引用本文： 刘前, 李倩, 边翠霞. 表现为孤立结节的肺隐球菌病与肺癌CT特点比较的Meta分析. 华西医学, 2024, 39(4): 521-525. doi: 10.7507/1002-0179.202310002 复制
孤立性肺结节是临床中进行胸部影像学检查时常见的发现，这些结节近90%是良性的，只有少部分是恶性的[1]，恶性结节多见于肺腺癌，需尽快确诊并手术治疗。良性孤立性肺结节主要包括感染性、炎症性、先天性肺结节，肉芽肿性感染如肺结核、真菌性感染也可引起孤立性肺结节[2]。良恶性结节在临床特征、实验室检查等方面很难区分，临床确诊困难，可能延误早期恶性孤立性肺结节的治疗，也可能导致良性孤立性肺结节的过度治疗[3]。肺隐球菌病（pulmonary cryptococcosis, PC）是一种由新型隐球菌或盖蒂隐球菌复合物引起的侵袭性肺真菌病，通常在免疫功能受损的人群中造成严重的后果，也可见于免疫功能正常的人群[4]。PC在胸部CT上表现多样，大致可分为孤立性结节或肿块、肿块样实变和网状结节[5]。PC的诊断仍然具有挑战性，特别是在免疫功能正常的患者中，因为患者通常表现为非特异性临床症状和放射学表现，且多发于两肺下叶外周带，易被误诊为肺恶性肿瘤[6]。因此，如何鉴别孤立结节型PC与肺癌，从而实现早诊断、早治疗是关键。本研究旨在采用Meta分析方法，全面分析孤立结节型PC与肺癌的CT影像学特点，为PC与肺癌的鉴别提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型：病例对照研究；② 研究对象：CT表现为孤立结节的PC与肺癌患者；③ 研究指标：CT中病灶大小、肺叶分布、与胸膜的关系、支气管充气征、晕征、空泡征、空洞、分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、宽基底与胸膜是否相连及血管集束征（研究至少涉及上述指标中的一项）。
1.1.2 排除标准
① 重复发表的文献；② 对照设计不合理或病例较少（总样本量＜50例）；③ 不能提取有用数据或研究内容不符；④ 非中英文文献。
1.2 检索策略
检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、万方、中国知网和中国生物医学文献数据库，搜集有关CT表现为孤立结节的PC与肺癌患者的病例对照研究，检索时限从建库至2023年12月。文献检索采取主题词与自由词相结合的方式，同时对纳入文献的参考文献进行检索作为补充。中文检索词包括“肺隐球菌病”“肺隐球菌”“肺癌”“肺肿瘤”“肺部肿瘤”“CT 影像”“计算机断层扫描”“X线计算机”“体层摄影术”等；英文检索词包括“Pulmonary cryptococcosis”“lung cryptococcosis”“Lung Neoplasm”“Lung Cancer”“Pulmonary Cancer”“Pulmonary Neoplasm”“Computed Tomography”“CT”“CT scan”“Computed Tomography Scan”等。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，出现分歧时由第三方协助判断，文献筛选时首先阅读文献题目及摘要，排除明显不相关文献后进一步阅读全文以确定是否纳入。资料提取内容包括第一作者、文献发表年份、研究类型、样本量、年龄、病灶大小、肺叶分布、与胸膜的关系、支气管充气征、晕征、空泡征、空洞、分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、宽基底与胸膜是否相连、血管集束征等。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2位研究者独立进行偏倚风险评价并交叉核对。病例对照研究用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评价，该量表包括3个部分：研究人群的选择、组间可比性、暴露因素或测量结果，最高得9分，得分越高表示质量越好。
1.5 统计学分析
用Review Manager 5.4软件进行分析。连续性变量用均数差（mean difference, MD）及95%置信区间（confidence interval, CI）描述，二分类变量用比值比（odds ratio, OR）及95%CI描述。纳入研究间的异质性用χ2检验分析，同时结合I2判断异质性的大小，P>0.1且I2＜50%则认为不存在明显异质性，应用固定效应模型进行分析；否则认为异质性较大，应用随机效应模型进行分析，并采用敏感性分析寻找异质性来源。采用Egger检验和Begg检验评价发表偏倚。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选情况及纳入研究情况
