1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）是胰岛 β 细胞被破坏后导致胰岛素绝对缺乏的自身免疫性疾病。肠道菌群及其代谢产物可通过破坏胰岛 β 细胞、增加胰岛素抵抗、增加肠道通透性、干扰免疫反应等方式促进 T1DM 的病情进展。因此肠道菌群移植在未来有望成为预防和治疗 T1DM 的新方法。该文主要探讨肠道菌群移植在 T1DM 中应用的可能途径，包括保护胰岛 β 细胞、改善胰岛素抵抗、降低肠道通透性、调节免疫反应。
引用本文： 李沛霖, 潘小燕, 杨晨, 赵静, 代小雨. 肠道菌群移植在 1 型糖尿病中的应用价值. 华西医学, 2024, 39(1): 136-139. doi: 10.7507/1002-0179.202307177 复制
1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）是一种胰岛素分泌绝对缺乏的自身免疫性疾病。T1DM 患者的胰岛素缺乏导致组织细胞葡萄糖利用障碍，最终致使组织细胞损伤[1]，出现心血管、肾脏、眼等并发症。近年来，T1DM 的发病率增长迅速[2]，已成为全球主要的公共卫生问题。目前 T1DM 的病因尚不完全明确，越来越多的研究表明，T1DM 患者存在肠道菌群紊乱[3]，调节肠道菌群可以延缓甚至逆转疾病进展[4]。肠道菌群移植（fecal microbiota transplantation, FMT）作为一种新兴的治疗方式，已有研究显示其可通过调节肠道菌群治疗部分肠道和肠道外疾病[5-6]。因此，对于 T1DM 患者，有望通过 FMT 纠正肠道菌群紊乱，从而延缓疾病进展。但肠道菌群及其代谢产物作用于 T1DM 发生发展的机制仍需进一步探究，本文将着重阐述几种可能的主要作用途径，以期为临床上 T1DM 的防治提供新的思路。
1 肠道菌群与 T1DM 的相互关系
随着肠道菌群与 T1DM 相关性研究的逐渐深入，诸多学者基于肠道菌群对 T1DM 的发生、进展以及治疗展开了多方位的研究。研究显示，T1DM 患者的肠道菌群组成与健康对照者相比存在一定差异，肠道菌群失调可能是 T1DM 发病的基础[7-8]。短链脂肪酸（short chain fatty acid, SCFA）是由肠道微生物分解纤维素和碳水化合物产生，主要包括乙酸、丙酸、丁酸。近期一项临床研究通过增加 T1DM 患者食物中膳食纤维和碳水化合物含量，发现肠道中 SCFA 含量增加[9]。也有研究显示 SCFA 可预防 T1DM[10]。白细胞介素（interleukin, IL）-21 与 T1DM 的发生也密切相关，IL-21 可能是导致 T1DM 发病的因素[11-12]。有学者对小鼠喂养产乙酸盐和丁酸盐的食物，发现乙酸盐和丁酸盐可通过降低 IL-21 血清浓度，降低 T1DM 发病率，延缓 T1DM 进展[8]，说明肠道菌群及其代谢产物与 T1DM 的发生发展存在明确的相关性。
2 FMT 在 T1DM 中应用的可能途径
2.1 保护胰岛 β 细胞
