引用本文： 李晶晶, 刘梦, 华星, 黄邻瑞, 吴思缈. 静脉溶栓桥接血管内取栓治疗对急性心源性脑卒中的功能结局疗效分析. 华西医学, 2024, 39(5): 684-691. doi: 10.7507/1002-0179.202403307 复制
急性缺血性脑卒中是指局部脑组织因供血动脉血流灌注减少或完全中断导致缺血、缺氧性坏死，产生相应神经功能缺损的一类临床综合征。缺血性脑卒中（即脑梗死）根据病因可分为大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他病因型和不明原因型[1]。心源性栓塞性脑卒中（简称“心源性卒中”），是指来自心脏和主动脉弓的栓子通过循环导致脑动脉栓塞引起相应脑功能障碍的临床综合征，占全部缺血性脑卒中的 20%～30%[2]。心源性栓子可栓塞大动脉，静脉溶栓、血管内取栓治疗（endovascular thrombectomy, EVT）等再灌注治疗可改善大血管闭塞所致脑梗死患者预后[3-8]。再灌注治疗具有严格的时间窗，跳过静脉溶栓直接 EVT 可能缩短发病至血管再通时间。有研究提示直接 EVT 不劣于静脉溶栓桥接 EVT[9]，另一些研究结果未能证明直接 EVT 的非劣效性[10]。近年来心源性卒中的比例呈逐渐升高趋势[11]，与其他病因相比，心源性卒中的病情相对更重、预后更差[12]。心源性栓子常导致大动脉闭塞，且栓子具有不稳定性和多发性的特点[13]。因此，对于心源性栓塞患者，静脉溶栓桥接 EVT 可能更好地实现血管再通和再灌注，从而改善患者预后。但目前尚缺乏专门针对心源性卒中患者比较桥接治疗和直接 EVT 的研究。因此，本研究旨在比较急性心源性卒中患者静脉溶栓桥接 EVT 与直接 EVT 对于功能结局的影响。
1 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性纳入 2017 年 1 月—2021 年 12 月于四川大学华西医院神经内科接受 EVT 的心源性卒中患者。纳入标准：① 年龄≥18 岁；② 发病至入院时间≤24 h；③ 符合心源性栓塞 TOAST 诊断标准[1]；④ 发病 24 h 内接受 EVT；⑤ 患者或其家属签署纳入研究知情同意书。排除标准：不具备完整临床、影像和生化指标资料。本研究经四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会批准［审批号：2017 年审（130）号］。
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集
收集患者入院后以下基线资料：人口学数据（年龄、性别），既往病史［高血压、糖尿病、心房颤动（房颤）、冠心病、瓣膜性心脏病、卒中史、吸烟史、饮酒史］，基线收缩压、舒张压，脑卒中特点包括发病至入院时间、入院至 EVT 穿刺时间、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）评分，基线平扫 CT 评估阿尔伯塔脑卒中计划早期诊断评分（Alberta Stroke Program Early CT Score, ASPECTS），基线 CT 血管造影评估责任血管闭塞部位。EVT 术后即时数字减影血管造影评估脑血流再灌注情况，根据改良脑梗死溶栓量表（Modified Thrombolysis in Cerebral Infarction, mTICI）定义 mTICI 评分≥2b 为成功再灌注[14]。发病 24 h 内采集患者外周血标本，检测血小板计数、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、心肌标志物（肌红蛋白、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白-T、脑钠肽）、凝血指标（凝血酶原时间、国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原）。
1.2.2 治疗方案
对于发病 24 h 内的大血管闭塞所致脑卒中患者，根据《中国急性缺血性卒中早期血管内介入诊疗指南》评估 EVT 指征[15]，排除禁忌后，给予 EVT。桥接治疗组：对于符合静脉溶栓适应证并排除禁忌证的患者[16]，先启动阿替普酶静脉溶栓治疗，随后桥接 EVT。直接 EVT 组：未给予静脉溶栓，直接 EVT。实际治疗方案由医生与患者及家属共同决策，医生根据患者病情充分评估相关治疗方案的适应证和禁忌证，向患者及家属告知病情及可选择治疗方案后，由患方最终选择和决定治疗方案。
