引用本文： 任向前, 杨素清. 银屑病与阿尔茨海默病：一项两样本双向孟德尔随机化研究. 华西医学, 2024, 39(8): 1212-1218. doi: 10.7507/1002-0179.202402107 复制
阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）是一种神经退行性病变，其主要临床表现为记忆缺陷和认知能力下降[1]。AD 是痴呆最常见的类型（占 60%～80%），其中不到一半为纯 AD，大多数患者为混合型痴呆[2]。据统计，目前全球有
1 资料与方法
1.1 研究方法
本研究采用 MR 分析方法对银屑病与 AD 进行因果分析，正向研究是将银屑病作为暴露因素，AD 作为结局进行分析；反向研究是将 AD 作为暴露因素，银屑病作为结局进行分析；双向研究均在进行 MR 分析后通过敏感性分析对 MR 分析的可靠性进行验证。MR 需要满足三大假设[14]，即：① 相关性假设：作为工具变量的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）必须与暴露强相关；② 独立性假设：工具变量只能通过暴露与结局达成相关关系，不能通过混杂因素与结局相关；③ 排他性假设：工具变量与结局无关。
1.2 数据来源
本研究中采用的数据均被收录在英国生物样本库 IEU Open GWAS project 数据库。为了避免样本重叠对结果的影响，本研究选取的两组数据来源于两个不同的数据库，银屑病的数据来自于 2021 年公开发表的全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）统计结果数据（finn-b-L12_PSORIASIS），总样本量
1.3 工具变量的选择
在正向研究中，为了满足 MR 的相关性假设，本研究从银屑病的数据库（finn-b-L12_PSORIASIS）中筛选出 P<5×10−8、连锁不平衡参数（r2）阈值为 0.01、连锁不平衡的区域范围为
1.4 统计学方法
使用 R 4.2.3 软件中的“TwoSampleMR”包（version 0.5.8）导入数据、筛选工具变量，并进行 MR 分析和敏感性分析。
1.4.1 MR 分析
将逆方差加权法（inverse variance weighted, IVW）作为主分析方法，MR-Egger 回归法、加权中位数、简单模式和加权模式作为补充的分析方法[19-20]，以比值比（odds ratio, OR）和 95% 置信区间（confidence interval, CI）评估银屑病与 AD 的因果关系。有研究表明，当不存在有统计学意义的异质性和水平多效性（P>0.05）时，IVW 分析是 MR 分析中最准确的方法，其他的几种方法可以对 IVW 分析的结果进行进一步的验证与支持[21]。
1.4.2 敏感性分析
为进一步验证 MR 分析结果的可靠性，本研究进行了敏感性分析：① 水平多效性检验，采用 MR-Egger 截距法来检验水平多效性，该检验对于研究结果十分重要，若存在水平多效性（P≤0.05），则提示研究结果不可信；② 异质性检验（Cochran Q 检验），异质性检验分为 IVW 结果和 MR-Egger 回归法结果两种，当异质性检验的 P>0.05 时说明该结果不存在异质性；③ 通过“留一法”检测单个 SNP 是否对结果存在影响；④ 通过目测漏斗图是否对称来评估是否存在偏倚。
2 结果
2.1 银屑病-AD（正向研究）
2.1.1 工具变量结果
本研究共纳入 28 个与暴露强相关且独立的 SNP，在与结局进行配对时丢失 5 个 SNP，剔除回文和不兼容的 SNP 4 个，分别是 rs12188300、rs28397295、rs6861600、rs6886974；最终纳入分析的 SNP 共有 19 个（表1）。这些 SNP 的 F 值均大于 10，F 值的范围为 29.818～476.708，平均值为 84.626，表明不存在偏倚。
表1
银屑病-AD 纳入分析的 SNP 基本信息
2.1.2 MR 分析结果
IVW 分析结果提示银屑病会增加 AD 发生的概率［OR=1.032，95%CI（1.014，1.051），P<0.001］；同时 MR-Egger 回归法、加权中位数、加权模式也提示同样的结果（P<0.05），表明本研究结果可靠；简单模式的分析结果中没有统计学意义（P>0.05）。见表2、图1。
表2
5 种 MR 分析结果（正向研究）
图1
MR 分析结果散点图（正向研究）
MR：孟德尔随机化；SNP：单核苷酸多态性；Alzheimer’s disease：阿尔茨海默病；PSORIASIS：银屑病；Inverse variance weighted；逆方差加权法；Weighted median：加权中位数；Simple mode：简单模式；Weighted mode：加权模式