T1DM 可促进机体炎症反应，破坏胰岛β细胞，使胰岛素分泌绝对减少，影响血糖水平。Murri 等[13]的研究发现，T1DM 患者的血糖水平与肠道菌群数量存在一定相关性（与双歧杆菌和乳杆菌数量、厚壁杆菌与拟杆菌比率呈负相关，与梭菌呈正相关），提示肠道菌群参与了血糖调节。de Groot 等[6]发现残余胰岛 β 细胞功能与小肠普雷沃菌负相关，与 1-花生四烯酸-甘油磷酸胆碱和 1-肉豆蔻酰-2-花生四烯酰-2-甘油磷酸胆碱水平正相关。此外，肠道菌群代谢产物也会对胰岛 β 细胞产生影响。乙酸盐、丁酸盐对胰岛 β 细胞具有保护作用[7, 14]。而革兰阴性菌外膜的组成部分脂多糖是一种内毒素，当肠道通透性增加时，脂多糖会大量进入血液循环，与 Toll 样受体 4 结合，激活促炎症通路并诱导多种细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、IL-6 等）的表达，引起机体炎症反应[15]，加重胰岛 β 细胞损伤，因此，革兰阴性菌数量可改变体内炎症状态[16]。有体外研究显示，SCFA 可有效减轻链脲佐菌素诱导的胰岛 β 细胞损伤[17]。一项临床随机对照研究显示，FMT 能阻止新发 T1DM 患者的内源性胰岛素减少[6]，提示 FMT 可能通过保护胰岛β细胞，从而延缓 T1DM 进展。
2.2 改善胰岛素抵抗
T1DM 患者依然存在胰岛素抵抗[18]，并且肥胖的 T1DM 患者会出现与胰岛素抵抗综合征相似的症状[19]，改变肠道菌群组成可能改善胰岛素抵抗。一项对 2 例 T1DM 青少年进行 FMT 并随访 30 周的临床试验显示，T1DM 患者接受 FMT 治疗后，肠道微生物多样性显著改变，在停用胰岛素及降糖药物的基础上，血糖仍得到有效控制，并且胰岛素抵抗指数总体呈下降趋势[5]。Dysosmobacter welbionis 是一种从人类粪便中分离的新物种[20]，动物实验显示，为饮食诱导的肥胖和糖尿病小鼠补充 Dysosmobacter welbionis 能部分缓解肥胖发展和胰岛素抵抗[21]。改变饮食继而影响肠道菌群变化也可增加机体胰岛素敏感性，从而改善胰岛素抵抗。2019 年 Chambers 等[22]的一项临床研究显示，菊粉丙酸酯可以降低肥胖患者体内促炎细胞因子（如 IL-8）水平，菊粉可使放线菌增加，梭状芽胞杆菌减少，二者均改善了肥胖患者的胰岛素抵抗。一项前瞻性随机对照研究显示，对 2 型糖尿病患者进行 FMT 可显著改善胰岛素抵抗[23]。然而，目前暂无 FMT 改善 T1DM 患者胰岛素抵抗的相关研究，但这为以后 T1DM 的治疗提供了一种新的思路。
2.3 降低肠道通透性
肠道菌群紊乱或肠道炎症会破坏肠道上皮细胞之间的紧密连接，影响肠道屏障功能，使肠道通透性增加[24]，导致肠瘘综合征[25-26]。研究表明，T1DM 患者以及 T1DM 临床诊断前期患者都有肠道通透性增加[27]。肠道菌群及其代谢产物进入血液循环后会引起代谢性内毒素血症[28]。肠道菌群代谢产物与肠道屏障功能也存在密切关联。Gomes 等[28]和 Macfarlane 等[29]研究发现，SCFA 可以诱导黏蛋白合成，促进肠道上皮细胞之间的紧密连接形成，改善肠道黏膜屏障。此外，SCFA 会被肠道吸收进入血液循环，进而影响各个器官的代谢[30]。循环中 SCFA 含量升高，可以减少血液中脂肪和胆固醇含量，降低发生动脉粥样硬化及心血管疾病的风险[31]。丁酸盐主要由厚壁菌产生，它可以增加人上皮细胞中磷酸腺苷激活蛋白激酶活性，诱导形成紧密连接复合物[32]，从而增强肠道屏障功能。拟杆菌和双歧杆菌可以产生乙酸盐，乙酸盐能转化为乙酰辅酶 A ，作为能量物质共同加强肠道屏障的完整性[8]。然而，脂多糖则有相反的功能[33]，当它进入血液循环后，将会促进机体炎症反应，进一步损伤肠道屏障[34-36]。de Kort 等[16]发现在 T1DM 患者确诊前就已经存在肠瘘综合征，因此，降低肠道通透性为延缓或阻止 T1DM 发生提供了一种新的诊疗思路。动物研究显示，为非肥胖糖尿病小鼠进行 FMT，可使肠道屏障相关基因 mRNA 表达上调，使小鼠肠道屏障结构更加完整[37]，提示 FMT 可能通过降低肠道通透性延缓 T1DM 进展。