初检共获得相关文献982篇，最终纳入 7 项病例对照研究[7-13]，包括712例患者，PC患者342例，肺癌患者370例。文献筛选流程及结果见图1。纳入研究的基本特征和NOS评分结果（得分均≥7分）见表1。
图1
文献筛选流程图
*具体包括：PubMed（
表1
纳入研究的基本特征和 NOS 结果
2.2 Meta分析结果
Meta分析结果显示，相比肺癌，PC患者的CT结果更可能存在以下特点（P<0.05）：结节位于肺下叶［OR=1.91，95%CI（1.39，2.62）］，存在支气管充气征［OR=5.79，95%CI（1.45，23.21）］、晕征［OR=6.64，95%CI（2.87，15.38）］。而相比PC，肺癌患者的CT结果更可能存在以下特点（P<0.05）：结节位于肺上叶［OR=0.52，95%CI（0.35，0.78）］，存在分叶征［OR=0.15，95%CI（0.08，0.27）］、毛刺征［OR=0.48，95%CI（0.35，0.65）］、胸膜凹陷征［OR=0.15，95%CI（0.04，0.50）］、血管集束征［OR=0.20，95%CI（0.05，0.77）］。PC患者与肺癌患者的CT中病灶大小、与胸膜的关系、空泡征、空洞、宽基底是否与胸膜相连的差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
表2
孤立结节型肺隐球菌病与肺癌 CT特征的Meta分析结果
2.3 敏感性分析
对存在统计学异质性的指标，逐一剔除单个研究进行敏感性分析，合并效应量无明显变化，说明研究结果稳定。考虑高异质性可能源于CT扫描时不同医院选取的参数不同、影像是否进行多平面重建、审核肺结节影像学特征的标准存在差异等。
2.4 发表偏倚
对“毛刺征”这一指标进行发表偏倚评估，结果显示Begg检验P值为0.230，Egger检验的P值为0.047，提示可能存在发表偏倚。
3 讨论
随着对PC的认识和临床诊治水平的提高，PC发病率逐年升高，已成为第三大类肺真菌病[14]。PC好发于免疫功能缺陷者，如HIV感染患者，较少在免疫功能正常的人群中发病[15]，近年来随着对PC研究的深入，免疫功能正常型PC发病率不断上升，一项中国的20年临床回顾性分析显示，60%的PC病例是免疫功能正常的非HIV患者[16]。当PC患者免疫功能正常时，临床症状缺乏特异性，影像学上表现复杂多样，最常见的为单发或多发性结节，可见毛刺、胸膜增厚、纵隔淋巴结肿大、分叶征、空洞、支气管炎征、胸腔积液、血管集束征、胸膜凹陷征和棘突等征象，与周围型肺癌、肺转移癌和肺结核难以区分，造成临床诊治困难[17-18]。
本Meta分析汇总了7项病例对照研究，结果显示，PC与肺癌的CT表现中结节的肺叶分布不同，前者结节多分布于肺下叶，后者结节多分布于肺上叶，与兰长青等[19]的研究结果一致。这种分布可能与呼吸道吸入性感染途径有关，隐球菌孢子更容易在肺泡密集区定植。有研究指出孤立结节型PC多数病灶位于肺外周及胸膜下，以宽基底与胸膜贴合[20]。本Meta分析显示，PC患者与肺癌患者的CT结果中结节与胸膜的关系的差异无统计学意义，目前在PC结节与胸膜关系这一方面缺乏对照研究，是否能够作为PC的特征性影像学表现有待进一步研究。本Meta分析显示，与肺癌相比，支气管充气征、晕征更常见于PC。鲁兴启等[21]对24例PC的CT研究显示，免疫功能正常的实变型PC病变多发生在肺下叶及胸膜附近，近端支气管充气征和晕征是本病的主要征象，这与本Meta分析结论一致。一项回顾性分析指出，结节型PC中66.67%的结节表现出支气管充气征[22]。支气管充气征表现为结节内有含气的支气管穿行，主要是因为邻近组织含气量降低，导致不可见支气管变为可见。在良性疾病中支气管多穿过结节且管腔通畅，在恶性疾病中结节内支气管呈现各种扭曲、扩张、僵直等征象，当支气管充气征不规则时，多提示病变为恶性，反之往往提示病变为良性[23]。晕征是一种非特异性影像学征象，表现为病灶周围环绕磨玻璃样密度增高影，为周围炎性渗出所致。Jiang等[24]的一项孤立性真菌结节与癌性结节的CT对照研究显示，孤立性肺实性结节伴空气新月征、晕征、卫星灶和支气管空气征时，诊断为真菌感染的可能性更大，此外真菌性结节的晕征通常呈环状且不规则，而肺癌的晕征边界清楚。