2.1.3 敏感性分析
异质性检验（Cochran Q 检验）显示 IVW 的结果为 Q=13.752，P=0.745，MR-Egger 回归法的结果为 Q=13.134，P=0.727，两项结果均表明该研究不存在异质性。水平多效性检验（MR-Egger 截距法）结果为 Egger 截距=−0.004，P=0.442，该研究不存在水平多效性。“留一法”通过逐一剔除的方式显示纳入的 SNP 中任何一个单一的 SNP 对本研究两者的因果关系无显著影响，见图2。观察漏斗图显示基本呈对称状态，表示单一的 SNP 作为工具变量时受到的偏倚较小，见图3。
图2
“留一法”森林图（正向研究）
MR：孟德尔随机化；Alzheimer’s disease：阿尔茨海默病；PSORIASIS：银屑病
图3
MR 分析漏斗图（正向研究）
MR：孟德尔随机化；Inverse variance weighted：逆方差加权法
2.2 AD-银屑病（反向研究）
2.2.1 工具变量结果
在反向研究中我们将 AD 作为暴露，银屑病作为结局进行分析，设置了与正向研究一致的阈值，消除了连锁不平衡，最终纳入了 136 个与暴露强相关的 SNP，与结局进行配对时丢失了 1 个，剔除回文和不兼容的 SNP 8 个，分别是 rs10830963、rs11591741、rs13234269、rs17411031、rs1758632、rs746868、rs963740、rs9844972，最终纳入分析的 SNP 共有 127 个（附件表1）。F 值均大于 10，F 值的范围为 29.576～
2.2.2 MR 分析结果
本研究的 IVW、MR-Egger 回归法、加权中位数、简单模式、加权模式分析结果提示 AD 与银屑病的发生无因果关系［MR 分析结果均无统计学意义（P>0.05）］，见表3。
表3
5 种 MR 分析结果（反向研究）
2.2.3 敏感性分析
异质性检验显示 IVW 的结果为 Q=232.496，P<0.001，MR-Egger 回归法的结果为 Q=232.119，P<0.001，两项结果均表明该研究存在异质性，尽管存在异质性，但是不影响最终的结果。水平多效性检验（MR-Egger 截距法）的结果为 Egger 截距=0.003，P=0.652，不存在水平多效性。“留一法”显示单一的 SNP 对两者的因果关系无显著影响，见图4。观察漏斗图显示基本呈对称状态，表示单一的 SNP 作为工具变量时受到的偏倚较小，见图5。
图4
“留一法”森林图（反向研究）
MR：孟德尔随机化；Psoriasis：银屑病
图5
MR 分析漏斗图（反向研究）
MR：孟德尔随机化；Inverse variance weighted：逆方差加权法
3 讨论
本研究使用公共数据库（GWAS 数据库）中的银屑病和 AD 数据，利用两样本双向 MR 分析的方法探究银屑病与 AD 之间的因果关系，结果表明银屑病会增加 AD 的发病风险［IVW：OR=1.032，95%CI（1.014，1.051），P<0.001］；同时 MR-Egger 回归法、加权中位数、加权模式均支持该结果；正向研究异质性检验、MR-Egger 截距法、“留一法”、漏斗图结果显示本研究的 MR 分析结果可靠。而反向研究中没有证据支持 AD 会增加银屑病的发病风险［MR 分析结果均无统计学意义（P>0.05）］，异质性检验提示存在异质性，但不影响最终的结果，MR-Egger 截距法、“留一法”、漏斗图结果显示本研究的 MR 分析结果可靠。
国内对于银屑病与 AD 关系的研究较少，但国外学者对于二者是否存在关联进行了一系列的研究。Pezzolo等[22]的研究表明银屑病患者发生非血管性痴呆和血管性痴呆的风险高于非银屑病患者。Liu等[23]在韩国进行研究发现银屑病患者中阿尔茨海默病的发病率略高于非银屑病患者（风险比=1.09）。Kim等[24]在韩国进行的一项基于人群的研究发现，与无银屑病的对照组相比，银屑病患者的 AD 风险显著增加［风险比=1.09，95%CI（1.07， 1.12），P<