2.4 调节免疫反应
胰岛自身抗体由自身反应性 B 细胞产生，是 T1DM 诊断的主要依据。调节性 T 细胞主要有 2 个亚群，分别是表达转录因子 FOXP3（forkhead box protein P3）的调节性 T 细胞（CD4+FOXP3+调节性 T 细胞）和分泌 IL-10 的调节性 T 细胞，二者都可抑制效应 T 细胞增殖，抑制免疫反应[38]。分泌 IL-10 的调节性 T 细胞还可分泌 IL-22，增强肠道屏障功能[38]。已有学者在胰岛自身抗体阳性、T1DM 患者和刚出生不久的非肥胖糖尿病小鼠中观察到，FOXP3 基因的保守非编码序列 2 甲基化增加，表明调节性 T 细胞的稳定性降低，因此 CD4+FOXP3+调节性 T 细胞的稳定性在 T1DM 的发生发展中起到重要作用[39]。此外，胰岛自身抗体阳性患者体内也存在 CD4+FOXP3+调节性 T 细胞减少[40]。有研究发现，SCFA 可通过抑制组蛋白脱乙酰酶活性，促进胸腺外 CD4+FOXP3+调节性 T 细胞生成[41-43]，提示 FMT 可能通过调节免疫反应延缓 T1DM 进展。
3 展望
肠道微生物群可以通过影响炎症、免疫等多种方式参与 T1DM 的发生、发展。虽然 FMT 在 T1DM 防治中的作用机制尚未完全清楚，但 FMT 用于 T1DM 仍是未来研究的热点。目前认为 FMT 对 T1DM 及其并发症的预防和治疗都是安全的，但并非所有患者都会对 FMT 产生应答。遗传、代谢和免疫学方面的特征可能有助于为 T1DM 患者制定个体化的治疗方案，因此未来需要更多的研究来深入探讨这些问题。总之，通过 FMT 调节肠道菌群及其代谢产物可能成为预防及治疗 T1DM 的新方向。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）是一种胰岛素分泌绝对缺乏的自身免疫性疾病。T1DM 患者的胰岛素缺乏导致组织细胞葡萄糖利用障碍，最终致使组织细胞损伤[1]，出现心血管、肾脏、眼等并发症。近年来，T1DM 的发病率增长迅速[2]，已成为全球主要的公共卫生问题。目前 T1DM 的病因尚不完全明确，越来越多的研究表明，T1DM 患者存在肠道菌群紊乱[3]，调节肠道菌群可以延缓甚至逆转疾病进展[4]。肠道菌群移植（fecal microbiota transplantation, FMT）作为一种新兴的治疗方式，已有研究显示其可通过调节肠道菌群治疗部分肠道和肠道外疾病[5-6]。因此，对于 T1DM 患者，有望通过 FMT 纠正肠道菌群紊乱，从而延缓疾病进展。但肠道菌群及其代谢产物作用于 T1DM 发生发展的机制仍需进一步探究，本文将着重阐述几种可能的主要作用途径，以期为临床上 T1DM 的防治提供新的思路。
1 肠道菌群与 T1DM 的相互关系
