分、PAS 评分及 FOIS 评分均优于对照组（P<0.05），提示 rTMS 联合球囊扩张及常规吞咽训练能够改善卒中后 CPD 所致吞咽障碍，且这种联合干预方式与单纯球囊扩张及常规吞咽训练相比，可进一步提高临床疗效。考虑其可能原因是 rTMS 可以提高患侧大脑皮质兴奋性，调节脑神经递质的释放，增强突触可塑性，促进大脑皮质功能重建；球囊扩张及常规吞咽训练可以刺激咽部肌群，增加环咽肌的开放幅度及协调性，通过对局部肌肉的反复刺激，进一步激活两侧大脑皮质，重建大脑皮质与吞咽中枢之间的反射，二者协同促进吞咽功能的恢复，可明显增加治疗效果，缩短治疗周期。刘袁颖等[44]发现 rTMS 联合针刺治疗脑梗死后吞咽障碍，可以提高大脑皮质兴奋性，显著改善吞咽功能。有研究应用导管球囊扩张术联合 5 Hz 的 rTMS 治疗卒中后环咽肌失弛缓症后，患者吞咽障碍有所改善[45]。由此可见，rTMS 与其他功能训练和辅助技术的联合应用其治疗效果较单一技术或常规吞咽治疗效果可能会更好。另外，临床上脑卒中后吞咽障碍的表现往往都较复杂，如同时存在咽部力量减弱喉上抬不足及环咽肌失弛缓等多个问题，因此联合治疗效果会更好。治疗期间，两组患者均未发生明显不良反应，提示 rTMS 联合球囊扩张术及常规吞咽训练安全性较好。
综上所述，rTMS 联合球囊扩张术及常规吞咽训练可进一步提升卒中所致 CPD 患者吞咽功能的临床疗效，此模式为吞咽障碍患者功能恢复提供了新的治疗方向。尽管许多研究表明 rTMS 可以改善卒中后吞咽功能，但rTMS 改善 CPD 的具体机制仍不明确。与此同时，本研究也存在不足之处，如样本量相对较小、观察时间较短，对吞咽障碍的评估缺乏进一步的客观评估工具，因此在今后的研究中建议设计大样本、多中心的随机对照研究，进而更深层次地分析、评价、挖掘治疗效果和机制。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
