重症肺炎目前仍是全球面临的重点问题之一。淋巴细胞介导的免疫失衡和细胞因子失调与肺炎重症转化及组织损伤有关，有望成为重症肺炎的潜在治疗靶点。该文对淋巴细胞在重症肺炎中的保护及致病机制进行阐述，并分别从增强宿主免疫和改善免疫病理损伤 2 个方面进一步介绍宿主导向免疫治疗在重症肺炎中的临床应用及研究现状，同时也介绍了免疫治疗在未来的临床转化应用过程中面临的诸多挑战，旨在为其临床诊治及研究提供新的思考方向。
肺炎是一种常见的累及肺泡和远端支气管树的急性呼吸道感染[1]，部分肺炎患者由于合并症或未经合理治疗，可从自限性疾病发展至重症肺炎（severe pneumonia, SP）[2-4]。SP 具有病因复杂、病情发展迅速、病死率较高、预后较差等特点。尽管近年来各种高效广谱抗菌药和机械通气等生命支持技术相继出现，但 SP 住院病死率仍高达 50%以上[5]，其治疗仍是目前全球面临的重点问题之一。病原体入侵后，肺部的免疫系统为机体提供了高特异性、快速的保护性反应[6]。淋巴细胞作为免疫系统的重要组成部分之一，在免疫系统中占据中心地位，其介导的免疫失衡和细胞因子失调与肺炎重症转化及组织损伤有关，有望成为 SP 的潜在治疗靶点[7-8]。本文对淋巴细胞在重症肺炎中的保护及致病机制进行阐述，并分别从增强宿主免疫和改善免疫病理损伤 2 个方面进一步介绍宿主导向免疫治疗在重症肺炎中的临床应用及研究现状，旨在为 SP 的临床诊治及研究提供新的思考方向。
1 淋巴细胞的分类及免疫调控作用
淋巴细胞来源于淋巴样干细胞，是人体重要的免疫细胞，占外周血白细胞总数的 20%～45%[9]。根据细胞表面标志和功能特征，淋巴细胞主要分为 4 种亚型：T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、自然杀伤（natural killer, NK）细胞和特殊淋巴细胞亚群。
T 淋巴细胞源于骨髓，并在胸腺中发育和分化成熟，T 淋巴细胞在胸腺中分化为不同亚群，每个亚群具有特定的效应功能。通常所指 T 淋巴细胞即 αβ T 细胞，是参与机体适应性免疫应答的主要淋巴细胞亚群。与αβ T 细胞不同，γδ T 细胞多为 CD4−CD8−双阴性细胞，广泛分布于皮肤和黏膜下，属于固有免疫细胞，参与维持免疫平衡和抗病原体、抗肿瘤的免疫应答、组织修复和再生等过程。CD8+ T 细胞为细胞毒性 T 细胞（Tc 细胞），分为 Tc1 细胞和 Tc2 细胞，主要通过穿孔素、颗粒酶，借助 Fas 配体/Fas 等途径发挥细胞毒效应。当机体受到病原体感染时，抗原提呈细胞递呈的抗原表位在适当的共刺激下与初始 CD4+ T 细胞表面的 T 细胞受体结合，促使幼稚 CD4+ T 细胞在相关微环境细胞因子的介导下分化为特定的效应细胞类型，包括辅助性 T 细胞（Th 细胞）和调节性 T 细胞（Treg 细胞）亚群。Treg 细胞表达转录因子 FoxP3（forkhead box protein P3），通过多种机制在防止过度免疫病理或自身免疫中发挥关键作用，研究表明在呼吸道病毒感染的小鼠模型中，Treg 细胞的耗竭导致感染过程中过度的肺部炎症和肺损伤[10]。而 Th 细胞可进一步分化为 Th1、Th2、Th17、滤泡 Th 细胞以及一些新发现的 Th9 和 Th22 细胞等[11]，它们通过分泌特定的细胞因子在介导免疫应答中发挥主要作用。T 细胞亚群之间存在着相当大的可塑性，有助于产生能够介导病原体清除、促进体液反应和抑制免疫病理的多样化免疫应答，也决定了该细胞在免疫相关疾病中应用的可能性和广泛性。
B 淋巴细胞在骨髓中发育、分化成熟，最终分化为记忆性 B 细胞或浆细胞。浆细胞产生的抗体通过调理、补体固定和抗体依赖的细胞介导细胞毒作用等多种效应机制促进微生物清除。近年来发现体内还存在一类调节性 B 细胞（Breg 细胞）[12]，主要通过分泌白细胞介素（interleukin, IL）-10 下调炎症反应和抑制 T 细胞免疫，发挥免疫负调节作用。
NK 细胞又称第三类淋巴细胞，主要源于骨髓，并在骨髓中发育成熟。NK 细胞缺乏抗原特异性受体，它们无需抗原预先作用，通过分泌穿孔素和抗体依赖的细胞介导细胞毒作用杀死下调人主要组织相容性复合体Ⅰ类分子表达的自身细胞，是肿瘤细胞、病毒感染细胞的有效杀手。近年来研究发现感染某些病毒后 NK 细胞被募集并保留在非淋巴组织中，并形成一种长寿的组织驻留记忆样 NK 细胞，能预防免疫介导的损伤，保护组织功能[13]。