随着肠道菌群与 T1DM 相关性研究的逐渐深入，诸多学者基于肠道菌群对 T1DM 的发生、进展以及治疗展开了多方位的研究。研究显示，T1DM 患者的肠道菌群组成与健康对照者相比存在一定差异，肠道菌群失调可能是 T1DM 发病的基础[7-8]。短链脂肪酸（short chain fatty acid, SCFA）是由肠道微生物分解纤维素和碳水化合物产生，主要包括乙酸、丙酸、丁酸。近期一项临床研究通过增加 T1DM 患者食物中膳食纤维和碳水化合物含量，发现肠道中 SCFA 含量增加[9]。也有研究显示 SCFA 可预防 T1DM[10]。白细胞介素（interleukin, IL）-21 与 T1DM 的发生也密切相关，IL-21 可能是导致 T1DM 发病的因素[11-12]。有学者对小鼠喂养产乙酸盐和丁酸盐的食物，发现乙酸盐和丁酸盐可通过降低 IL-21 血清浓度，降低 T1DM 发病率，延缓 T1DM 进展[8]，说明肠道菌群及其代谢产物与 T1DM 的发生发展存在明确的相关性。
2 FMT 在 T1DM 中应用的可能途径
2.1 保护胰岛 β 细胞
T1DM 可促进机体炎症反应，破坏胰岛β细胞，使胰岛素分泌绝对减少，影响血糖水平。Murri 等[13]的研究发现，T1DM 患者的血糖水平与肠道菌群数量存在一定相关性（与双歧杆菌和乳杆菌数量、厚壁杆菌与拟杆菌比率呈负相关，与梭菌呈正相关），提示肠道菌群参与了血糖调节。de Groot 等[6]发现残余胰岛 β 细胞功能与小肠普雷沃菌负相关，与 1-花生四烯酸-甘油磷酸胆碱和 1-肉豆蔻酰-2-花生四烯酰-2-甘油磷酸胆碱水平正相关。此外，肠道菌群代谢产物也会对胰岛 β 细胞产生影响。乙酸盐、丁酸盐对胰岛 β 细胞具有保护作用[7, 14]。而革兰阴性菌外膜的组成部分脂多糖是一种内毒素，当肠道通透性增加时，脂多糖会大量进入血液循环，与 Toll 样受体 4 结合，激活促炎症通路并诱导多种细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、IL-6 等）的表达，引起机体炎症反应[15]，加重胰岛 β 细胞损伤，因此，革兰阴性菌数量可改变体内炎症状态[16]。有体外研究显示，SCFA 可有效减轻链脲佐菌素诱导的胰岛 β 细胞损伤[17]。一项临床随机对照研究显示，FMT 能阻止新发 T1DM 患者的内源性胰岛素减少[6]，提示 FMT 可能通过保护胰岛β细胞，从而延缓 T1DM 进展。
2.2 改善胰岛素抵抗
T1DM 患者依然存在胰岛素抵抗[18]，并且肥胖的 T1DM 患者会出现与胰岛素抵抗综合征相似的症状[19]，改变肠道菌群组成可能改善胰岛素抵抗。一项对 2 例 T1DM 青少年进行 FMT 并随访 30 周的临床试验显示，T1DM 患者接受 FMT 治疗后，肠道微生物多样性显著改变，在停用胰岛素及降糖药物的基础上，血糖仍得到有效控制，并且胰岛素抵抗指数总体呈下降趋势[5]。Dysosmobacter welbionis 是一种从人类粪便中分离的新物种[20]，动物实验显示，为饮食诱导的肥胖和糖尿病小鼠补充 Dysosmobacter welbionis 能部分缓解肥胖发展和胰岛素抵抗[21]。改变饮食继而影响肠道菌群变化也可增加机体胰岛素敏感性，从而改善胰岛素抵抗。2019 年 Chambers 等[22]的一项临床研究显示，菊粉丙酸酯可以降低肥胖患者体内促炎细胞因子（如 IL-8）水平，菊粉可使放线菌增加，梭状芽胞杆菌减少，二者均改善了肥胖患者的胰岛素抵抗。一项前瞻性随机对照研究显示，对 2 型糖尿病患者进行 FMT 可显著改善胰岛素抵抗[23]。然而，目前暂无 FMT 改善 T1DM 患者胰岛素抵抗的相关研究，但这为以后 T1DM 的治疗提供了一种新的思路。