1.2.3 结局指标
经过培训的研究者，在对患者临床信息不知情的情况下，通过电话对每位患者进行随访，评估患者生存状态及功能结局。主要结局指标为 3 个月不良功能结局，即改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale, mRS）评分为 3～6 分[17]；次要结局指标包括住院期间颅内出血和 3 个月内死亡。
1.3 统计学方法
所有统计分析采用 SPSS 27.0 软件进行。计量资料中符合正态分布的用均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本 t 检验；不符合正态分布的用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，两组间比较采用 Mann-Whitney U 检验。计数资料以频数和/或百分数表示，两组间比较采用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法。采用多因素 logistic 回归分析评估桥接治疗 vs. 直接 EVT 对 3 个月功能结局的影响，将单因素分析中 P<0.10 的变量作为混杂因素进行校正，计算比值比（odds ratio, OR）及其 95% 置信区间（confidence interval, CI）。双侧检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 患者基线特征
2017 年 1 月—2021 年 12 月间发病 24 h 内入院的急性缺血性脑卒中患者共
285 例患者年龄 74（64，80）岁，女性 174 例（61.1%），发病至入院时间 4.0（3.0，5.0） h，基线 NIHSS 评分 16（12，20）分，基线 ASPECTS 评分 7（4，8）分；其中桥接治疗 83 例（29.1%），直接 EVT 治疗 202 例（70.9%）。与直接 EVT 组相比，桥接治疗组的患者合并房颤、瓣膜性心脏病、既往脑卒中史的比例更低，基线收缩压更高，发病至入院时间更短，外周血血小板计数、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平更高，凝血酶原时间更短，国际标准化比值更小，凝血酶时间更长，纤维蛋白原水平更低，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
表1
心源性卒中患者桥接治疗组与直接 EVT 组的临床基线特征
2.2 两组患者功能结局比较及 3 个月功能结局的影响因素
与直接 EVT 组相比，桥接治疗组 3 个月功能结局不良的患者比例更低（55.4% vs. 68.3%，P=0.039），两组间住院期间颅内出血发生率（47.0% vs. 39.6%，P=0.251）和 3 个月死亡率（20.5% vs. 30.7%，P=0.080）差异无统计学意义。校正表1 中两组间有统计学差异的基线因素后，桥接治疗组3 个月不良功能结局的患者比例较 EVT 组低［OR=0.557，95%CI（0.309，0.994），P=0.042］，两组间住院期间颅内出血发生率［OR=1.598，95%CI（0.892，2.861），P=0.115］和 3 个月死亡率［OR=0.560，95%CI（0.285，1.100），P=0.092］差异仍无统计学意义。
其他影响 3 个月功能结局的因素可能包括年龄、性别、吸烟史、发病至入院时间、NIHSS 评分、ASPECTS 评分、是否实现成功再灌注、空腹血糖水平、高密度脂蛋白胆固醇水平、肌钙蛋白-T 水平、凝血酶时间、责任血管（P<0.10；附件表 1）。多因素 logistic 回归分析显示，在校正上述因素后（分类变量赋值情况见表2），桥接治疗较直接 EVT 可改善患者 3 个月功能结局［OR=0.482，95%CI（0.249，0.934），P=0.031］，见表3。
表2
分类变量赋值表
表3
桥接治疗与直接 EVT 对心源性卒中患者 3 个月不良功能结局疗效的多因素 logistic 回归分析