本Meta分析显示，与PC相比，分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征与血管集束征更常见于肺癌。毛海霞等[9]研究表明，肺癌患者结节分叶征出现率高于PC患者，对影像学难以鉴别的分叶征进行多平面重组，发现PC结节边缘多不规则，呈锯齿样改变，肺癌少见锯齿改变。考虑是由于肿瘤的生长张力较大，生长速度不均，病灶更倾向于呈分叶，而孤立结节型PC生长张力较小，生长速度相对均匀，出现分叶的可能较小。毛刺征是病灶边缘的放射状细短线条影，不与胸膜相连，典型的毛刺征高度提示肺癌[25]。邢维明等[10]在对毛刺征的统计分析显示，PC患者与肺癌患者的差异无统计学意义，均多见，采用多平面重建后发现PC结节多表现为长毛刺。有研究表明胸膜凹陷征或许可作为肺恶性肿瘤的独立预测因素，但需要更多数据支持[26]。血管集束征在肿瘤病变中表现明显，恶性肿瘤瘤体内纤维化以及肿瘤增殖破坏，引起肺纤维结构塌陷皱缩，周围血管牵拉包绕[27]。陈倩等[8]认为由于肿瘤生长代谢所需血供较良性结节多，血管常常聚集在病灶周围，延伸至肿块内导致血管增粗，因而出现血管集束征。
近年来，对于表现为孤立结节的PC及肺癌患者，研究人员构建了更多效能良好的鉴别模型。Zhang等[28]通过提取PC和肺癌患者的大量放射组学特征，并使用线性判别分析计算放射组学评分（Rad-score），通过结合Rad-score和临床因素，建立综合模型，对表现为结节/肿块的PC和肿瘤患者具有良好的鉴别诊断效能。因此，基于CT的放射组学和放射形态学特征构建组合模型，有可能成为临床医生区分结节/肿块型PC和肺癌的有效工具[29]。
本Meta分析的局限性包括：① 纳入研究数量有限，样本量较小，缺乏大样本研究；② 缺乏高质量随机对照试验，影响结果可靠性；③ 结局指标较少，可能造成分析结果的偏倚；④ 只纳入中英文文献，可能存在符合标准的其他语种文献未纳入。
综上所述，孤立性PC结节多分布于肺下叶，影像学多见支气管充气征、晕征，而孤立性肺癌结节多分布于肺上叶，影像学更多表现为分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征与血管集束征。但因本Meta分析纳入研究的数量和质量有限，上述结论尚待更多高质量的研究予以验证。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
孤立性肺结节是临床中进行胸部影像学检查时常见的发现，这些结节近90%是良性的，只有少部分是恶性的[1]，恶性结节多见于肺腺癌，需尽快确诊并手术治疗。良性孤立性肺结节主要包括感染性、炎症性、先天性肺结节，肉芽肿性感染如肺结核、真菌性感染也可引起孤立性肺结节[2]。良恶性结节在临床特征、实验室检查等方面很难区分，临床确诊困难，可能延误早期恶性孤立性肺结节的治疗，也可能导致良性孤立性肺结节的过度治疗[3]。肺隐球菌病（pulmonary cryptococcosis, PC）是一种由新型隐球菌或盖蒂隐球菌复合物引起的侵袭性肺真菌病，通常在免疫功能受损的人群中造成严重的后果，也可见于免疫功能正常的人群[4]。PC在胸部CT上表现多样，大致可分为孤立性结节或肿块、肿块样实变和网状结节[5]。PC的诊断仍然具有挑战性，特别是在免疫功能正常的患者中，因为患者通常表现为非特异性临床症状和放射学表现，且多发于两肺下叶外周带，易被误诊为肺恶性肿瘤[6]。因此，如何鉴别孤立结节型PC与肺癌，从而实现早诊断、早治疗是关键。本研究旨在采用Meta分析方法，全面分析孤立结节型PC与肺癌的CT影像学特点，为PC与肺癌的鉴别提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型：病例对照研究；② 研究对象：CT表现为孤立结节的PC与肺癌患者；③ 研究指标：CT中病灶大小、肺叶分布、与胸膜的关系、支气管充气征、晕征、空泡征、空洞、分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、宽基底与胸膜是否相连及血管集束征（研究至少涉及上述指标中的一项）。
1.1.2 排除标准
① 重复发表的文献；② 对照设计不合理或病例较少（总样本量＜50例）；③ 不能提取有用数据或研究内容不符；④ 非中英文文献。
1.2 检索策略