银屑病和 AD 的发病机制均复杂且不明确，二者之间关联的机制也尚不明朗，现有的研究表明银屑病是一种辅助性 T 细胞（helper T cell, Th）1/Th17 介导的皮肤病，涉及到白细胞介素（interleukin, IL）-17 和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）信号通路[25]，而异常的免疫应答可能通过炎症水平与 AD 的神经退行性变有关，如 Th1/Th17 细胞和细胞因子[8]，Th1/Th17 可能在二者联系之间起中介作用。银屑病的发生发展与血管增生迁移[26]、CD4+ T 细胞免疫功能异常[27-28]、炎性细胞浸润以及角质形成细胞增殖[23]等有着密切的联系[29]，尤其是树突状细胞和活化的 T 细胞会积累产生细胞因子如 IL-23 和 TNF-α，这些细胞因子将作用于角质形成细胞；而 TNF-α 会加剧 tau 蛋白和 β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）病理进程，在 AD 的发生发展中也起着十分重要的作用。有研究表明 IL-10 在二者的发生发展中也起着不可或缺的作用[30]，IL-12/23 轴是银屑病发生发展中最重要的轴之一，同时有研究证实了 IL-23/IL-17A 轴在 AD 的发生中起重要作用[31]。遗传因素在二者的发生过程中均扮演着重要角色，这可能也是二者有所关联的原因，其中载脂蛋白 E 能够通过对 tau 蛋白磷酸化和 Aβ 沉积的影响而影响到 AD，同时大量的研究发现载脂蛋白 E 也是银屑病发病的危险因素[32-34]。近年来脑-皮肤轴的提出同样解释了许多皮肤病与脑系疾病之间的关联，有研究发现银屑病可能通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴的应激相关神经肽来影响患者的认知能力[35]。
本研究指明了银屑病是 AD 发病的危险因素，这对于银屑病患者防治 AD 具有积极意义，也为临床医生诊治二者共病的患者提供了新思路。本研究的优势如下：① 本研究从遗传变异的角度入手，分析了银屑病与 AD 的关系；② 本研究选用的数据样本量大，避免了混杂因素和反向因果关系对于研究的影响；③ 研究选用的人种均为欧洲人种，避免了人种偏倚。本研究的局限性：① 本研究选用的人种均为欧洲人种，虽然避免了人种偏倚，但在将本研究结果推广到其他人种时需谨慎；② 本研究是一种理论上的因果关系分析方法，还需要更多的临床观察或者随机对照试验对因果关系进行证实；③ 二者之间关联的机制尚不明确，有待进一步的研究与验证。
综上所述，本研究采用两样本双向 MR 的方法来分析银屑病与 AD 的发生之间是否存在因果关联，结果显示二者存在因果关联。本研究从遗传学角度揭示了银屑病与 AD 之间的因果关联，尽管银屑病与 AD 之间的具体发病机制尚不清楚，但本研究结果对未来的银屑病与 AD 之间的研究以及二者共病的防治提供了新的思路和参考价值。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）是一种神经退行性病变，其主要临床表现为记忆缺陷和认知能力下降[1]。AD 是痴呆最常见的类型（占 60%～80%），其中不到一半为纯 AD，大多数患者为混合型痴呆[2]。据统计，目前全球有
1 资料与方法
1.1 研究方法
本研究采用 MR 分析方法对银屑病与 AD 进行因果分析，正向研究是将银屑病作为暴露因素，AD 作为结局进行分析；反向研究是将 AD 作为暴露因素，银屑病作为结局进行分析；双向研究均在进行 MR 分析后通过敏感性分析对 MR 分析的可靠性进行验证。MR 需要满足三大假设[14]，即：① 相关性假设：作为工具变量的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）必须与暴露强相关；② 独立性假设：工具变量只能通过暴露与结局达成相关关系，不能通过混杂因素与结局相关；③ 排他性假设：工具变量与结局无关。
1.2 数据来源
本研究中采用的数据均被收录在英国生物样本库 IEU Open GWAS project 数据库。为了避免样本重叠对结果的影响，本研究选取的两组数据来源于两个不同的数据库，银屑病的数据来自于 2021 年公开发表的全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）统计结果数据（finn-b-L12_PSORIASIS），总样本量
1.3 工具变量的选择
在正向研究中，为了满足 MR 的相关性假设，本研究从银屑病的数据库（finn-b-L12_PSORIASIS）中筛选出 P<5×10−8、连锁不平衡参数（r2）阈值为 0.01、连锁不平衡的区域范围为
1.4 统计学方法
使用 R 4.2.3 软件中的“TwoSampleMR”包（version 0.5.8）导入数据、筛选工具变量，并进行 MR 分析和敏感性分析。
1.4.1 MR 分析
将逆方差加权法（inverse variance weighted, IVW）作为主分析方法，MR-Egger 回归法、加权中位数、简单模式和加权模式作为补充的分析方法[19-20]，以比值比（odds ratio, OR）和 95% 置信区间（confidence interval, CI）评估银屑病与 AD 的因果关系。有研究表明，当不存在有统计学意义的异质性和水平多效性（P>0.05）时，IVW 分析是 MR 分析中最准确的方法，其他的几种方法可以对 IVW 分析的结果进行进一步的验证与支持[21]。