258 例前循环大血管闭塞性卒中患者中，与直接 EVT 组（n=183）相比，桥接治疗组（n=75）3 个月功能结局不良的患者比例更低［54.7% vs. 68.3%；OR=0.560，95%CI（0.322，0.971），P=0.038］，而颅内出血［50.7% vs. 42.1%；OR=1.414，95%CI（0.824，2.425），P=0.207］、3 个月死亡［17.3% vs. 28.4%；OR=0.528，95%CI（0.268，1.041），P=0.063］发生率差异无统计学意义。27 例后循环大血管闭塞性卒中患者中，桥接治疗组（n=8）与直接 EVT 组（n=19）的 3 个月不良功能结局［62.5% vs. 68.4%；OR=0.769，95%CI（0.137，4.328），P=0.766］、颅内出血［12.5% vs. 15.8%；OR=0.762，95%CI（0.067，8.665），P=0.826］、3 个月死亡［50.0% vs. 52.6%；OR=0.900，95%CI（0.172，4.699），P=0.901］发生率差异均无统计学意义。
2.3 发病 4.5 h 内患者基线特征及临床结局
285 例患者中，发病 4.5 h 内就诊患者 193 例（67.7%），其中 128 例未行静脉溶栓治疗。未行静脉溶栓的患者中，102 例（79.7%）存在绝对禁忌证，包括 31 例急性出血倾向，29 例口服抗凝剂且国际标准化比值>1.7 或凝血酶原时间>15 s，17 例基线 CT 提示大面积脑梗死，7 例血压过高，4 例既往颅内出血史，4 例近 3 个月严重头颅外伤史或脑卒中史，4 例近 2 周内有大型外科手术，3 例血糖过高或过低，2 例近 3 周内有胃肠或泌尿系统出血，1 例颅内肿瘤；8 例（6.2%）存在基线 NIHSS 评分>25 分的相对禁忌证；18 例（14.1%）因家属拒绝或其他原因而未行溶栓治疗。
193 例发病时间 4.5 h 内的心源性卒中患者中，与直接 EVT 组（n=128）相比，桥接治疗组（n=65）患者合并房颤、瓣膜疾病的比例更低，收缩压、血小板计数、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平更高，凝血酶原时间更短，国际标准化比值更小，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组间其余临床基线资料差异无统计学意义（P>0.05），见表4。相比直接 EVT 组，桥接治疗组 3 个月不良功能结局［53.8% vs. 64.1%；OR=0.654，95%CI（0.357，1.201），P=0.170］、住院期间颅内出血［43.1% vs. 35.9%；OR=1.349，95%CI（0.733，2.629），P=0.335］、3 个月死亡［23.1% vs. 31.3%；OR=0.660，95%CI（0.332，1.313），P=0.235］发生率差异均无统计学意义。
表4
发病 4.5 h 内心源性卒中患者桥接治疗组与直接 EVT 组的临床基线资料
3 讨论
本研究发现，对于急性心源性卒中患者，静脉溶栓桥接 EVT 与直接 EVT 相比可改善患者 3 个月功能结局，且不增加颅内出血风险及 3 个月死亡率。时间窗内未行静脉溶栓治疗的主要原因为急性出血倾向、口服抗凝剂、大面积或重症脑梗死等溶栓禁忌证或相对禁忌证，以及家属拒绝等其他原因。
缺血性脑卒中后及时给予静脉溶栓和 EVT 可恢复脑血流灌注，改善患者预后。再灌注治疗具有严格的治疗时间窗，有学者提出，对于符合 EVT 的患者，如果跳过静脉溶栓直接 EVT，可能缩短发病到血管再通时间。近年来多项随机对照试验针对静脉溶栓桥接 EVT 对比直接 EVT 开展研究。DIRECT-MT 研究和 DEVT 研究发现直接 EVT 不劣于桥接治疗[9, 18]，而 SKIP、MR CLEAN NOIV、SWIFT-DIRECT 和 DIRECT-SAFE 等研究均未证实该非劣效性[10, 19-21]。2023 年急性缺血性脑卒中再灌注治疗改良协作组（Improving Reperfusion Strategies in Acute Ischaemic Stroke, IRIS）对这 6 项随机对照试验共计
