经导管主动脉瓣置换术患者术后常新发无症状的脑缺血病灶，随着患者群体不断向风险更低、预期寿命更长的人群拓展，此类对神经系统功能存在潜在长期威胁的亚临床缺血性脑卒中事件应受到关注。该文阐述了经导管主动脉瓣置换术后亚临床缺血性脑卒中事件的基本情况、危险因素、发生机制、可能后果及预后、预防，旨在为临床实践中经导管主动脉瓣置换术后亚临床缺血性脑卒中事件的预防和管理提供参考。
引用本文： 吉星宇, 熊恬园. 经导管主动脉瓣置换术后亚临床缺血性脑卒中事件研究进展. 华西医学, 2023, 38(9): 1396-1404. doi: 10.7507/1002-0179.202307185 复制
经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement, TAVR）经过 20 余年的发展，现已是指南推荐的治疗所有外科风险级别的重度症状性主动脉瓣狭窄患者的常规治疗手段[1]，但术中的一系列在原始主动脉瓣及升主动脉区的导管操作及对脑部供血的瞬时改变均可能引起神经事件。TAVR 术后有临床表现的神经系统事件发生率可达 20%[2]，且半数发生在 48 h 以内[3]。在 TAVR 术后最影响生存率的几大并发症中，神经系统事件是唯一未随技术发展而明显降低的并发症[4]，提示仍需更全面地认识术后神经损害的成因。现有脑影像研究显示 60% 以上患者在 TAVR 术后将新发缺血性病灶，但绝大多数为无相应临床事件的亚临床缺血性脑卒中（silent brain infarct, SBI）[5]。随着 TAVR 被越来越多地应用于更年轻的患者，既往对预期生存寿命较短的患者不太重要的问题，如上述亚临床状态的影像学病灶，将变得愈发重要，因为 SBI 已被认为将增加死亡、痴呆、症状性卒中等事件的风险[6]。本文旨在围绕 TAVR 术后的 SBI 事件的基本情况、危险因素、发生机制、可能后果及预后、预防进行阐述。
1 TAVR 术后 SBI 事件的基本情况
1.1 定义及发生率
TAVR 术后的 SBI 事件指术后患者无明显临床卒中症状，但在影像学上有新发脑缺血灶表现，也有研究称之为亚临床脑栓塞（subclinical cerebral embolism）[7]、无症状性脑缺血病变（silent cerebral ischemic lesion）[8]。SBI 被认为是 TAVR 术中操作导致动脉壁内膜的粥样硬化斑块、瓣叶组织碎片等随血液循环经主动脉弓的 3 根大血管进入颅内造成的脑部缺血灶[9-10]。Nietlispach 等[11]在 2010 年的研究中首次使用了 MRI 上缺血病灶的减少来评估 TAVR 脑保护装置（embolic protection device, EPD）的有效性，此后该方法仍是评估 SBI 的主要方法。神经病学学术研究联合会（NeuroARC）目前推荐 MRI 为检测和量化与心血管手术相关的脑缺血病变的首选成像方式[12]，其中弥散加权磁共振成像（diffusion-weighted MRI, DW-MRI）因其对急性缺血性病变的高灵敏度及特异度被视为确定 TAVR 术后 SBI 的首选技术[13]。
TAVR 术后临床卒中事件并不常见，在 PARTNER 系列研究中，仅 2.8%～6.7% 的患者在 TAVR 术后 30 d 内发生卒中[3, 14-17]，与之相比，TAVR 术后 SBI 发生率明显更高。Woldendorp 等[18]近期的一项 Meta 分析中纳入了截至 2021 年报道了 TAVR 术后 SBI 的 39 项研究，发现 2171 例 TAVR 术后接受了 DW-MRI 的患者中有 76% 出现了至少 1 个新发脑病损。在近年报道了 TAVR 术后 SBI 且样本量>50 例的研究中，SBI 的发生率波动在 52%～92%（表1），受术后评估的时间、选择的瓣膜类型等影响[8, 14, 19-31]。Kapadia 等[32]的一项多中心试验发现，119 例 TAVR 患者中 82% 在术后 7 d 内的 DW-MRI 影像上存在 SBI，术后 30 d 再次行 DW-MRI 时部分患者的新发缺血病灶消散，仅 67% 的患者仍存在 SBI。此外，现有研究表明，非球囊扩张瓣膜的使用与术后更高的 SBI 发生率有关，如 De Carlo 等[8]发现使用球囊扩张瓣膜的 24 例患者术后有 50% 出现了 SBI，而在使用非球囊扩张瓣膜的其余 72 例患者中有 85% 存在 SBI；Kajio 等[24]也发现，与球囊扩张瓣膜相比，自膨胀瓣膜的使用会增加术后 SBI 的发生。值得注意的是，外科主动脉瓣置换术后的 SBI 发生率也可高达 72%[21]，这表明在涉及主动脉瓣和主动脉操作的手术后 SBI 的出现是普遍现象[13]。
表1
TAVR 术后 SBI 的发生率及特点（样本量>50 例的研究）
1.2 部位、数量与体积
