引用本文： 陈莎, 徐才刚. 地西他滨联合信迪利单抗治疗难治性蕈样肉芽肿一例. 华西医学, 2023, 38(9): 1444-1448. doi: 10.7507/1002-0179.202306007 复制
病例介绍 患者，男，58 岁，主因“颈、腹、臀背部皮肤多处包块 4 年，皮疹 5 个月”于 2021 年 5 月 26 日就诊于四川大学华西医院。2017 年患者无明显诱因出现颈、腹、臀背部皮肤多处包块，当地医院按“皮疹”治疗，病情进行性加重；2021 年 1 月患者皮肤包块增多、增大，伴头颈、胸背部、臀部散在红色皮疹，局部皮肤破溃、渗液。患者既往无特殊病史。入院体格检查：双侧颈部、腋窝、腹股沟区可扪及数枚肿大淋巴结，最大直径约 2 cm，表面光滑、活动性好，质韧；头颈部、腹部、臀背部弥漫分布红色皮损（图1），伴破溃、渗液；胸骨无压痛，腹软，肝脾肋下未触及；双下肢无水肿。实验室检查：白细胞计数 24.65×109/L，中性粒细胞计数 14.3×109/L，淋巴细胞计数 6.4×109/L，嗜酸性粒细胞计数 3.89×109/L，血红蛋白 146 g/L，血小板计数 275×109/L，β2 微球蛋白 2.95 mg/L，乳酸脱氢酶 557 U/L，血清 EB 病毒 DNA 1.25×103 copies/mL。腹部皮肤活检：表皮灶性坏死，余表皮部分角化不全棘层不规则增生，真皮全层小血管及皮肤附属器周围成片淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞及少量中性粒细胞浸润，部分区域似有上皮样肉芽肿形成，其中较多淋巴细胞较大、核形不规则；腹部皮肤活检免疫组织化学检测：CD3（+）、CD5（+）、CD45（+）、CD20（–）、CD68（–）、CD79α（–）、Ki-67（+，局灶高表达）、末端转移酶（–）、CD56（–）；结合形态学和免疫组织化学，患者腰腹部皮肤符合 T 细胞淋巴瘤（图2）。颈部淋巴结活检：淋巴结结构部分破坏，滤泡结构尚存在，滤泡间区见大细胞浸润，细胞的细胞质丰富，呈嗜酸性，散在分布嗜酸性粒细胞；颈部淋巴结免疫组织化学检测结果：大细胞 CD30（部分+，15%～20%）、CD2（+）、CD3（+）、CD5（+）、CD7（+）、上皮细胞膜抗原（+）、CD4（+）、Ki-67（+，50%）、CD21（–）、程序性死亡受体 1（programmed death 1, PD-1）（–）、CD20（–）、间变性淋巴瘤激酶（–）、P63（–）、CD15（–）、粒酶 B（–）、P53（+，10%），滤泡树突状细胞 CD21（+），病理学示成熟 T 细胞淋巴瘤；考虑原发皮肤 T 细胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma, CTCL）累及，蕈样肉芽肿（mycosis fungoides, MF）可能性大（图3）。骨髓细胞学：嗜酸性粒细胞增高占 17.5%。流式细胞学：淋巴细胞以异常 T 细胞为主（CD4+ CD25+）。
图1
患者治疗前皮损彩色像
患者头部（a）、腹部（b）、臀部（c）皮肤均可见呈团块状分布的淡红色、暗红色斑块，其中臀部皮损表面可见少量鳞屑
图2
患者腹部皮肤活检病理图像