心源性卒中具有栓子不稳定、易多发梗死等特点，患者病情重、预后差。桥接治疗可能更好地实现血管再通和再灌注，但目前尚缺乏专门针对心源性卒中患者的随机对照试验研究。本研究纳入发病 24 h 内的心源性卒中患者，研究发现相较于直接 EVT 组，桥接治疗组患者 3 个月功能结局不良的比例显著降低，两组间颅内出血和 3 个月死亡发生率差异无统计学意义。桥接治疗组和直接 EVT 组基线特征如既往病史及化验检查有较多项存在统计学差异，特别是发病至入院时间的不同，桥接治疗组时间更短，这可能与桥接治疗组 3 个月功能结局更良好相关。这提示入院时间、既往病史和化验检查结果等可能是影响疗效的混杂因素，因此本研究采用多因素回归对在 3 个月良好功能结局和不良结局组间存在差异的因素进行校正。此外，静脉溶栓疗效具有时间依赖性[24]。近期一项 Meta 分析结果表明，桥接治疗相较于直接 EVT 的益处具有时间依赖性，早期治疗与更大获益相关[23]。本研究针对发病时间 4.5 h 内的心源性卒中患者进行亚组分析发现，相较于直接 EVT 组，桥接治疗组 3 个月不良功能结局和死亡比例均更低，但差异无统计学意义，其可能与以下因素有关：① 本研究中责任血管主要为近端大动脉（颈内动脉或大脑中动脉 M1 段，占 67.9%）。有研究发现对于接受静脉溶栓治疗的大脑中动脉闭塞患者，大脑中动脉血栓距离颈内动脉 T 分叉处越远患者的功能结局越好[25]。有研究发现，对于大脑中动脉 M1 段闭塞患者，桥接治疗相对于直接 EVT 的优势与血管闭塞位置相关，其对于 M1 段远端闭塞患者可改善 3 个月功能结局，而对于 M1 段近端闭塞患者无显著疗效[26]。这可能是由于近端血管直径更大，相应的血栓体积通常更大，从而阿替普酶的溶栓疗效受到限制[27]。近端血管闭塞常导致更严重的神经功能缺损，DIRECT-MT 研究针对心源性卒中患者进行了亚组分析，发现在 NIHSS≤15 分的轻中症患者中直接 EVT 对于功能结局的疗效优于桥接治疗[28]。因此，心源性卒中患者中血栓负荷对于桥接治疗疗效的影响有待进一步研究。② 桥接治疗组患者收缩压水平更高，既往研究表明较高的血压会增加卒中后急性期的血脑屏障通透性，加剧脑水肿，引起急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化[29]。也有研究指出基线收缩压高是急性缺血性脑卒中患者梗死体积增加和 3 个月不良功能预后的独立预测因素[30]。③ 本研究样本量较小，可能导致统计学检验效能降低，而未检测出桥接治疗与直接 EVT 治疗有效性的差异。
静脉溶栓治疗是早期恢复脑血流灌注的有效方法，然而在临床实践中，对于溶栓时间窗内的患者，仅约 20% 接受了静脉溶栓治疗[31]。本研究探索分析了急性心源性卒中患者时间窗内未溶栓的原因，其中约 80% 的患者存在静脉溶栓绝对禁忌证，占比最高的 2 项为急性出血倾向（血小板计数<100×109/L）和口服抗凝剂且国际标准化比值>1.7 或凝血酶原时间>15 s。因相对禁忌证未溶栓的患者有 8 例，主要为发病 3～4.5 h 内到达医院且 NIHSS 评分>25 分，此类患者行静脉溶栓治疗的获益尚不明确。有研究提示严重缺血性脑卒中患者在接受溶栓治疗后发生出血转化的风险较高[32]，但也有研究表明不同 NIHSS 基线评分患者接受溶栓治疗后出血风险无显著差异[33]。因患者及家属拒绝或其他原因未行溶栓 18 例，主要是因为患方对溶栓潜在的出血风险存在顾虑。因此，应加强对公众的卒中科普教育，提高公众对于脑卒中危害及静脉溶栓治疗必要性的了解和认可。
本研究具有一些局限性：首先，本研究是回顾性队列研究，研究结果初步提示桥接治疗与心源性脑卒中患者良好功能结局的相关性，有待随机对照试验进一步研究证明因果关系。此外，本研究中 EVT 方案由介入医生根据研究对象个体化选择，不同治疗方案可能对患者预后存在影响。