TAVR 术后 SBI 存在脑半球、解剖位置、血管分布的差异。有研究发现，尽管 SBI 的平均体积、总体积以及每个病变的体积在两侧脑半球之间没有显著差异，但左侧脑半球的新发 SBI 数量多于右侧脑半球[23, 26, 33]。在解剖学分布上，幕上病变的发生率明显高于幕下病变。De Carlo 等[8]的研究中 73 例 TAVR 术后患者中有 88% 观察到幕上病变且 78% 在皮质层或皮质下交界处出现病变，48% 观察到幕下病变且始终位于小脑内，未见脑干出现 SBI。SBI 的分布也与血供相关，目前报道中大脑中动脉区域 SBI 的发生率最高，波动在 38%～52%[21-22, 25, 31]。Liu 等[31]在纳入了 328 例患者的研究中发现有 171 例患者术后在大脑中动脉供血脑区发现 SBI，而在大脑前动脉、后动脉供血脑区出现新发病灶的患者分别为 94 例和 146 例。不同区域出现的 SBI 的潜在影响不尽相同，例如位于左半球的缺血病变是发生痴呆的重要预测因素[34]，位于左侧额叶与基底节的缺血病变被认为与抑郁的发生有较强关联性[35]，出现在丘脑的缺血灶被证实与记忆能力下降有关[36]，幕上病变的缺血病灶与认知功能减退相关性显著，而幕下病变则与认知功能减退的相关性较低[37]，这些关联表明术后 SBI 的定位对判断患者后续病情发展及预后具有指导意义。
在近年样本量>50 例的相关研究中（表1），每例患者术后新发 SBI 数量的中位数波动在 2～6 个，平均体积中位数处于 37.6～70.0 mm³，总体积中位数波动在 105.0～700.0 mm³。这些病灶通常是多发的、分布于两个半球，提示栓子起源于心脏或主动脉[33]。相关证据表明，SBI 在影像上多以小病灶为主，Rodés-Cabau 等[19]的研究发现 41 例患者术后出现的 256 处新发 SBI 中 91% 的病变直径<1 cm 且未见出现>5 cm 的病变，De Carlo 等[8]的研究中仅 26% 的患者观察到较大的病变（直径>0.9 cm），Uddin 等[22]的研究中 70 例患者在术后观察到直径>0.5 cm 的病灶占 31%。有证据指出多发性的无症状梗死的存在与认知能力下降的关系比单一的病灶更强，且多发并存的 SBI 与后续发生卒中有更强的关联[36, 38]，特别是在大脑中动脉区域出现的 SBI 的体积大小与后续出现卒中、不良预后的可能性成正比[39]，SBI 的数量和大小很可能是导致患者未来神经系统并发症风险增加的重要因素。
1.3 可能机制
TAVR 术后亚临床神经事件的出现无疑是多因素的，但术中操作相关的急性栓塞事件可能起主要作用。首先，解剖结构为缺血事件的发生提供了先决条件，术中在主动脉弓和瓣膜区域的操作而脱落的栓塞碎片可由主动脉弓发出的左锁骨下动脉、左颈总动脉和头臂干 3 条分支通往颅内的血管。其次，TAVR 术后的神经系统事件常常发生在 1 周以内甚至是手术当天[40]，这提示术后急性期 SBI 的出现可能与 TAVR 术中的操作紧密相关，相关的经颅多普勒研究也证明了这一观点，经颅多普勒的高频信号可提示微栓塞现象的出现，而在 TAVR 术中全程都可以观察到高频信号，且信号最强时常发生在球囊预扩张、主动脉瓣导管操作和瓣膜植入期间[41-43]。此外，针对 TAVR 期间栓塞病因的组织学研究进一步提示 SBI 来源于栓塞事件的可能性，在使用 TAVR EPD 的患者中捕获到了各类固体栓子，包括急性血栓（70%～99%）、动脉壁组织（52%～94%）、钙化（50%～73%）、天然瓣膜组织（20%～60%）以及从经皮装置上脱落的异物（10%～36%）[32, 44-45]。产生上述栓子的机制可能包括：大尺寸导管和输送系统在主动脉壁和钙化的主动脉瓣区进行操作，受损脱落的动脉壁和钙化的瓣膜组织容易产生移位与栓塞[32]；剥脱的内皮组织和破坏的瓣膜组织可能释放出高水平的凝血酶和组织因子暴露于循环中，触发血小板活化和级联反应，从而导致炎症反应增加和反复血栓形成[46]；此外，在 TAVR 过程中各类异物材料也可以从不同的鞘管、导管中释放出来进入循环引起栓塞[2]。
术后产生缺血性脑病损的另一个重要原因可能是术中的低灌注状态。在球囊扩张或瓣膜定位展开过程中，为减少球囊或瓣膜受到的冲击力以便球囊或瓣膜支架扩张更易于进行，需要对右心室进行快速起搏以减少心输出量，这可能会导致大脑两条主要动脉区域之间边界分水岭区域的脑缺血，短暂的脑灌注不良可能会降低循环对栓塞碎片的冲洗，加重栓子所致的缺血，从而促进缺血病灶的形成[47]。
2 危险因素
现已被提出的 TAVR 后出现 SBI 的危险因素包括：与患者自身或疾病相关的因素，如性别、年龄、动脉硬化及主动脉瓣钙化程度、跨主动脉瓣峰值流速、较小的主动脉瓣面积、既往脑血管病史、合并糖尿病及慢性肾脏病等；与操作过程相关的因素，如更大的瓣膜尺寸、自膨胀瓣膜的使用、经股动脉途径、球囊预扩张、瓣膜反复定位等。