1.4.2 敏感性分析
为进一步验证 MR 分析结果的可靠性，本研究进行了敏感性分析：① 水平多效性检验，采用 MR-Egger 截距法来检验水平多效性，该检验对于研究结果十分重要，若存在水平多效性（P≤0.05），则提示研究结果不可信；② 异质性检验（Cochran Q 检验），异质性检验分为 IVW 结果和 MR-Egger 回归法结果两种，当异质性检验的 P>0.05 时说明该结果不存在异质性；③ 通过“留一法”检测单个 SNP 是否对结果存在影响；④ 通过目测漏斗图是否对称来评估是否存在偏倚。
2 结果
2.1 银屑病-AD（正向研究）
2.1.1 工具变量结果
本研究共纳入 28 个与暴露强相关且独立的 SNP，在与结局进行配对时丢失 5 个 SNP，剔除回文和不兼容的 SNP 4 个，分别是 rs12188300、rs28397295、rs6861600、rs6886974；最终纳入分析的 SNP 共有 19 个（表1）。这些 SNP 的 F 值均大于 10，F 值的范围为 29.818～476.708，平均值为 84.626，表明不存在偏倚。
表1
银屑病-AD 纳入分析的 SNP 基本信息
2.1.2 MR 分析结果
IVW 分析结果提示银屑病会增加 AD 发生的概率［OR=1.032，95%CI（1.014，1.051），P<0.001］；同时 MR-Egger 回归法、加权中位数、加权模式也提示同样的结果（P<0.05），表明本研究结果可靠；简单模式的分析结果中没有统计学意义（P>0.05）。见表2、图1。
表2
5 种 MR 分析结果（正向研究）
图1
MR 分析结果散点图（正向研究）
MR：孟德尔随机化；SNP：单核苷酸多态性；Alzheimer’s disease：阿尔茨海默病；PSORIASIS：银屑病；Inverse variance weighted；逆方差加权法；Weighted median：加权中位数；Simple mode：简单模式；Weighted mode：加权模式
2.1.3 敏感性分析
异质性检验（Cochran Q 检验）显示 IVW 的结果为 Q=13.752，P=0.745，MR-Egger 回归法的结果为 Q=13.134，P=0.727，两项结果均表明该研究不存在异质性。水平多效性检验（MR-Egger 截距法）结果为 Egger 截距=−0.004，P=0.442，该研究不存在水平多效性。“留一法”通过逐一剔除的方式显示纳入的 SNP 中任何一个单一的 SNP 对本研究两者的因果关系无显著影响，见图2。观察漏斗图显示基本呈对称状态，表示单一的 SNP 作为工具变量时受到的偏倚较小，见图3。
图2
“留一法”森林图（正向研究）
MR：孟德尔随机化；Alzheimer’s disease：阿尔茨海默病；PSORIASIS：银屑病
图3
MR 分析漏斗图（正向研究）
MR：孟德尔随机化；Inverse variance weighted：逆方差加权法
2.2 AD-银屑病（反向研究）
2.2.1 工具变量结果
在反向研究中我们将 AD 作为暴露，银屑病作为结局进行分析，设置了与正向研究一致的阈值，消除了连锁不平衡，最终纳入了 136 个与暴露强相关的 SNP，与结局进行配对时丢失了 1 个，剔除回文和不兼容的 SNP 8 个，分别是 rs10830963、rs11591741、rs13234269、rs17411031、rs1758632、rs746868、rs963740、rs9844972，最终纳入分析的 SNP 共有 127 个（附件表1）。F 值均大于 10，F 值的范围为 29.576～
2.2.2 MR 分析结果
本研究的 IVW、MR-Egger 回归法、加权中位数、简单模式、加权模式分析结果提示 AD 与银屑病的发生无因果关系［MR 分析结果均无统计学意义（P>0.05）］，见表3。
表3
5 种 MR 分析结果（反向研究）
2.2.3 敏感性分析
异质性检验显示 IVW 的结果为 Q=232.496，P<0.001，MR-Egger 回归法的结果为 Q=232.119，P<0.001，两项结果均表明该研究存在异质性，尽管存在异质性，但是不影响最终的结果。水平多效性检验（MR-Egger 截距法）的结果为 Egger 截距=0.003，P=0.652，不存在水平多效性。“留一法”显示单一的 SNP 对两者的因果关系无显著影响，见图4。观察漏斗图显示基本呈对称状态，表示单一的 SNP 作为工具变量时受到的偏倚较小，见图5。