综上所述，与直接 EVT 相比，静脉溶栓桥接 EVT 可改善急性心源性卒中患者 3 个月功能结局，且不增加颅内出血风险及 3 个月死亡率，提示对于符合静脉溶栓适应证且无溶栓禁忌证的急性心源性卒中患者，应尽早启动阿替普酶静脉溶栓治疗，同时评估桥接 EVT 的必要性。此外，应积极开展脑卒中及静脉溶栓治疗的科普教育，提高公众对静脉溶栓治疗的接受度，从而促进更多患者获益于再灌注治疗。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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急性缺血性脑卒中是指局部脑组织因供血动脉血流灌注减少或完全中断导致缺血、缺氧性坏死，产生相应神经功能缺损的一类临床综合征。缺血性脑卒中（即脑梗死）根据病因可分为大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他病因型和不明原因型[1]。心源性栓塞性脑卒中（简称“心源性卒中”），是指来自心脏和主动脉弓的栓子通过循环导致脑动脉栓塞引起相应脑功能障碍的临床综合征，占全部缺血性脑卒中的 20%～30%[2]。心源性栓子可栓塞大动脉，静脉溶栓、血管内取栓治疗（endovascular thrombectomy, EVT）等再灌注治疗可改善大血管闭塞所致脑梗死患者预后[3-8]。再灌注治疗具有严格的时间窗，跳过静脉溶栓直接 EVT 可能缩短发病至血管再通时间。有研究提示直接 EVT 不劣于静脉溶栓桥接 EVT[9]，另一些研究结果未能证明直接 EVT 的非劣效性[10]。近年来心源性卒中的比例呈逐渐升高趋势[11]，与其他病因相比，心源性卒中的病情相对更重、预后更差[12]。心源性栓子常导致大动脉闭塞，且栓子具有不稳定性和多发性的特点[13]。因此，对于心源性栓塞患者，静脉溶栓桥接 EVT 可能更好地实现血管再通和再灌注，从而改善患者预后。但目前尚缺乏专门针对心源性卒中患者比较桥接治疗和直接 EVT 的研究。因此，本研究旨在比较急性心源性卒中患者静脉溶栓桥接 EVT 与直接 EVT 对于功能结局的影响。
1 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性纳入 2017 年 1 月—2021 年 12 月于四川大学华西医院神经内科接受 EVT 的心源性卒中患者。纳入标准：① 年龄≥18 岁；② 发病至入院时间≤24 h；③ 符合心源性栓塞 TOAST 诊断标准[1]；④ 发病 24 h 内接受 EVT；⑤ 患者或其家属签署纳入研究知情同意书。排除标准：不具备完整临床、影像和生化指标资料。本研究经四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会批准［审批号：2017 年审（130）号］。
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集
收集患者入院后以下基线资料：人口学数据（年龄、性别），既往病史［高血压、糖尿病、心房颤动（房颤）、冠心病、瓣膜性心脏病、卒中史、吸烟史、饮酒史］，基线收缩压、舒张压，脑卒中特点包括发病至入院时间、入院至 EVT 穿刺时间、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）评分，基线平扫 CT 评估阿尔伯塔脑卒中计划早期诊断评分（Alberta Stroke Program Early CT Score, ASPECTS），基线 CT 血管造影评估责任血管闭塞部位。EVT 术后即时数字减影血管造影评估脑血流再灌注情况，根据改良脑梗死溶栓量表（Modified Thrombolysis in Cerebral Infarction, mTICI）定义 mTICI 评分≥2b 为成功再灌注[14]。发病 24 h 内采集患者外周血标本，检测血小板计数、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、心肌标志物（肌红蛋白、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白-T、脑钠肽）、凝血指标（凝血酶原时间、国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原）。
1.2.2 治疗方案
对于发病 24 h 内的大血管闭塞所致脑卒中患者，根据《中国急性缺血性卒中早期血管内介入诊疗指南》评估 EVT 指征[15]，排除禁忌后，给予 EVT。桥接治疗组：对于符合静脉溶栓适应证并排除禁忌证的患者[16]，先启动阿替普酶静脉溶栓治疗，随后桥接 EVT。直接 EVT 组：未给予静脉溶栓，直接 EVT。实际治疗方案由医生与患者及家属共同决策，医生根据患者病情充分评估相关治疗方案的适应证和禁忌证，向患者及家属告知病情及可选择治疗方案后，由患方最终选择和决定治疗方案。