2.1 患者自身因素
既往有研究指出女性存在术后发生 SBI 特定的风险，由于女性的主动脉瓣瓣环和左心室流出道尺寸小于男性[48-49]，更狭窄的操作范围可能会增加原始主动脉瓣与术中导管的接触而脱落下更多的碎片[50]。Fairbairn 等[9]的研究首次证明动脉粥样硬化和年龄的增加是 TAVR 后新发 SBI 的独立预测因素，而动脉粥样硬化斑块的厚度和复杂性随着年龄的增长而增加，这也部分解释了高龄患者出现 SBI 的可能性更高[9, 31]。Kapadia 等[14]的研究指出较高的跨主动脉瓣峰值流速是 TAVR 术后早期缺血事件的独立风险因素；Samim 等[33]还发现较高的跨主动脉瓣峰值流速与术后 SBI 的总体积独立相关，峰值流速越高意味着主动脉瓣狭窄的程度越严重，其瓣叶增厚或钙化程度更高，术中可脱落的栓子可能更多。Miller 等[51]在 344 例 TAVR 患者中发现较小的主动脉瓣面积与神经事件风险增加相关，且既往有过脑血管病史的患者有更高的缺血事件出现风险。此外，糖尿病［平均新发 SBI 数量=12.45 个，95% 置信区间（confidence interval, CI）（4.69，22.22）个，P=0.003］和慢性肾脏疾病［平均新发 SBI 数量=7.67 个，95%CI（0.42，14.92）个，P=0.038］也被证实与术后 SBI 的数量存在直接相关性[18]，这可能由于糖尿病和慢性肾脏疾病都与更高的脑血管疾病风险独立相关，从而降低了缺血性事件所需的损伤阈值[52-54]。针对术前已存在这些短期不可逆的危险因素的患者，术中 EPD 的使用或许能降低 SBI 的发生。
2.2 TAVR 操作相关因素
在 TAVR 的操作过程中，较大的瓣膜尺寸意味着植入过程中径向支撑力更大，对动脉和主动脉瓣造成机械损伤的可能性更高[22, 31]。前文已提到自膨胀瓣膜的使用可能增加 SBI 的发生率，相较于球囊扩张瓣膜，自膨胀瓣膜需要更长的定位及释放时间，瓣膜支架与原始瓣叶有更长的接触时间和更大的接触面积，瓣膜支架可以回收重新定位，因此可能造成更多的栓子脱落[24, 42]。Eggebrecht 等[55]对 7541 例患者进行的 Meta 分析发现，经心尖途径可降低脑血管事件风险，可能原因是术中未在主动脉中进行任何操作；而 Rodés-Cabau 等[19]的研究却发现选择经心尖途径或经股动脉途径患者的 SBI 发生率相似（71% vs. 66%），Astarci 等[56]研究中经心尖途径与经股动脉途径相比也未显示更低的发生率（92% vs. 90%）。关于入路的不同是否构成术后 SBI 的危险因素，不同研究呈现出相互矛盾的证据[19, 51, 56-57]，这可能与纳入患者的数量、器械的更新迭代等因素有关，有待进一步大规模的多中心研究评估。另外，球囊预扩张和反复的瓣膜定位也被认为是增加 SBI 风险的危险因素，在 Suhai 等[30]的研究中球囊预扩张［偏回归系数（β）=1.13，95%CI（0.32，1.93），P=0.01］和植入过程中尝试瓣膜定位的次数［β=0.28，95%CI（0.06，0.50），P=0.02］会增加 SBI 总体积。综上所述，不少术中操作相关的因素都提示将增加 SBI 风险，因此瓣膜与入路的选择、手术流程的精进等都应该被纳入减少术后 SBI 发生的考量范围内。
3 可能后果与预后
既往研究发现，SBI 会增加 3 倍卒中风险，被视为缺血性卒中的前兆[58]，SBI 的存在还会使普通人群患痴呆症尤其是阿尔茨海默病的风险增加 1 倍多[36]，此外，SBI 也促使抑郁症的发展以及认知能力下降[59-60]。在目前 TAVR 术后关于 SBI 的随访研究中，以认知功能的下降较为常见（表2）[5, 8, 14, 19, 28, 42]，进展为急性卒中、痴呆、抑郁的病例较少。De Carlo 等[8]发现术后出现 SBI 的患者在简易精神状态量表的评估中得分较未发生 SBI 的患者更低（提示更低的神经认知功能），且在出院前再次评估时 73 例新发 SBI 的患者中有 56% 出现神经认知功能显著恶化，并于之后的随访中恢复不全，这与其他几项研究[5, 14, 61]结论一致。Woldendorp 等[18]的 Meta 分析尽管未能证明 SBI 的发生率与认知功能下降之间的关联，但发现 SBI 的数量越多则患者认知功能受损的发病率越高。Apor 等[28]对 93 例 TAVR 患者进行了术后 6 个月的颅内情况与神经认知功能随访，结果表明 SBI 患者认知功能有持续下降的趋势，且患者 6 个月来认知功能变化的程度与术后 6 个月时 SBI 的体积呈显著负相关［β=–4.69，95%CI（–9.10，–0.27），P=0.038］。然而，也有部分研究的观点与之相反，认为术后 SBI 的发生与神经认知功能受损并无关联[19, 42, 62]。关于术后新发 SBI 与神经认知功能下降之间的相关性，不同研究中的数据结论各不相同，可能与认知功能的评估方式、患者因素（如教育背景）、研究者的经验、混杂变量（如术后谵妄）等有关[42, 63]。