a. 肿瘤性淋巴细胞聚集成团（HE ×40）； b. 肿瘤性淋巴细胞在纤维间质中呈浸润性生长模式（HE ×100）；c. 肿瘤性淋巴细胞小到中等大小，细胞核不规则，部分细胞质透明（HE ×200）；d. 肿瘤性淋巴细胞细胞膜/质 CD3 阳性（EnVision ×100）；e. 肿瘤性淋巴细胞细胞膜 CD5 阳性（EnVision ×100）；f. 肿瘤性淋巴细胞细胞核 Ki-67 阳性（EnVision ×100）。HE：苏木精-伊红染色；EnVision：EnVision 二步法染色
图3
患者颈部淋巴结活检病理图像
a. 淋巴结结构大部分破坏，中等及中等偏大异型淋巴细胞浸润，可见残存淋巴滤泡（HE ×40）；b. 增生小血管周见中等及中等偏大异型淋巴细胞浸润，背景散在嗜酸性粒细胞（HE ×200）；c. 中等及中等偏大异型淋巴细胞，背景散在嗜酸性粒细胞（HE ×400）；d. CD20 检测显示中等及中等偏大异型淋巴细胞阴性，背景残存的淋巴滤泡 B 淋巴细胞阳性（EnVision ×100）；e. 间变性淋巴瘤激酶检测显示中等及中等偏大异型淋巴细胞阴性（EnVision ×200）；f. CD2 检测显示中等及中等偏大异型淋巴细胞阳性（EnVision ×200）；g. CD3 检测显示中等及中等偏大异型淋巴细胞阳性（EnVision ×200）；h. CD5 检测显示中等及中等偏大异型淋巴细胞阳性（EnVision ×200）；i. CD7 检测显示中等及中等偏大异型淋巴细胞阳性（EnVision ×200）；j. CD30 检测显示中等及中等偏大异型淋巴细胞 15%～20% 阳性（EnVision ×200）；k. Ki-67 检测显示中等及中等偏大异型淋巴细胞约 50% 阳性（EnVision ×200）。HE：苏木精-伊红染色；EnVision：EnVision 二步法染色
正电子发射计算机体层显像示：① 全身多发淋巴结显示、增大，氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）代谢增高；② 头部、左侧胸壁、腹盆部、腰背部、骶尾部、会阴部皮肤软组织多发增厚，皮下脂肪间隙模糊，头部、腰背部、骶尾部皮下及双侧睾丸鞘膜腔积液，皮肤病变 FDG 代谢增高（最大标准摄取值 7.36）；③ 多个颈胸腰椎椎体附件、双侧肩胛骨髓腔内弥漫性 FDG 代谢稍增高，提示淋巴造血系统疾病可能性大。诊断为：MF，ⅣA2 期。
治疗经过：2021 年 5 月 28 日患者开始干扰素联合 CDOP 方案（环磷酰胺+盐酸多柔比星脂质体+长春地辛+醋酸泼尼松）系统治疗，同时采用蓝光+外用糖皮质激素皮肤局部治疗。患者局部皮肤红肿、红斑仍明显，2021 年 6 月 18 日开始西达苯胺联合 CDOP 方案化疗，患者皮肤红斑较前范围扩大，充血肿胀较前加重，病情仍进行性进展。患者分别于 2021 年 7 月 8 日、2021 年 7 月 30 日开始维布妥昔单抗（brentuximab vedotin, BV）联合 CDP 方案（环磷酰胺+盐酸多柔比星脂质体+醋酸泼尼松）化疗，2 个疗程后皮损明显减轻（图4），但出现严重纳差、全身皮肤痛觉过敏、不能下床活动，不能继续耐受 BV+CDP 方案治疗。进一步完善患者皮肤外周 T 细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma, PTCL）热点基因检测，检测出 LRP1B、PTPRD、REV3L、TET3 基因非同义突变（表1）。
图4
患者 BV+CDP 方案治疗后皮损彩色像