1.2.3 结局指标
经过培训的研究者，在对患者临床信息不知情的情况下，通过电话对每位患者进行随访，评估患者生存状态及功能结局。主要结局指标为 3 个月不良功能结局，即改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale, mRS）评分为 3～6 分[17]；次要结局指标包括住院期间颅内出血和 3 个月内死亡。
1.3 统计学方法
所有统计分析采用 SPSS 27.0 软件进行。计量资料中符合正态分布的用均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本 t 检验；不符合正态分布的用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，两组间比较采用 Mann-Whitney U 检验。计数资料以频数和/或百分数表示，两组间比较采用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法。采用多因素 logistic 回归分析评估桥接治疗 vs. 直接 EVT 对 3 个月功能结局的影响，将单因素分析中 P<0.10 的变量作为混杂因素进行校正，计算比值比（odds ratio, OR）及其 95% 置信区间（confidence interval, CI）。双侧检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 患者基线特征
2017 年 1 月—2021 年 12 月间发病 24 h 内入院的急性缺血性脑卒中患者共
285 例患者年龄 74（64，80）岁，女性 174 例（61.1%），发病至入院时间 4.0（3.0，5.0） h，基线 NIHSS 评分 16（12，20）分，基线 ASPECTS 评分 7（4，8）分；其中桥接治疗 83 例（29.1%），直接 EVT 治疗 202 例（70.9%）。与直接 EVT 组相比，桥接治疗组的患者合并房颤、瓣膜性心脏病、既往脑卒中史的比例更低，基线收缩压更高，发病至入院时间更短，外周血血小板计数、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平更高，凝血酶原时间更短，国际标准化比值更小，凝血酶时间更长，纤维蛋白原水平更低，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
表1
心源性卒中患者桥接治疗组与直接 EVT 组的临床基线特征
2.2 两组患者功能结局比较及 3 个月功能结局的影响因素
与直接 EVT 组相比，桥接治疗组 3 个月功能结局不良的患者比例更低（55.4% vs. 68.3%，P=0.039），两组间住院期间颅内出血发生率（47.0% vs. 39.6%，P=0.251）和 3 个月死亡率（20.5% vs. 30.7%，P=0.080）差异无统计学意义。校正表1 中两组间有统计学差异的基线因素后，桥接治疗组3 个月不良功能结局的患者比例较 EVT 组低［OR=0.557，95%CI（0.309，0.994），P=0.042］，两组间住院期间颅内出血发生率［OR=1.598，95%CI（0.892，2.861），P=0.115］和 3 个月死亡率［OR=0.560，95%CI（0.285，1.100），P=0.092］差异仍无统计学意义。
其他影响 3 个月功能结局的因素可能包括年龄、性别、吸烟史、发病至入院时间、NIHSS 评分、ASPECTS 评分、是否实现成功再灌注、空腹血糖水平、高密度脂蛋白胆固醇水平、肌钙蛋白-T 水平、凝血酶时间、责任血管（P<0.10；附件表 1）。多因素 logistic 回归分析显示，在校正上述因素后（分类变量赋值情况见表2），桥接治疗较直接 EVT 可改善患者 3 个月功能结局［OR=0.482，95%CI（0.249，0.934），P=0.031］，见表3。
表2
分类变量赋值表
表3
桥接治疗与直接 EVT 对心源性卒中患者 3 个月不良功能结局疗效的多因素 logistic 回归分析