表2
部分研究中对 TAVR 患者术后的认知功能评估
目前对 TAVR 术后 SBI 可能伴随的后果与预后仍缺少长期、系统、大样本的随访数据。在已报道的研究中，术后新发脑病损的存在对生存率、生活质量不会产生显著负面影响[22, 61, 64]，且出现新发 SBI 的 TAVR 患者术后 3～6 个月再次进行 DW-MRI 时 80%～100% 的初始病变已经消退，提示新发缺血脑病损转复及预后良好[22, 64-65]，尽管如此，为了避免其对认知功能等带来潜在的长期不良影响，尤其在面对预期寿命更长、生活质量要求更高的患者群体时，早期识别术后 SBI 十分必要。
4 预防
4.1 EPD
EPD 可以通过捕获或分流实现降低脑栓塞事件的目的，表3 总结了目前用于 TAVR 的 EPD 及其特点[10, 66-68]。最初，EPD 被用于保护患有颈动脉疾病的高危患者[69]，2010 年 Nietlispach 等[11]首次将其运用于 TAVR 术中，证实了 EPD 的使用对降低急性栓塞事件的可行性和有效性，但在之后的研究中关于 EPD 是否能够减少卒中事件结论不尽相同[70-73]，直到近期一项纳入 3000 例患者的随机对照试验（PROTECTED-TAVR）证实 EPD 可以降低致残性卒中的发生（0.5% vs. 1.3%）[74]，但 EPD 对减少全因卒中率的有效性还有待更大规模的随机对照试验（BHF PROTECT-TAVI）来确定[75]。EPD 的使用除减少术后 SBI 的出现，也为进一步了解 SBI 提供证据，例如有助于判别 TAVR 术中产生的栓塞碎片的数量和性质等[2, 75-78]。Van Mieghem 等[45]在关于 EPD 的研究中首次证明 TAVR 术中的栓子直径大小约 1 mm，主要性质为纤维蛋白或血栓。表4 总结了近年关于 TAVR EPD 的随机对照试验[2, 5, 27, 32, 76, 79-80]，尽管此前多项研究显示 EPD 的使用并不能减少 TAVR 患者术后新发 SBI 的数量以及缓冲对神经认知功能造成的影响[12, 32, 74, 81]，但有证据指出新发缺血病灶的体积因 EPD 的使用而显著降低[2, 27, 76]，Bagur 等[82]纳入 16 篇原始研究，涉及 1170 例 TAVR 患者（865 例 EPD，305 例对照）的 Meta 分析结果显示，术中使用 EPD 的患者每个新发病变体积［标准化均数差（standard mean difference, SMD）=–0.52，95%CI（–0.85，–0.20），P=0.002］和 SBI 总体积［SMD=–0.23，95%CI（–0.42，–0.03），P=0.02］都明显减少。
表3
目前用于 TAVR 的 EPD 及特点
表4
涉及 SBI 的 TAVR EPD 随机对照试验
4.2 操作过程的优化
由于 TAVR 术后 SBI 的产生主要来自于术中操作相关的栓塞事件，因此，TAVR 的操作流程是最有效的干预点[7]。如前所述，现已知的基线解剖因素包括动脉硬化及主动脉瓣钙化程度、跨主动脉瓣峰值流速、较小的主动脉瓣面积等，这些风险因素应在术前计划被识别并纳入操作时的考量范围，有条件时可考虑使用 EPD 或作好术中操作的优化。此外，由于球囊扩张瓣膜的使用相比自膨胀瓣膜可以减少 SBI 的发生[8, 24]，在患者解剖条件允许且术者有球囊扩张瓣膜手术经验的情况下，可考虑优选球囊扩张瓣膜；若使用自膨胀瓣膜，特别是在患者具有高危因素时，则应避免多次球囊扩张和反复重新定位[31, 42]。
4.3 抗栓治疗
安全有效的抗栓治疗是预防 TAVR 围手术期间脑血管事件的基石[83]。TAVR 术中借鉴经皮冠状动脉介入治疗等手术的经验，使用肝素进行术中抗凝[84-85]，由于 TAVR 术中 EPD 捕获到的栓塞碎片成分中急性血栓占有相当高的占比[44-45]，且术中自身瓣膜的破坏可释放出高水平的凝血酶和组织因子[46]，是否需要因此调整肝素用量等问题值得探究。TAVR 术后的抗栓治疗，2021 年欧洲心脏病学会瓣膜病管理指南建议对于有其他抗凝适应证的 TAVR 患者术后终身使用口服抗凝药，对于没有口服抗凝药指征的 TAVR 患者，抗栓方案从 2017 版指南推荐术后 3～6 个月使用双联抗血小板治疗随后进行终身单联抗血小板更新为术后终身单联抗血小板治疗[86-87]。然而相关推荐所依托的原始研究关注的神经系统终点事件为临床卒中[88-90]，并未评估术后新发 SBI，因此暂不明确现行术后抗栓方案对新发 SBI 的影响。
5 小结与展望