患者头部（a）、腹部（b）、臀部（c）皮肤呈暗红色，团块状包块较前缩小。BV+CDP 方案：维布妥昔单抗联合环磷酰胺+盐酸多柔比星脂质体+醋酸泼尼松
表1
外周 T 细胞淋巴瘤相关热点基因检测
基于此，患者于 2021 年 8 月、9 月、11 月、12 月分别采用 PD-1 抗体信迪利单抗（Sintilimab）200 mg d0 联合地西他滨 20 mg d1-3 治疗，总计 4 个疗程。治疗过程中患者未出现发热、恶心、呕吐不适，食欲较前恢复，痛觉、过敏较前逐渐减轻，皮肤红斑逐步消退（图5）；监测血常规、肝肾功能均未见异常。2022 年 1 月对患者再次行右侧腰腹部皮肤活检未见异常，评估病情为完全缓解。后因患方拒绝行自体造血干细胞移植，遂干扰素维持治疗，直至 2022 年 5 月患者门诊随访病情稳定。
图5
患者信迪利单抗联合地西他滨治疗后皮损彩色像
患者头部（a）、腹部（b）、臀部（c）皮肤红斑已消退，可见褐色色素沉着，团块状皮损已消失，原头部皮损处可见新生毛发长出
讨论 MF 是 CTCL 中最常见一种亚型，占 CTCL 的 50%～70%[1]。该病目前病因未明，临床表现多种多样。MF 皮肤受累可分为不同的阶段，从斑片期到斑块期再到肿瘤期，都可能出现进展，也可能出现新的病变，早期通常预后良好，但进展期预后则很差。MF 没有明确的标志物，因此诊断常常需要结合临床表现、组织学表现、免疫表型及分子检测进行综合判断。2005 年国际皮肤淋巴瘤协会推出了早期 MF 诊断评分系统，当临床、组织病理、分子生物学和免疫组织病理学标准中任几项积分之和≥4 分时，即可作出 MF 诊断。其中免疫表型若满足“少于 50% 的 T 细胞表达 CD2、CD3 或 CD5”“少于 10% 的 T 细胞表达 CD7”“表皮细胞和真皮细胞在 CD2、CD3、CD5 或 CD7 的表达上存在差异”任意一项或以上可积 1 分[2]。而分子生物学 TCR 基因克隆性重排阳性积 1 分。MF 的分期采用了 TNMB 系统，该系统包括对皮肤（T）、淋巴结（N）、内脏器官（M）和血液（B）受累情况进行评估。根据临床分期，ⅠA 期至Ⅱ期定义为早期 MF，ⅡB 期至ⅣB 期为晚期 MF。
MF 目前尚无法根治，疾病分期是选择治疗方法的主要根据。MF 早期以局部治疗为主，包括局部药物涂抹、光疗法等，Ⅲ、Ⅳ期和难治性病变采用以全身治疗为主的综合治疗[3-4]。当前针对 CTCL 的系统治疗疗效有限，尤其是对于晚期 MF 患者，通常的治疗措施应答率低、病情改善维持时间短，且常伴有免疫抑制及其他严重的药物相关副作用。近年来，一系列研究已经证实了 CTCL 存在多种分子参与[5-7]，基因修饰中，最常见的是 DNMT3A、NCOR1、ARID1A 和 SETDB2 这 4 种肿瘤抑制基因[8-10]。地西他滨是甲基转移酶抑制剂的代表性药物之一，而小剂量地西他滨可以改变肿瘤和免疫细胞的表观遗传状态，可增强 T 细胞活性[11-13]。遗传和表观遗传改变都会影响抗肿瘤免疫反应[14-16]。其中 DNA 甲基化所造成的肿瘤抑制基因失活是肿瘤发生的重要机制之一。DNA 去甲基化程序促进 T 细胞耗尽和限制抗 PD-1 免疫治疗，增强 PD-1 阻断介导的 T 细胞信号[17-18]。从理论上讲，地西他滨与 PD-1 抗体有协同作用[19-20]。此例患者病理组织（皮肤）采用高通量测序联合生物信息学检测方法，在 ALK、APC、IDH2 等 84 个 PTCL 相关基因中，检测出 LRP1B、TET3 基因突变，目前 LRP1B 被认为是肿瘤抑制因子[21]，TET3 基因突变引起的 DNA 去甲基化的缺陷，可能赋予肿瘤抑制基因的基因沉默[22]。