258 例前循环大血管闭塞性卒中患者中，与直接 EVT 组（n=183）相比，桥接治疗组（n=75）3 个月功能结局不良的患者比例更低［54.7% vs. 68.3%；OR=0.560，95%CI（0.322，0.971），P=0.038］，而颅内出血［50.7% vs. 42.1%；OR=1.414，95%CI（0.824，2.425），P=0.207］、3 个月死亡［17.3% vs. 28.4%；OR=0.528，95%CI（0.268，1.041），P=0.063］发生率差异无统计学意义。27 例后循环大血管闭塞性卒中患者中，桥接治疗组（n=8）与直接 EVT 组（n=19）的 3 个月不良功能结局［62.5% vs. 68.4%；OR=0.769，95%CI（0.137，4.328），P=0.766］、颅内出血［12.5% vs. 15.8%；OR=0.762，95%CI（0.067，8.665），P=0.826］、3 个月死亡［50.0% vs. 52.6%；OR=0.900，95%CI（0.172，4.699），P=0.901］发生率差异均无统计学意义。
2.3 发病 4.5 h 内患者基线特征及临床结局
285 例患者中，发病 4.5 h 内就诊患者 193 例（67.7%），其中 128 例未行静脉溶栓治疗。未行静脉溶栓的患者中，102 例（79.7%）存在绝对禁忌证，包括 31 例急性出血倾向，29 例口服抗凝剂且国际标准化比值>1.7 或凝血酶原时间>15 s，17 例基线 CT 提示大面积脑梗死，7 例血压过高，4 例既往颅内出血史，4 例近 3 个月严重头颅外伤史或脑卒中史，4 例近 2 周内有大型外科手术，3 例血糖过高或过低，2 例近 3 周内有胃肠或泌尿系统出血，1 例颅内肿瘤；8 例（6.2%）存在基线 NIHSS 评分>25 分的相对禁忌证；18 例（14.1%）因家属拒绝或其他原因而未行溶栓治疗。
193 例发病时间 4.5 h 内的心源性卒中患者中，与直接 EVT 组（n=128）相比，桥接治疗组（n=65）患者合并房颤、瓣膜疾病的比例更低，收缩压、血小板计数、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平更高，凝血酶原时间更短，国际标准化比值更小，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组间其余临床基线资料差异无统计学意义（P>0.05），见表4。相比直接 EVT 组，桥接治疗组 3 个月不良功能结局［53.8% vs. 64.1%；OR=0.654，95%CI（0.357，1.201），P=0.170］、住院期间颅内出血［43.1% vs. 35.9%；OR=1.349，95%CI（0.733，2.629），P=0.335］、3 个月死亡［23.1% vs. 31.3%；OR=0.660，95%CI（0.332，1.313），P=0.235］发生率差异均无统计学意义。
表4
发病 4.5 h 内心源性卒中患者桥接治疗组与直接 EVT 组的临床基线资料
3 讨论
本研究发现，对于急性心源性卒中患者，静脉溶栓桥接 EVT 与直接 EVT 相比可改善患者 3 个月功能结局，且不增加颅内出血风险及 3 个月死亡率。时间窗内未行静脉溶栓治疗的主要原因为急性出血倾向、口服抗凝剂、大面积或重症脑梗死等溶栓禁忌证或相对禁忌证，以及家属拒绝等其他原因。
缺血性脑卒中后及时给予静脉溶栓和 EVT 可恢复脑血流灌注，改善患者预后。再灌注治疗具有严格的治疗时间窗，有学者提出，对于符合 EVT 的患者，如果跳过静脉溶栓直接 EVT，可能缩短发病到血管再通时间。近年来多项随机对照试验针对静脉溶栓桥接 EVT 对比直接 EVT 开展研究。DIRECT-MT 研究和 DEVT 研究发现直接 EVT 不劣于桥接治疗[9, 18]，而 SKIP、MR CLEAN NOIV、SWIFT-DIRECT 和 DIRECT-SAFE 等研究均未证实该非劣效性[10, 19-21]。2023 年急性缺血性脑卒中再灌注治疗改良协作组（Improving Reperfusion Strategies in Acute Ischaemic Stroke, IRIS）对这 6 项随机对照试验共计