TAVR 术后 SBI 具有较高的发生率，影像学上常常表现为多发的、广泛分布于两个半球的小病灶，因没有明显临床表现而易被忽视。但此类亚临床脑部病变对神经系统功能存在潜在的长期威胁，因此，随着 TAVR 患者群体不断向风险更低、预期寿命更长的人群拓展，对有高危栓塞风险患者的适当干预以及对术后 SBI 的早期识别关注十分必要。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement, TAVR）经过 20 余年的发展，现已是指南推荐的治疗所有外科风险级别的重度症状性主动脉瓣狭窄患者的常规治疗手段[1]，但术中的一系列在原始主动脉瓣及升主动脉区的导管操作及对脑部供血的瞬时改变均可能引起神经事件。TAVR 术后有临床表现的神经系统事件发生率可达 20%[2]，且半数发生在 48 h 以内[3]。在 TAVR 术后最影响生存率的几大并发症中，神经系统事件是唯一未随技术发展而明显降低的并发症[4]，提示仍需更全面地认识术后神经损害的成因。现有脑影像研究显示 60% 以上患者在 TAVR 术后将新发缺血性病灶，但绝大多数为无相应临床事件的亚临床缺血性脑卒中（silent brain infarct, SBI）[5]。随着 TAVR 被越来越多地应用于更年轻的患者，既往对预期生存寿命较短的患者不太重要的问题，如上述亚临床状态的影像学病灶，将变得愈发重要，因为 SBI 已被认为将增加死亡、痴呆、症状性卒中等事件的风险[6]。本文旨在围绕 TAVR 术后的 SBI 事件的基本情况、危险因素、发生机制、可能后果及预后、预防进行阐述。
1 TAVR 术后 SBI 事件的基本情况
1.1 定义及发生率
TAVR 术后的 SBI 事件指术后患者无明显临床卒中症状，但在影像学上有新发脑缺血灶表现，也有研究称之为亚临床脑栓塞（subclinical cerebral embolism）[7]、无症状性脑缺血病变（silent cerebral ischemic lesion）[8]。SBI 被认为是 TAVR 术中操作导致动脉壁内膜的粥样硬化斑块、瓣叶组织碎片等随血液循环经主动脉弓的 3 根大血管进入颅内造成的脑部缺血灶[9-10]。Nietlispach 等[11]在 2010 年的研究中首次使用了 MRI 上缺血病灶的减少来评估 TAVR 脑保护装置（embolic protection device, EPD）的有效性，此后该方法仍是评估 SBI 的主要方法。神经病学学术研究联合会（NeuroARC）目前推荐 MRI 为检测和量化与心血管手术相关的脑缺血病变的首选成像方式[12]，其中弥散加权磁共振成像（diffusion-weighted MRI, DW-MRI）因其对急性缺血性病变的高灵敏度及特异度被视为确定 TAVR 术后 SBI 的首选技术[13]。
TAVR 术后临床卒中事件并不常见，在 PARTNER 系列研究中，仅 2.8%～6.7% 的患者在 TAVR 术后 30 d 内发生卒中[3, 14-17]，与之相比，TAVR 术后 SBI 发生率明显更高。Woldendorp 等[18]近期的一项 Meta 分析中纳入了截至 2021 年报道了 TAVR 术后 SBI 的 39 项研究，发现 2171 例 TAVR 术后接受了 DW-MRI 的患者中有 76% 出现了至少 1 个新发脑病损。在近年报道了 TAVR 术后 SBI 且样本量>50 例的研究中，SBI 的发生率波动在 52%～92%（表1），受术后评估的时间、选择的瓣膜类型等影响[8, 14, 19-31]。Kapadia 等[32]的一项多中心试验发现，119 例 TAVR 患者中 82% 在术后 7 d 内的 DW-MRI 影像上存在 SBI，术后 30 d 再次行 DW-MRI 时部分患者的新发缺血病灶消散，仅 67% 的患者仍存在 SBI。此外，现有研究表明，非球囊扩张瓣膜的使用与术后更高的 SBI 发生率有关，如 De Carlo 等[8]发现使用球囊扩张瓣膜的 24 例患者术后有 50% 出现了 SBI，而在使用非球囊扩张瓣膜的其余 72 例患者中有 85% 存在 SBI；Kajio 等[24]也发现，与球囊扩张瓣膜相比，自膨胀瓣膜的使用会增加术后 SBI 的发生。值得注意的是，外科主动脉瓣置换术后的 SBI 发生率也可高达 72%[21]，这表明在涉及主动脉瓣和主动脉操作的手术后 SBI 的出现是普遍现象[13]。
表1
TAVR 术后 SBI 的发生率及特点（样本量>50 例的研究）
1.2 部位、数量与体积