地西他滨是一种核苷类似物，特异性作用于细胞分裂 S 期，其作用机制为磷酸化后的地西他滨参与 DNA 合成，然后与 DNA 甲基转移酶共价结合并抑制其活性，从而造成 DNA 低甲基化，引起细胞分化或凋亡[23]，从而发挥抗肿瘤作用。目前临床上地西他滨主要用于治疗骨髓增生异常综合征，大剂量应用于患者易诱发严重的骨髓抑制作用，使用相对低剂量的地西他滨治疗可使骨髓增生异常综合征、慢性粒细胞白血病、急性髓系白血病等患者获得较高的缓解率[24]。
目前国内外对应用地西他滨、PD-1 或程序性死亡配体 1（programmed death ligand-1, PD-L1）人单克隆抗体治疗 MF 的安全性和有效性报道较少。由 Lesokhin 等[25]进行的Ⅰ期开放性研究纳入 81 例复发难治的恶性血液肿瘤患者，包括 27 例多发性骨髓瘤、31 例 B 细胞淋巴瘤和 23 例 T 细胞淋巴瘤患者，其中 T 细胞淋巴瘤组包括 MF 13 例、PTCL 5 例、其他 T 细胞淋巴瘤 5 例，所有入组患者每 2 周给予 1 或 3 mg/kg 剂量的纳武单抗，结果显示滤泡性淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、MF 和 PTCL 的客观有效率分别为 40%、36%、15% 和 40%，且所有患者均显示出良好的耐受性。Bar-Sela 等[26]报告了一例患有 MF 和黑色素瘤的 44 岁男性患者，经过 3 次易普利姆玛单抗治疗后，皮肤 MF 皮损全部消失，达到完全缓解。Sekulic 等[27]报告了一例 67 岁的ⅣA 期塞扎里综合征老年女性患者，其先后接受光疗、传统化疗等多种治疗方法均无效，最终采用易普利姆玛单抗单药治疗（3 mg/kg，每 3 周 1 次），早期取得了部分疗效，无明显毒性反应；给药 10 d 后患者瘙痒症状减轻，皮肤红斑范围明显缩小，基本恢复正常的生活活动；治疗后第 6 周，尽管红斑和活动耐量持续改善，患者头部和颈部出现新的皮肤肿瘤，该患者在第 4 次用药后病情迅速进展至死亡。Marchi 等[28]进行的一项Ⅰb 期研究（NCT03240211），主要评估免疫检查点抑制剂联合表观遗传修饰物是否有协同作用，该研究纳入 12 例复发/难治性 PTCL 和 CTCL 患者接受帕博利珠单抗联合普拉曲沙或地西他滨，或同时使用普拉曲沙和地西他滨治疗，结果 1 例完全缓解、2 例部分缓解、1 例稳定、2 例进展；研究发现所有可评价疗效的患者都采用的是普拉曲沙、地西他滨和帕博利珠单抗的三联用药。这些初步的临床数据表明，在表观遗传学药物基础上联合 PD-1/PD-L1 抗体是安全的，并在 PTCL 和 CTCL 患者中显示出令人鼓舞的反应[29]。另一项由美国弗吉尼亚大学 Maria 等进行的Ⅰ/Ⅱa 期随机开放研究（NCT03161223），主要目的是评估确定 5-阿扎胞苷和 PD-L1 抗体（度伐利尤单抗）、罗米地辛联合用药的最大耐受剂量、安全性和药物毒性，结果发现这些药物组合是可行的，并且研究正在进行中。
综上所述，本例难治性 MF 患者通过地西他滨联合 PD-1 抗体信迪利单抗治疗结局是可喜的，但该例仅为个案，值得扩大规模开展临床研究去进一步证实其有效性，同时其作用机制值得进一步研究。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