2.3 降低肠道通透性
肠道菌群紊乱或肠道炎症会破坏肠道上皮细胞之间的紧密连接，影响肠道屏障功能，使肠道通透性增加[24]，导致肠瘘综合征[25-26]。研究表明，T1DM 患者以及 T1DM 临床诊断前期患者都有肠道通透性增加[27]。肠道菌群及其代谢产物进入血液循环后会引起代谢性内毒素血症[28]。肠道菌群代谢产物与肠道屏障功能也存在密切关联。Gomes 等[28]和 Macfarlane 等[29]研究发现，SCFA 可以诱导黏蛋白合成，促进肠道上皮细胞之间的紧密连接形成，改善肠道黏膜屏障。此外，SCFA 会被肠道吸收进入血液循环，进而影响各个器官的代谢[30]。循环中 SCFA 含量升高，可以减少血液中脂肪和胆固醇含量，降低发生动脉粥样硬化及心血管疾病的风险[31]。丁酸盐主要由厚壁菌产生，它可以增加人上皮细胞中磷酸腺苷激活蛋白激酶活性，诱导形成紧密连接复合物[32]，从而增强肠道屏障功能。拟杆菌和双歧杆菌可以产生乙酸盐，乙酸盐能转化为乙酰辅酶 A ，作为能量物质共同加强肠道屏障的完整性[8]。然而，脂多糖则有相反的功能[33]，当它进入血液循环后，将会促进机体炎症反应，进一步损伤肠道屏障[34-36]。de Kort 等[16]发现在 T1DM 患者确诊前就已经存在肠瘘综合征，因此，降低肠道通透性为延缓或阻止 T1DM 发生提供了一种新的诊疗思路。动物研究显示，为非肥胖糖尿病小鼠进行 FMT，可使肠道屏障相关基因 mRNA 表达上调，使小鼠肠道屏障结构更加完整[37]，提示 FMT 可能通过降低肠道通透性延缓 T1DM 进展。
2.4 调节免疫反应
胰岛自身抗体由自身反应性 B 细胞产生，是 T1DM 诊断的主要依据。调节性 T 细胞主要有 2 个亚群，分别是表达转录因子 FOXP3（forkhead box protein P3）的调节性 T 细胞（CD4+FOXP3+调节性 T 细胞）和分泌 IL-10 的调节性 T 细胞，二者都可抑制效应 T 细胞增殖，抑制免疫反应[38]。分泌 IL-10 的调节性 T 细胞还可分泌 IL-22，增强肠道屏障功能[38]。已有学者在胰岛自身抗体阳性、T1DM 患者和刚出生不久的非肥胖糖尿病小鼠中观察到，FOXP3 基因的保守非编码序列 2 甲基化增加，表明调节性 T 细胞的稳定性降低，因此 CD4+FOXP3+调节性 T 细胞的稳定性在 T1DM 的发生发展中起到重要作用[39]。此外，胰岛自身抗体阳性患者体内也存在 CD4+FOXP3+调节性 T 细胞减少[40]。有研究发现，SCFA 可通过抑制组蛋白脱乙酰酶活性，促进胸腺外 CD4+FOXP3+调节性 T 细胞生成[41-43]，提示 FMT 可能通过调节免疫反应延缓 T1DM 进展。
3 展望
肠道微生物群可以通过影响炎症、免疫等多种方式参与 T1DM 的发生、发展。虽然 FMT 在 T1DM 防治中的作用机制尚未完全清楚，但 FMT 用于 T1DM 仍是未来研究的热点。目前认为 FMT 对 T1DM 及其并发症的预防和治疗都是安全的，但并非所有患者都会对 FMT 产生应答。遗传、代谢和免疫学方面的特征可能有助于为 T1DM 患者制定个体化的治疗方案，因此未来需要更多的研究来深入探讨这些问题。总之，通过 FMT 调节肠道菌群及其代谢产物可能成为预防及治疗 T1DM 的新方向。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。