TAVR 术后 SBI 存在脑半球、解剖位置、血管分布的差异。有研究发现，尽管 SBI 的平均体积、总体积以及每个病变的体积在两侧脑半球之间没有显著差异，但左侧脑半球的新发 SBI 数量多于右侧脑半球[23, 26, 33]。在解剖学分布上，幕上病变的发生率明显高于幕下病变。De Carlo 等[8]的研究中 73 例 TAVR 术后患者中有 88% 观察到幕上病变且 78% 在皮质层或皮质下交界处出现病变，48% 观察到幕下病变且始终位于小脑内，未见脑干出现 SBI。SBI 的分布也与血供相关，目前报道中大脑中动脉区域 SBI 的发生率最高，波动在 38%～52%[21-22, 25, 31]。Liu 等[31]在纳入了 328 例患者的研究中发现有 171 例患者术后在大脑中动脉供血脑区发现 SBI，而在大脑前动脉、后动脉供血脑区出现新发病灶的患者分别为 94 例和 146 例。不同区域出现的 SBI 的潜在影响不尽相同，例如位于左半球的缺血病变是发生痴呆的重要预测因素[34]，位于左侧额叶与基底节的缺血病变被认为与抑郁的发生有较强关联性[35]，出现在丘脑的缺血灶被证实与记忆能力下降有关[36]，幕上病变的缺血病灶与认知功能减退相关性显著，而幕下病变则与认知功能减退的相关性较低[37]，这些关联表明术后 SBI 的定位对判断患者后续病情发展及预后具有指导意义。
在近年样本量>50 例的相关研究中（表1），每例患者术后新发 SBI 数量的中位数波动在 2～6 个，平均体积中位数处于 37.6～70.0 mm³，总体积中位数波动在 105.0～700.0 mm³。这些病灶通常是多发的、分布于两个半球，提示栓子起源于心脏或主动脉[33]。相关证据表明，SBI 在影像上多以小病灶为主，Rodés-Cabau 等[19]的研究发现 41 例患者术后出现的 256 处新发 SBI 中 91% 的病变直径<1 cm 且未见出现>5 cm 的病变，De Carlo 等[8]的研究中仅 26% 的患者观察到较大的病变（直径>0.9 cm），Uddin 等[22]的研究中 70 例患者在术后观察到直径>0.5 cm 的病灶占 31%。有证据指出多发性的无症状梗死的存在与认知能力下降的关系比单一的病灶更强，且多发并存的 SBI 与后续发生卒中有更强的关联[36, 38]，特别是在大脑中动脉区域出现的 SBI 的体积大小与后续出现卒中、不良预后的可能性成正比[39]，SBI 的数量和大小很可能是导致患者未来神经系统并发症风险增加的重要因素。
1.3 可能机制
TAVR 术后亚临床神经事件的出现无疑是多因素的，但术中操作相关的急性栓塞事件可能起主要作用。首先，解剖结构为缺血事件的发生提供了先决条件，术中在主动脉弓和瓣膜区域的操作而脱落的栓塞碎片可由主动脉弓发出的左锁骨下动脉、左颈总动脉和头臂干 3 条分支通往颅内的血管。其次，TAVR 术后的神经系统事件常常发生在 1 周以内甚至是手术当天[40]，这提示术后急性期 SBI 的出现可能与 TAVR 术中的操作紧密相关，相关的经颅多普勒研究也证明了这一观点，经颅多普勒的高频信号可提示微栓塞现象的出现，而在 TAVR 术中全程都可以观察到高频信号，且信号最强时常发生在球囊预扩张、主动脉瓣导管操作和瓣膜植入期间[41-43]。此外，针对 TAVR 期间栓塞病因的组织学研究进一步提示 SBI 来源于栓塞事件的可能性，在使用 TAVR EPD 的患者中捕获到了各类固体栓子，包括急性血栓（70%～99%）、动脉壁组织（52%～94%）、钙化（50%～73%）、天然瓣膜组织（20%～60%）以及从经皮装置上脱落的异物（10%～36%）[32, 44-45]。产生上述栓子的机制可能包括：大尺寸导管和输送系统在主动脉壁和钙化的主动脉瓣区进行操作，受损脱落的动脉壁和钙化的瓣膜组织容易产生移位与栓塞[32]；剥脱的内皮组织和破坏的瓣膜组织可能释放出高水平的凝血酶和组织因子暴露于循环中，触发血小板活化和级联反应，从而导致炎症反应增加和反复血栓形成[46]；此外，在 TAVR 过程中各类异物材料也可以从不同的鞘管、导管中释放出来进入循环引起栓塞[2]。
术后产生缺血性脑病损的另一个重要原因可能是术中的低灌注状态。在球囊扩张或瓣膜定位展开过程中，为减少球囊或瓣膜受到的冲击力以便球囊或瓣膜支架扩张更易于进行，需要对右心室进行快速起搏以减少心输出量，这可能会导致大脑两条主要动脉区域之间边界分水岭区域的脑缺血，短暂的脑灌注不良可能会降低循环对栓塞碎片的冲洗，加重栓子所致的缺血，从而促进缺血病灶的形成[47]。
2 危险因素
现已被提出的 TAVR 后出现 SBI 的危险因素包括：与患者自身或疾病相关的因素，如性别、年龄、动脉硬化及主动脉瓣钙化程度、跨主动脉瓣峰值流速、较小的主动脉瓣面积、既往脑血管病史、合并糖尿病及慢性肾脏病等；与操作过程相关的因素，如更大的瓣膜尺寸、自膨胀瓣膜的使用、经股动脉途径、球囊预扩张、瓣膜反复定位等。
2.1 患者自身因素