检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、万方、中国知网和中国生物医学文献数据库，搜集有关CT表现为孤立结节的PC与肺癌患者的病例对照研究，检索时限从建库至2023年12月。文献检索采取主题词与自由词相结合的方式，同时对纳入文献的参考文献进行检索作为补充。中文检索词包括“肺隐球菌病”“肺隐球菌”“肺癌”“肺肿瘤”“肺部肿瘤”“CT 影像”“计算机断层扫描”“X线计算机”“体层摄影术”等；英文检索词包括“Pulmonary cryptococcosis”“lung cryptococcosis”“Lung Neoplasm”“Lung Cancer”“Pulmonary Cancer”“Pulmonary Neoplasm”“Computed Tomography”“CT”“CT scan”“Computed Tomography Scan”等。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，出现分歧时由第三方协助判断，文献筛选时首先阅读文献题目及摘要，排除明显不相关文献后进一步阅读全文以确定是否纳入。资料提取内容包括第一作者、文献发表年份、研究类型、样本量、年龄、病灶大小、肺叶分布、与胸膜的关系、支气管充气征、晕征、空泡征、空洞、分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、宽基底与胸膜是否相连、血管集束征等。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2位研究者独立进行偏倚风险评价并交叉核对。病例对照研究用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评价，该量表包括3个部分：研究人群的选择、组间可比性、暴露因素或测量结果，最高得9分，得分越高表示质量越好。
1.5 统计学分析
用Review Manager 5.4软件进行分析。连续性变量用均数差（mean difference, MD）及95%置信区间（confidence interval, CI）描述，二分类变量用比值比（odds ratio, OR）及95%CI描述。纳入研究间的异质性用χ2检验分析，同时结合I2判断异质性的大小，P>0.1且I2＜50%则认为不存在明显异质性，应用固定效应模型进行分析；否则认为异质性较大，应用随机效应模型进行分析，并采用敏感性分析寻找异质性来源。采用Egger检验和Begg检验评价发表偏倚。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选情况及纳入研究情况
初检共获得相关文献982篇，最终纳入 7 项病例对照研究[7-13]，包括712例患者，PC患者342例，肺癌患者370例。文献筛选流程及结果见图1。纳入研究的基本特征和NOS评分结果（得分均≥7分）见表1。
图1
文献筛选流程图
*具体包括：PubMed（
表1
纳入研究的基本特征和 NOS 结果
2.2 Meta分析结果
Meta分析结果显示，相比肺癌，PC患者的CT结果更可能存在以下特点（P<0.05）：结节位于肺下叶［OR=1.91，95%CI（1.39，2.62）］，存在支气管充气征［OR=5.79，95%CI（1.45，23.21）］、晕征［OR=6.64，95%CI（2.87，15.38）］。而相比PC，肺癌患者的CT结果更可能存在以下特点（P<0.05）：结节位于肺上叶［OR=0.52，95%CI（0.35，0.78）］，存在分叶征［OR=0.15，95%CI（0.08，0.27）］、毛刺征［OR=0.48，95%CI（0.35，0.65）］、胸膜凹陷征［OR=0.15，95%CI（0.04，0.50）］、血管集束征［OR=0.20，95%CI（0.05，0.77）］。PC患者与肺癌患者的CT中病灶大小、与胸膜的关系、空泡征、空洞、宽基底是否与胸膜相连的差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
表2
孤立结节型肺隐球菌病与肺癌 CT特征的Meta分析结果
2.3 敏感性分析
对存在统计学异质性的指标，逐一剔除单个研究进行敏感性分析，合并效应量无明显变化，说明研究结果稳定。考虑高异质性可能源于CT扫描时不同医院选取的参数不同、影像是否进行多平面重建、审核肺结节影像学特征的标准存在差异等。
2.4 发表偏倚
对“毛刺征”这一指标进行发表偏倚评估，结果显示Begg检验P值为0.230，Egger检验的P值为0.047，提示可能存在发表偏倚。
3 讨论