病例介绍 患者，男，58 岁，主因“颈、腹、臀背部皮肤多处包块 4 年，皮疹 5 个月”于 2021 年 5 月 26 日就诊于四川大学华西医院。2017 年患者无明显诱因出现颈、腹、臀背部皮肤多处包块，当地医院按“皮疹”治疗，病情进行性加重；2021 年 1 月患者皮肤包块增多、增大，伴头颈、胸背部、臀部散在红色皮疹，局部皮肤破溃、渗液。患者既往无特殊病史。入院体格检查：双侧颈部、腋窝、腹股沟区可扪及数枚肿大淋巴结，最大直径约 2 cm，表面光滑、活动性好，质韧；头颈部、腹部、臀背部弥漫分布红色皮损（图1），伴破溃、渗液；胸骨无压痛，腹软，肝脾肋下未触及；双下肢无水肿。实验室检查：白细胞计数 24.65×109/L，中性粒细胞计数 14.3×109/L，淋巴细胞计数 6.4×109/L，嗜酸性粒细胞计数 3.89×109/L，血红蛋白 146 g/L，血小板计数 275×109/L，β2 微球蛋白 2.95 mg/L，乳酸脱氢酶 557 U/L，血清 EB 病毒 DNA 1.25×103 copies/mL。腹部皮肤活检：表皮灶性坏死，余表皮部分角化不全棘层不规则增生，真皮全层小血管及皮肤附属器周围成片淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞及少量中性粒细胞浸润，部分区域似有上皮样肉芽肿形成，其中较多淋巴细胞较大、核形不规则；腹部皮肤活检免疫组织化学检测：CD3（+）、CD5（+）、CD45（+）、CD20（–）、CD68（–）、CD79α（–）、Ki-67（+，局灶高表达）、末端转移酶（–）、CD56（–）；结合形态学和免疫组织化学，患者腰腹部皮肤符合 T 细胞淋巴瘤（图2）。颈部淋巴结活检：淋巴结结构部分破坏，滤泡结构尚存在，滤泡间区见大细胞浸润，细胞的细胞质丰富，呈嗜酸性，散在分布嗜酸性粒细胞；颈部淋巴结免疫组织化学检测结果：大细胞 CD30（部分+，15%～20%）、CD2（+）、CD3（+）、CD5（+）、CD7（+）、上皮细胞膜抗原（+）、CD4（+）、Ki-67（+，50%）、CD21（–）、程序性死亡受体 1（programmed death 1, PD-1）（–）、CD20（–）、间变性淋巴瘤激酶（–）、P63（–）、CD15（–）、粒酶 B（–）、P53（+，10%），滤泡树突状细胞 CD21（+），病理学示成熟 T 细胞淋巴瘤；考虑原发皮肤 T 细胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma, CTCL）累及，蕈样肉芽肿（mycosis fungoides, MF）可能性大（图3）。骨髓细胞学：嗜酸性粒细胞增高占 17.5%。流式细胞学：淋巴细胞以异常 T 细胞为主（CD4+ CD25+）。
图1
患者治疗前皮损彩色像
患者头部（a）、腹部（b）、臀部（c）皮肤均可见呈团块状分布的淡红色、暗红色斑块，其中臀部皮损表面可见少量鳞屑
图2
患者腹部皮肤活检病理图像
a. 肿瘤性淋巴细胞聚集成团（HE ×40）； b. 肿瘤性淋巴细胞在纤维间质中呈浸润性生长模式（HE ×100）；c. 肿瘤性淋巴细胞小到中等大小，细胞核不规则，部分细胞质透明（HE ×200）；d. 肿瘤性淋巴细胞细胞膜/质 CD3 阳性（EnVision ×100）；e. 肿瘤性淋巴细胞细胞膜 CD5 阳性（EnVision ×100）；f. 肿瘤性淋巴细胞细胞核 Ki-67 阳性（EnVision ×100）。HE：苏木精-伊红染色；EnVision：EnVision 二步法染色