既往有研究指出女性存在术后发生 SBI 特定的风险，由于女性的主动脉瓣瓣环和左心室流出道尺寸小于男性[48-49]，更狭窄的操作范围可能会增加原始主动脉瓣与术中导管的接触而脱落下更多的碎片[50]。Fairbairn 等[9]的研究首次证明动脉粥样硬化和年龄的增加是 TAVR 后新发 SBI 的独立预测因素，而动脉粥样硬化斑块的厚度和复杂性随着年龄的增长而增加，这也部分解释了高龄患者出现 SBI 的可能性更高[9, 31]。Kapadia 等[14]的研究指出较高的跨主动脉瓣峰值流速是 TAVR 术后早期缺血事件的独立风险因素；Samim 等[33]还发现较高的跨主动脉瓣峰值流速与术后 SBI 的总体积独立相关，峰值流速越高意味着主动脉瓣狭窄的程度越严重，其瓣叶增厚或钙化程度更高，术中可脱落的栓子可能更多。Miller 等[51]在 344 例 TAVR 患者中发现较小的主动脉瓣面积与神经事件风险增加相关，且既往有过脑血管病史的患者有更高的缺血事件出现风险。此外，糖尿病［平均新发 SBI 数量=12.45 个，95% 置信区间（confidence interval, CI）（4.69，22.22）个，P=0.003］和慢性肾脏疾病［平均新发 SBI 数量=7.67 个，95%CI（0.42，14.92）个，P=0.038］也被证实与术后 SBI 的数量存在直接相关性[18]，这可能由于糖尿病和慢性肾脏疾病都与更高的脑血管疾病风险独立相关，从而降低了缺血性事件所需的损伤阈值[52-54]。针对术前已存在这些短期不可逆的危险因素的患者，术中 EPD 的使用或许能降低 SBI 的发生。
2.2 TAVR 操作相关因素
在 TAVR 的操作过程中，较大的瓣膜尺寸意味着植入过程中径向支撑力更大，对动脉和主动脉瓣造成机械损伤的可能性更高[22, 31]。前文已提到自膨胀瓣膜的使用可能增加 SBI 的发生率，相较于球囊扩张瓣膜，自膨胀瓣膜需要更长的定位及释放时间，瓣膜支架与原始瓣叶有更长的接触时间和更大的接触面积，瓣膜支架可以回收重新定位，因此可能造成更多的栓子脱落[24, 42]。Eggebrecht 等[55]对 7541 例患者进行的 Meta 分析发现，经心尖途径可降低脑血管事件风险，可能原因是术中未在主动脉中进行任何操作；而 Rodés-Cabau 等[19]的研究却发现选择经心尖途径或经股动脉途径患者的 SBI 发生率相似（71% vs. 66%），Astarci 等[56]研究中经心尖途径与经股动脉途径相比也未显示更低的发生率（92% vs. 90%）。关于入路的不同是否构成术后 SBI 的危险因素，不同研究呈现出相互矛盾的证据[19, 51, 56-57]，这可能与纳入患者的数量、器械的更新迭代等因素有关，有待进一步大规模的多中心研究评估。另外，球囊预扩张和反复的瓣膜定位也被认为是增加 SBI 风险的危险因素，在 Suhai 等[30]的研究中球囊预扩张［偏回归系数（β）=1.13，95%CI（0.32，1.93），P=0.01］和植入过程中尝试瓣膜定位的次数［β=0.28，95%CI（0.06，0.50），P=0.02］会增加 SBI 总体积。综上所述，不少术中操作相关的因素都提示将增加 SBI 风险，因此瓣膜与入路的选择、手术流程的精进等都应该被纳入减少术后 SBI 发生的考量范围内。
3 可能后果与预后
既往研究发现，SBI 会增加 3 倍卒中风险，被视为缺血性卒中的前兆[58]，SBI 的存在还会使普通人群患痴呆症尤其是阿尔茨海默病的风险增加 1 倍多[36]，此外，SBI 也促使抑郁症的发展以及认知能力下降[59-60]。在目前 TAVR 术后关于 SBI 的随访研究中，以认知功能的下降较为常见（表2）[5, 8, 14, 19, 28, 42]，进展为急性卒中、痴呆、抑郁的病例较少。De Carlo 等[8]发现术后出现 SBI 的患者在简易精神状态量表的评估中得分较未发生 SBI 的患者更低（提示更低的神经认知功能），且在出院前再次评估时 73 例新发 SBI 的患者中有 56% 出现神经认知功能显著恶化，并于之后的随访中恢复不全，这与其他几项研究[5, 14, 61]结论一致。Woldendorp 等[18]的 Meta 分析尽管未能证明 SBI 的发生率与认知功能下降之间的关联，但发现 SBI 的数量越多则患者认知功能受损的发病率越高。Apor 等[28]对 93 例 TAVR 患者进行了术后 6 个月的颅内情况与神经认知功能随访，结果表明 SBI 患者认知功能有持续下降的趋势，且患者 6 个月来认知功能变化的程度与术后 6 个月时 SBI 的体积呈显著负相关［β=–4.69，95%CI（–9.10，–0.27），P=0.038］。然而，也有部分研究的观点与之相反，认为术后 SBI 的发生与神经认知功能受损并无关联[19, 42, 62]。关于术后新发 SBI 与神经认知功能下降之间的相关性，不同研究中的数据结论各不相同，可能与认知功能的评估方式、患者因素（如教育背景）、研究者的经验、混杂变量（如术后谵妄）等有关[42, 63]。
表2
部分研究中对 TAVR 患者术后的认知功能评估