心源性卒中具有栓子不稳定、易多发梗死等特点，患者病情重、预后差。桥接治疗可能更好地实现血管再通和再灌注，但目前尚缺乏专门针对心源性卒中患者的随机对照试验研究。本研究纳入发病 24 h 内的心源性卒中患者，研究发现相较于直接 EVT 组，桥接治疗组患者 3 个月功能结局不良的比例显著降低，两组间颅内出血和 3 个月死亡发生率差异无统计学意义。桥接治疗组和直接 EVT 组基线特征如既往病史及化验检查有较多项存在统计学差异，特别是发病至入院时间的不同，桥接治疗组时间更短，这可能与桥接治疗组 3 个月功能结局更良好相关。这提示入院时间、既往病史和化验检查结果等可能是影响疗效的混杂因素，因此本研究采用多因素回归对在 3 个月良好功能结局和不良结局组间存在差异的因素进行校正。此外，静脉溶栓疗效具有时间依赖性[24]。近期一项 Meta 分析结果表明，桥接治疗相较于直接 EVT 的益处具有时间依赖性，早期治疗与更大获益相关[23]。本研究针对发病时间 4.5 h 内的心源性卒中患者进行亚组分析发现，相较于直接 EVT 组，桥接治疗组 3 个月不良功能结局和死亡比例均更低，但差异无统计学意义，其可能与以下因素有关：① 本研究中责任血管主要为近端大动脉（颈内动脉或大脑中动脉 M1 段，占 67.9%）。有研究发现对于接受静脉溶栓治疗的大脑中动脉闭塞患者，大脑中动脉血栓距离颈内动脉 T 分叉处越远患者的功能结局越好[25]。有研究发现，对于大脑中动脉 M1 段闭塞患者，桥接治疗相对于直接 EVT 的优势与血管闭塞位置相关，其对于 M1 段远端闭塞患者可改善 3 个月功能结局，而对于 M1 段近端闭塞患者无显著疗效[26]。这可能是由于近端血管直径更大，相应的血栓体积通常更大，从而阿替普酶的溶栓疗效受到限制[27]。近端血管闭塞常导致更严重的神经功能缺损，DIRECT-MT 研究针对心源性卒中患者进行了亚组分析，发现在 NIHSS≤15 分的轻中症患者中直接 EVT 对于功能结局的疗效优于桥接治疗[28]。因此，心源性卒中患者中血栓负荷对于桥接治疗疗效的影响有待进一步研究。② 桥接治疗组患者收缩压水平更高，既往研究表明较高的血压会增加卒中后急性期的血脑屏障通透性，加剧脑水肿，引起急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化[29]。也有研究指出基线收缩压高是急性缺血性脑卒中患者梗死体积增加和 3 个月不良功能预后的独立预测因素[30]。③ 本研究样本量较小，可能导致统计学检验效能降低，而未检测出桥接治疗与直接 EVT 治疗有效性的差异。
静脉溶栓治疗是早期恢复脑血流灌注的有效方法，然而在临床实践中，对于溶栓时间窗内的患者，仅约 20% 接受了静脉溶栓治疗[31]。本研究探索分析了急性心源性卒中患者时间窗内未溶栓的原因，其中约 80% 的患者存在静脉溶栓绝对禁忌证，占比最高的 2 项为急性出血倾向（血小板计数<100×109/L）和口服抗凝剂且国际标准化比值>1.7 或凝血酶原时间>15 s。因相对禁忌证未溶栓的患者有 8 例，主要为发病 3～4.5 h 内到达医院且 NIHSS 评分>25 分，此类患者行静脉溶栓治疗的获益尚不明确。有研究提示严重缺血性脑卒中患者在接受溶栓治疗后发生出血转化的风险较高[32]，但也有研究表明不同 NIHSS 基线评分患者接受溶栓治疗后出血风险无显著差异[33]。因患者及家属拒绝或其他原因未行溶栓 18 例，主要是因为患方对溶栓潜在的出血风险存在顾虑。因此，应加强对公众的卒中科普教育，提高公众对于脑卒中危害及静脉溶栓治疗必要性的了解和认可。
本研究具有一些局限性：首先，本研究是回顾性队列研究，研究结果初步提示桥接治疗与心源性脑卒中患者良好功能结局的相关性，有待随机对照试验进一步研究证明因果关系。此外，本研究中 EVT 方案由介入医生根据研究对象个体化选择，不同治疗方案可能对患者预后存在影响。
综上所述，与直接 EVT 相比，静脉溶栓桥接 EVT 可改善急性心源性卒中患者 3 个月功能结局，且不增加颅内出血风险及 3 个月死亡率，提示对于符合静脉溶栓适应证且无溶栓禁忌证的急性心源性卒中患者，应尽早启动阿替普酶静脉溶栓治疗，同时评估桥接 EVT 的必要性。此外，应积极开展脑卒中及静脉溶栓治疗的科普教育，提高公众对静脉溶栓治疗的接受度，从而促进更多患者获益于再灌注治疗。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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