图3
患者颈部淋巴结活检病理图像
a. 淋巴结结构大部分破坏，中等及中等偏大异型淋巴细胞浸润，可见残存淋巴滤泡（HE ×40）；b. 增生小血管周见中等及中等偏大异型淋巴细胞浸润，背景散在嗜酸性粒细胞（HE ×200）；c. 中等及中等偏大异型淋巴细胞，背景散在嗜酸性粒细胞（HE ×400）；d. CD20 检测显示中等及中等偏大异型淋巴细胞阴性，背景残存的淋巴滤泡 B 淋巴细胞阳性（EnVision ×100）；e. 间变性淋巴瘤激酶检测显示中等及中等偏大异型淋巴细胞阴性（EnVision ×200）；f. CD2 检测显示中等及中等偏大异型淋巴细胞阳性（EnVision ×200）；g. CD3 检测显示中等及中等偏大异型淋巴细胞阳性（EnVision ×200）；h. CD5 检测显示中等及中等偏大异型淋巴细胞阳性（EnVision ×200）；i. CD7 检测显示中等及中等偏大异型淋巴细胞阳性（EnVision ×200）；j. CD30 检测显示中等及中等偏大异型淋巴细胞 15%～20% 阳性（EnVision ×200）；k. Ki-67 检测显示中等及中等偏大异型淋巴细胞约 50% 阳性（EnVision ×200）。HE：苏木精-伊红染色；EnVision：EnVision 二步法染色
正电子发射计算机体层显像示：① 全身多发淋巴结显示、增大，氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）代谢增高；② 头部、左侧胸壁、腹盆部、腰背部、骶尾部、会阴部皮肤软组织多发增厚，皮下脂肪间隙模糊，头部、腰背部、骶尾部皮下及双侧睾丸鞘膜腔积液，皮肤病变 FDG 代谢增高（最大标准摄取值 7.36）；③ 多个颈胸腰椎椎体附件、双侧肩胛骨髓腔内弥漫性 FDG 代谢稍增高，提示淋巴造血系统疾病可能性大。诊断为：MF，ⅣA2 期。
治疗经过：2021 年 5 月 28 日患者开始干扰素联合 CDOP 方案（环磷酰胺+盐酸多柔比星脂质体+长春地辛+醋酸泼尼松）系统治疗，同时采用蓝光+外用糖皮质激素皮肤局部治疗。患者局部皮肤红肿、红斑仍明显，2021 年 6 月 18 日开始西达苯胺联合 CDOP 方案化疗，患者皮肤红斑较前范围扩大，充血肿胀较前加重，病情仍进行性进展。患者分别于 2021 年 7 月 8 日、2021 年 7 月 30 日开始维布妥昔单抗（brentuximab vedotin, BV）联合 CDP 方案（环磷酰胺+盐酸多柔比星脂质体+醋酸泼尼松）化疗，2 个疗程后皮损明显减轻（图4），但出现严重纳差、全身皮肤痛觉过敏、不能下床活动，不能继续耐受 BV+CDP 方案治疗。进一步完善患者皮肤外周 T 细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma, PTCL）热点基因检测，检测出 LRP1B、PTPRD、REV3L、TET3 基因非同义突变（表1）。
图4
患者 BV+CDP 方案治疗后皮损彩色像
患者头部（a）、腹部（b）、臀部（c）皮肤呈暗红色，团块状包块较前缩小。BV+CDP 方案：维布妥昔单抗联合环磷酰胺+盐酸多柔比星脂质体+醋酸泼尼松
表1