图4
“留一法”森林图（反向研究）
MR：孟德尔随机化；Psoriasis：银屑病
图5
MR 分析漏斗图（反向研究）
MR：孟德尔随机化；Inverse variance weighted：逆方差加权法
3 讨论
本研究使用公共数据库（GWAS 数据库）中的银屑病和 AD 数据，利用两样本双向 MR 分析的方法探究银屑病与 AD 之间的因果关系，结果表明银屑病会增加 AD 的发病风险［IVW：OR=1.032，95%CI（1.014，1.051），P<0.001］；同时 MR-Egger 回归法、加权中位数、加权模式均支持该结果；正向研究异质性检验、MR-Egger 截距法、“留一法”、漏斗图结果显示本研究的 MR 分析结果可靠。而反向研究中没有证据支持 AD 会增加银屑病的发病风险［MR 分析结果均无统计学意义（P>0.05）］，异质性检验提示存在异质性，但不影响最终的结果，MR-Egger 截距法、“留一法”、漏斗图结果显示本研究的 MR 分析结果可靠。
国内对于银屑病与 AD 关系的研究较少，但国外学者对于二者是否存在关联进行了一系列的研究。Pezzolo等[22]的研究表明银屑病患者发生非血管性痴呆和血管性痴呆的风险高于非银屑病患者。Liu等[23]在韩国进行研究发现银屑病患者中阿尔茨海默病的发病率略高于非银屑病患者（风险比=1.09）。Kim等[24]在韩国进行的一项基于人群的研究发现，与无银屑病的对照组相比，银屑病患者的 AD 风险显著增加［风险比=1.09，95%CI（1.07， 1.12），P<
银屑病和 AD 的发病机制均复杂且不明确，二者之间关联的机制也尚不明朗，现有的研究表明银屑病是一种辅助性 T 细胞（helper T cell, Th）1/Th17 介导的皮肤病，涉及到白细胞介素（interleukin, IL）-17 和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）信号通路[25]，而异常的免疫应答可能通过炎症水平与 AD 的神经退行性变有关，如 Th1/Th17 细胞和细胞因子[8]，Th1/Th17 可能在二者联系之间起中介作用。银屑病的发生发展与血管增生迁移[26]、CD4+ T 细胞免疫功能异常[27-28]、炎性细胞浸润以及角质形成细胞增殖[23]等有着密切的联系[29]，尤其是树突状细胞和活化的 T 细胞会积累产生细胞因子如 IL-23 和 TNF-α，这些细胞因子将作用于角质形成细胞；而 TNF-α 会加剧 tau 蛋白和 β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）病理进程，在 AD 的发生发展中也起着十分重要的作用。有研究表明 IL-10 在二者的发生发展中也起着不可或缺的作用[30]，IL-12/23 轴是银屑病发生发展中最重要的轴之一，同时有研究证实了 IL-23/IL-17A 轴在 AD 的发生中起重要作用[31]。遗传因素在二者的发生过程中均扮演着重要角色，这可能也是二者有所关联的原因，其中载脂蛋白 E 能够通过对 tau 蛋白磷酸化和 Aβ 沉积的影响而影响到 AD，同时大量的研究发现载脂蛋白 E 也是银屑病发病的危险因素[32-34]。近年来脑-皮肤轴的提出同样解释了许多皮肤病与脑系疾病之间的关联，有研究发现银屑病可能通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴的应激相关神经肽来影响患者的认知能力[35]。
本研究指明了银屑病是 AD 发病的危险因素，这对于银屑病患者防治 AD 具有积极意义，也为临床医生诊治二者共病的患者提供了新思路。本研究的优势如下：① 本研究从遗传变异的角度入手，分析了银屑病与 AD 的关系；② 本研究选用的数据样本量大，避免了混杂因素和反向因果关系对于研究的影响；③ 研究选用的人种均为欧洲人种，避免了人种偏倚。本研究的局限性：① 本研究选用的人种均为欧洲人种，虽然避免了人种偏倚，但在将本研究结果推广到其他人种时需谨慎；② 本研究是一种理论上的因果关系分析方法，还需要更多的临床观察或者随机对照试验对因果关系进行证实；③ 二者之间关联的机制尚不明确，有待进一步的研究与验证。
综上所述，本研究采用两样本双向 MR 的方法来分析银屑病与 AD 的发生之间是否存在因果关联，结果显示二者存在因果关联。本研究从遗传学角度揭示了银屑病与 AD 之间的因果关联，尽管银屑病与 AD 之间的具体发病机制尚不清楚，但本研究结果对未来的银屑病与 AD 之间的研究以及二者共病的防治提供了新的思路和参考价值。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
请扫描本文首页二维码后在“补充材料”中下载查看附件。