目前对 TAVR 术后 SBI 可能伴随的后果与预后仍缺少长期、系统、大样本的随访数据。在已报道的研究中，术后新发脑病损的存在对生存率、生活质量不会产生显著负面影响[22, 61, 64]，且出现新发 SBI 的 TAVR 患者术后 3～6 个月再次进行 DW-MRI 时 80%～100% 的初始病变已经消退，提示新发缺血脑病损转复及预后良好[22, 64-65]，尽管如此，为了避免其对认知功能等带来潜在的长期不良影响，尤其在面对预期寿命更长、生活质量要求更高的患者群体时，早期识别术后 SBI 十分必要。
4 预防
4.1 EPD
EPD 可以通过捕获或分流实现降低脑栓塞事件的目的，表3 总结了目前用于 TAVR 的 EPD 及其特点[10, 66-68]。最初，EPD 被用于保护患有颈动脉疾病的高危患者[69]，2010 年 Nietlispach 等[11]首次将其运用于 TAVR 术中，证实了 EPD 的使用对降低急性栓塞事件的可行性和有效性，但在之后的研究中关于 EPD 是否能够减少卒中事件结论不尽相同[70-73]，直到近期一项纳入 3000 例患者的随机对照试验（PROTECTED-TAVR）证实 EPD 可以降低致残性卒中的发生（0.5% vs. 1.3%）[74]，但 EPD 对减少全因卒中率的有效性还有待更大规模的随机对照试验（BHF PROTECT-TAVI）来确定[75]。EPD 的使用除减少术后 SBI 的出现，也为进一步了解 SBI 提供证据，例如有助于判别 TAVR 术中产生的栓塞碎片的数量和性质等[2, 75-78]。Van Mieghem 等[45]在关于 EPD 的研究中首次证明 TAVR 术中的栓子直径大小约 1 mm，主要性质为纤维蛋白或血栓。表4 总结了近年关于 TAVR EPD 的随机对照试验[2, 5, 27, 32, 76, 79-80]，尽管此前多项研究显示 EPD 的使用并不能减少 TAVR 患者术后新发 SBI 的数量以及缓冲对神经认知功能造成的影响[12, 32, 74, 81]，但有证据指出新发缺血病灶的体积因 EPD 的使用而显著降低[2, 27, 76]，Bagur 等[82]纳入 16 篇原始研究，涉及 1170 例 TAVR 患者（865 例 EPD，305 例对照）的 Meta 分析结果显示，术中使用 EPD 的患者每个新发病变体积［标准化均数差（standard mean difference, SMD）=–0.52，95%CI（–0.85，–0.20），P=0.002］和 SBI 总体积［SMD=–0.23，95%CI（–0.42，–0.03），P=0.02］都明显减少。
表3
目前用于 TAVR 的 EPD 及特点
表4
涉及 SBI 的 TAVR EPD 随机对照试验
4.2 操作过程的优化
由于 TAVR 术后 SBI 的产生主要来自于术中操作相关的栓塞事件，因此，TAVR 的操作流程是最有效的干预点[7]。如前所述，现已知的基线解剖因素包括动脉硬化及主动脉瓣钙化程度、跨主动脉瓣峰值流速、较小的主动脉瓣面积等，这些风险因素应在术前计划被识别并纳入操作时的考量范围，有条件时可考虑使用 EPD 或作好术中操作的优化。此外，由于球囊扩张瓣膜的使用相比自膨胀瓣膜可以减少 SBI 的发生[8, 24]，在患者解剖条件允许且术者有球囊扩张瓣膜手术经验的情况下，可考虑优选球囊扩张瓣膜；若使用自膨胀瓣膜，特别是在患者具有高危因素时，则应避免多次球囊扩张和反复重新定位[31, 42]。
4.3 抗栓治疗
安全有效的抗栓治疗是预防 TAVR 围手术期间脑血管事件的基石[83]。TAVR 术中借鉴经皮冠状动脉介入治疗等手术的经验，使用肝素进行术中抗凝[84-85]，由于 TAVR 术中 EPD 捕获到的栓塞碎片成分中急性血栓占有相当高的占比[44-45]，且术中自身瓣膜的破坏可释放出高水平的凝血酶和组织因子[46]，是否需要因此调整肝素用量等问题值得探究。TAVR 术后的抗栓治疗，2021 年欧洲心脏病学会瓣膜病管理指南建议对于有其他抗凝适应证的 TAVR 患者术后终身使用口服抗凝药，对于没有口服抗凝药指征的 TAVR 患者，抗栓方案从 2017 版指南推荐术后 3～6 个月使用双联抗血小板治疗随后进行终身单联抗血小板更新为术后终身单联抗血小板治疗[86-87]。然而相关推荐所依托的原始研究关注的神经系统终点事件为临床卒中[88-90]，并未评估术后新发 SBI，因此暂不明确现行术后抗栓方案对新发 SBI 的影响。
5 小结与展望
TAVR 术后 SBI 具有较高的发生率，影像学上常常表现为多发的、广泛分布于两个半球的小病灶，因没有明显临床表现而易被忽视。但此类亚临床脑部病变对神经系统功能存在潜在的长期威胁，因此，随着 TAVR 患者群体不断向风险更低、预期寿命更长的人群拓展，对有高危栓塞风险患者的适当干预以及对术后 SBI 的早期识别关注十分必要。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