外周 T 细胞淋巴瘤相关热点基因检测
基于此，患者于 2021 年 8 月、9 月、11 月、12 月分别采用 PD-1 抗体信迪利单抗（Sintilimab）200 mg d0 联合地西他滨 20 mg d1-3 治疗，总计 4 个疗程。治疗过程中患者未出现发热、恶心、呕吐不适，食欲较前恢复，痛觉、过敏较前逐渐减轻，皮肤红斑逐步消退（图5）；监测血常规、肝肾功能均未见异常。2022 年 1 月对患者再次行右侧腰腹部皮肤活检未见异常，评估病情为完全缓解。后因患方拒绝行自体造血干细胞移植，遂干扰素维持治疗，直至 2022 年 5 月患者门诊随访病情稳定。
图5
患者信迪利单抗联合地西他滨治疗后皮损彩色像
患者头部（a）、腹部（b）、臀部（c）皮肤红斑已消退，可见褐色色素沉着，团块状皮损已消失，原头部皮损处可见新生毛发长出
讨论 MF 是 CTCL 中最常见一种亚型，占 CTCL 的 50%～70%[1]。该病目前病因未明，临床表现多种多样。MF 皮肤受累可分为不同的阶段，从斑片期到斑块期再到肿瘤期，都可能出现进展，也可能出现新的病变，早期通常预后良好，但进展期预后则很差。MF 没有明确的标志物，因此诊断常常需要结合临床表现、组织学表现、免疫表型及分子检测进行综合判断。2005 年国际皮肤淋巴瘤协会推出了早期 MF 诊断评分系统，当临床、组织病理、分子生物学和免疫组织病理学标准中任几项积分之和≥4 分时，即可作出 MF 诊断。其中免疫表型若满足“少于 50% 的 T 细胞表达 CD2、CD3 或 CD5”“少于 10% 的 T 细胞表达 CD7”“表皮细胞和真皮细胞在 CD2、CD3、CD5 或 CD7 的表达上存在差异”任意一项或以上可积 1 分[2]。而分子生物学 TCR 基因克隆性重排阳性积 1 分。MF 的分期采用了 TNMB 系统，该系统包括对皮肤（T）、淋巴结（N）、内脏器官（M）和血液（B）受累情况进行评估。根据临床分期，ⅠA 期至Ⅱ期定义为早期 MF，ⅡB 期至ⅣB 期为晚期 MF。
MF 目前尚无法根治，疾病分期是选择治疗方法的主要根据。MF 早期以局部治疗为主，包括局部药物涂抹、光疗法等，Ⅲ、Ⅳ期和难治性病变采用以全身治疗为主的综合治疗[3-4]。当前针对 CTCL 的系统治疗疗效有限，尤其是对于晚期 MF 患者，通常的治疗措施应答率低、病情改善维持时间短，且常伴有免疫抑制及其他严重的药物相关副作用。近年来，一系列研究已经证实了 CTCL 存在多种分子参与[5-7]，基因修饰中，最常见的是 DNMT3A、NCOR1、ARID1A 和 SETDB2 这 4 种肿瘤抑制基因[8-10]。地西他滨是甲基转移酶抑制剂的代表性药物之一，而小剂量地西他滨可以改变肿瘤和免疫细胞的表观遗传状态，可增强 T 细胞活性[11-13]。遗传和表观遗传改变都会影响抗肿瘤免疫反应[14-16]。其中 DNA 甲基化所造成的肿瘤抑制基因失活是肿瘤发生的重要机制之一。DNA 去甲基化程序促进 T 细胞耗尽和限制抗 PD-1 免疫治疗，增强 PD-1 阻断介导的 T 细胞信号[17-18]。从理论上讲，地西他滨与 PD-1 抗体有协同作用[19-20]。此例患者病理组织（皮肤）采用高通量测序联合生物信息学检测方法，在 ALK、APC、IDH2 等 84 个 PTCL 相关基因中，检测出 LRP1B、TET3 基因突变，目前 LRP1B 被认为是肿瘤抑制因子[21]，TET3 基因突变引起的 DNA 去甲基化的缺陷，可能赋予肿瘤抑制基因的基因沉默[22]。