随着对PC的认识和临床诊治水平的提高，PC发病率逐年升高，已成为第三大类肺真菌病[14]。PC好发于免疫功能缺陷者，如HIV感染患者，较少在免疫功能正常的人群中发病[15]，近年来随着对PC研究的深入，免疫功能正常型PC发病率不断上升，一项中国的20年临床回顾性分析显示，60%的PC病例是免疫功能正常的非HIV患者[16]。当PC患者免疫功能正常时，临床症状缺乏特异性，影像学上表现复杂多样，最常见的为单发或多发性结节，可见毛刺、胸膜增厚、纵隔淋巴结肿大、分叶征、空洞、支气管炎征、胸腔积液、血管集束征、胸膜凹陷征和棘突等征象，与周围型肺癌、肺转移癌和肺结核难以区分，造成临床诊治困难[17-18]。
本Meta分析汇总了7项病例对照研究，结果显示，PC与肺癌的CT表现中结节的肺叶分布不同，前者结节多分布于肺下叶，后者结节多分布于肺上叶，与兰长青等[19]的研究结果一致。这种分布可能与呼吸道吸入性感染途径有关，隐球菌孢子更容易在肺泡密集区定植。有研究指出孤立结节型PC多数病灶位于肺外周及胸膜下，以宽基底与胸膜贴合[20]。本Meta分析显示，PC患者与肺癌患者的CT结果中结节与胸膜的关系的差异无统计学意义，目前在PC结节与胸膜关系这一方面缺乏对照研究，是否能够作为PC的特征性影像学表现有待进一步研究。本Meta分析显示，与肺癌相比，支气管充气征、晕征更常见于PC。鲁兴启等[21]对24例PC的CT研究显示，免疫功能正常的实变型PC病变多发生在肺下叶及胸膜附近，近端支气管充气征和晕征是本病的主要征象，这与本Meta分析结论一致。一项回顾性分析指出，结节型PC中66.67%的结节表现出支气管充气征[22]。支气管充气征表现为结节内有含气的支气管穿行，主要是因为邻近组织含气量降低，导致不可见支气管变为可见。在良性疾病中支气管多穿过结节且管腔通畅，在恶性疾病中结节内支气管呈现各种扭曲、扩张、僵直等征象，当支气管充气征不规则时，多提示病变为恶性，反之往往提示病变为良性[23]。晕征是一种非特异性影像学征象，表现为病灶周围环绕磨玻璃样密度增高影，为周围炎性渗出所致。Jiang等[24]的一项孤立性真菌结节与癌性结节的CT对照研究显示，孤立性肺实性结节伴空气新月征、晕征、卫星灶和支气管空气征时，诊断为真菌感染的可能性更大，此外真菌性结节的晕征通常呈环状且不规则，而肺癌的晕征边界清楚。
本Meta分析显示，与PC相比，分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征与血管集束征更常见于肺癌。毛海霞等[9]研究表明，肺癌患者结节分叶征出现率高于PC患者，对影像学难以鉴别的分叶征进行多平面重组，发现PC结节边缘多不规则，呈锯齿样改变，肺癌少见锯齿改变。考虑是由于肿瘤的生长张力较大，生长速度不均，病灶更倾向于呈分叶，而孤立结节型PC生长张力较小，生长速度相对均匀，出现分叶的可能较小。毛刺征是病灶边缘的放射状细短线条影，不与胸膜相连，典型的毛刺征高度提示肺癌[25]。邢维明等[10]在对毛刺征的统计分析显示，PC患者与肺癌患者的差异无统计学意义，均多见，采用多平面重建后发现PC结节多表现为长毛刺。有研究表明胸膜凹陷征或许可作为肺恶性肿瘤的独立预测因素，但需要更多数据支持[26]。血管集束征在肿瘤病变中表现明显，恶性肿瘤瘤体内纤维化以及肿瘤增殖破坏，引起肺纤维结构塌陷皱缩，周围血管牵拉包绕[27]。陈倩等[8]认为由于肿瘤生长代谢所需血供较良性结节多，血管常常聚集在病灶周围，延伸至肿块内导致血管增粗，因而出现血管集束征。
近年来，对于表现为孤立结节的PC及肺癌患者，研究人员构建了更多效能良好的鉴别模型。Zhang等[28]通过提取PC和肺癌患者的大量放射组学特征，并使用线性判别分析计算放射组学评分（Rad-score），通过结合Rad-score和临床因素，建立综合模型，对表现为结节/肿块的PC和肿瘤患者具有良好的鉴别诊断效能。因此，基于CT的放射组学和放射形态学特征构建组合模型，有可能成为临床医生区分结节/肿块型PC和肺癌的有效工具[29]。
本Meta分析的局限性包括：① 纳入研究数量有限，样本量较小，缺乏大样本研究；② 缺乏高质量随机对照试验，影响结果可靠性；③ 结局指标较少，可能造成分析结果的偏倚；④ 只纳入中英文文献，可能存在符合标准的其他语种文献未纳入。
综上所述，孤立性PC结节多分布于肺下叶，影像学多见支气管充气征、晕征，而孤立性肺癌结节多分布于肺上叶，影像学更多表现为分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征与血管集束征。但因本Meta分析纳入研究的数量和质量有限，上述结论尚待更多高质量的研究予以验证。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