地西他滨是一种核苷类似物，特异性作用于细胞分裂 S 期，其作用机制为磷酸化后的地西他滨参与 DNA 合成，然后与 DNA 甲基转移酶共价结合并抑制其活性，从而造成 DNA 低甲基化，引起细胞分化或凋亡[23]，从而发挥抗肿瘤作用。目前临床上地西他滨主要用于治疗骨髓增生异常综合征，大剂量应用于患者易诱发严重的骨髓抑制作用，使用相对低剂量的地西他滨治疗可使骨髓增生异常综合征、慢性粒细胞白血病、急性髓系白血病等患者获得较高的缓解率[24]。
目前国内外对应用地西他滨、PD-1 或程序性死亡配体 1（programmed death ligand-1, PD-L1）人单克隆抗体治疗 MF 的安全性和有效性报道较少。由 Lesokhin 等[25]进行的Ⅰ期开放性研究纳入 81 例复发难治的恶性血液肿瘤患者，包括 27 例多发性骨髓瘤、31 例 B 细胞淋巴瘤和 23 例 T 细胞淋巴瘤患者，其中 T 细胞淋巴瘤组包括 MF 13 例、PTCL 5 例、其他 T 细胞淋巴瘤 5 例，所有入组患者每 2 周给予 1 或 3 mg/kg 剂量的纳武单抗，结果显示滤泡性淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、MF 和 PTCL 的客观有效率分别为 40%、36%、15% 和 40%，且所有患者均显示出良好的耐受性。Bar-Sela 等[26]报告了一例患有 MF 和黑色素瘤的 44 岁男性患者，经过 3 次易普利姆玛单抗治疗后，皮肤 MF 皮损全部消失，达到完全缓解。Sekulic 等[27]报告了一例 67 岁的ⅣA 期塞扎里综合征老年女性患者，其先后接受光疗、传统化疗等多种治疗方法均无效，最终采用易普利姆玛单抗单药治疗（3 mg/kg，每 3 周 1 次），早期取得了部分疗效，无明显毒性反应；给药 10 d 后患者瘙痒症状减轻，皮肤红斑范围明显缩小，基本恢复正常的生活活动；治疗后第 6 周，尽管红斑和活动耐量持续改善，患者头部和颈部出现新的皮肤肿瘤，该患者在第 4 次用药后病情迅速进展至死亡。Marchi 等[28]进行的一项Ⅰb 期研究（NCT03240211），主要评估免疫检查点抑制剂联合表观遗传修饰物是否有协同作用，该研究纳入 12 例复发/难治性 PTCL 和 CTCL 患者接受帕博利珠单抗联合普拉曲沙或地西他滨，或同时使用普拉曲沙和地西他滨治疗，结果 1 例完全缓解、2 例部分缓解、1 例稳定、2 例进展；研究发现所有可评价疗效的患者都采用的是普拉曲沙、地西他滨和帕博利珠单抗的三联用药。这些初步的临床数据表明，在表观遗传学药物基础上联合 PD-1/PD-L1 抗体是安全的，并在 PTCL 和 CTCL 患者中显示出令人鼓舞的反应[29]。另一项由美国弗吉尼亚大学 Maria 等进行的Ⅰ/Ⅱa 期随机开放研究（NCT03161223），主要目的是评估确定 5-阿扎胞苷和 PD-L1 抗体（度伐利尤单抗）、罗米地辛联合用药的最大耐受剂量、安全性和药物毒性，结果发现这些药物组合是可行的，并且研究正在进行中。
综上所述，本例难治性 MF 患者通过地西他滨联合 PD-1 抗体信迪利单抗治疗结局是可喜的，但该例仅为个案，值得扩大规模开展临床研究去进一步证实其有效性，同时其作用机制值得进一步研究。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