淋巴细胞还有几类特殊亚群，如具有跨系标志物的 NK T 细胞和 NK B 细胞，其在自身免疫、抗感染免疫和抗肿瘤免疫中发挥重要作用。固有淋巴细胞是由缺乏传统谱系标志物（如 CD3 和 CD19）的稀有淋巴细胞组成的一个家族，主要分布于气道、肺部的黏膜层，并在细胞因子 IL-25、IL-33 或两者同时刺激下，参与肺组织损伤后的修复过程[10]。另外，黏膜相关恒定 T 淋巴细胞是气道免疫的核心参与者，对细菌和病毒感染发挥保护作用[14]。驻留记忆 T 细胞是专门的 T 细胞群，分为 Th1、Th17、Th2、Treg 细胞等亚型，其驻留在器官组织中，等待与同源抗原重新相遇时提供快速而高效的免疫保护[15]。
2 宿主免疫与 SP
不同病原微生物引起肺炎的病理机制不同，如细菌在肺泡内繁殖，通过释放毒素和炎性介质，激活宿主免疫反应并导致肺泡壁破坏，形成渗出性病变；病毒侵入宿主细胞后，细胞内复制和病毒颗粒释放过程可能引发免疫反应过度，导致肺泡炎症和细胞损伤；真菌产生的毒素和酶可导致肺泡内渗出性病变和组织损伤，尤其在免疫系统受损时。靶向病原微生物的针对性治疗策略有利于最大限度减少肺部炎症和组织损伤。既往研究表明，HIV 感染、肿瘤、器官移植术后、长期血液透析等患者群体由于免疫功能低下，发生肺部感染并进展为 SP 的可能性更高[16]。并发脓毒症休克是 SP 患者死亡的主要原因之一，脓毒症引起的免疫抑制使患者无法对抗初始感染，甚至在恢复期也无法抵御机会性感染，成为脓毒症致死的关键[17-18]。免疫抑制主要表现为免疫细胞死亡、CD4+和 CD8+ T 细胞减少、Treg 细胞增多、免疫耗竭标志物上调等[19]。但部分病原体引起的肺部感染还可以引起免疫反应的异常激活，继发肺部甚至全身的炎症风暴，引起严重的免疫病理损伤[10]。如严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）在人体内的致病机制可分为 2 个阶段：以高水平病毒复制、免疫应答降低或缺失为特征的早期阶段和这种平衡被逆转的第 2 阶段[20]。
疫苗作为应对感染最有效的措施，却很难覆盖所有病原体，而抗生素、抗真菌药物等病原体导向疗法也具有选择耐药性的潜在缺点，因此迫切需要新的治疗方向来指导应对各种病原体的挑战，无论是免疫抑制状态还是免疫异常激活状态，理论上都可以通过免疫治疗策略进行靶向治疗。目前正处于治疗疾病的新时代，免疫治疗已成为癌症和自身免疫性疾病的主要治疗选择，这也为重症肺炎防治提供了新思路——宿主导向治疗，即干扰病原体生存或复制所依赖的宿主细胞过程，或针对机体对感染的免疫反应来增强免疫或改善免疫病理[19]。
2.1 增强免疫的策略
易感性取决于宿主受损的免疫状态，通过免疫干预来增强免疫力为 SP 的治疗提供了方向。单克隆抗体是一种有效的生物防御措施，可以通过中和毒素或间接机制，例如调节炎症反应或促进调理素的吞噬，协助清除入侵机体的病原体。早在 1999 年，欧盟就批准了 palivizumab 用于预防呼吸道合胞病毒引起的需要住院治疗的严重下呼吸道感染[21]，针对重症监护病房金黄色葡萄球菌相关呼吸机相关性肺炎的一种靶向α毒素的单克隆抗体 suvratoxumab 也正处于临床研究中[22]。胸腺肽α1 是治疗严重感染免疫抑制的较理想的免疫刺激剂[23]，研究显示其有利于 SP 的控制，可促进患者痊愈，降低病死率，其机制在于通过增加 T 淋巴细胞数量及功能来增强细胞免疫，促进胸腺骨髓干细胞增殖、分化，并促进向 CD3+CD4+CD8+ NK 细胞的转化，减少 T 细胞凋亡等，以增强机体免疫功能[24]。
细胞因子是介导免疫细胞功能的关键信使分子，已有临床试验研究了细胞因子在脓毒症管理中的靶向作用，并有证据表明调节细胞因子信号可能对多种细菌感染有效[19]。在过去几年中，已有关于脓毒症患者粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、干扰素-γ和 IL-7 的临床试验，结果表明相关药物提高了患者的免疫指标，并具有较为良好的安全性，无诱导细胞因子风暴或加重器官功能障碍的证据[25-27]。除了以上靶点外，抑制 IL-20 信号通路也是近年来免疫恢复方面的研究热点，小鼠模型研究显示使用抗 IL-20受体β 抗体能限制肺炎链球菌引起的肺部炎症[28]。转化生长因子β是一种多功能细胞因子，在免疫反应方面，转化生长因子β是减少淋巴细胞增殖、代谢，并引起 Treg 细胞扩增的关键因子，在感染结核的情况下，通过抑制转化生长因子β来逆转免疫抑制可能对结核患者有利[29]。
细胞因子介导的宿主导向疗法在抗真菌、抗病毒治疗方面也具有巨大的潜力。使用集落刺激因子和重组人干扰素γ作为主要的生物制剂，可以激活炎性 Th1 和 Th17 细胞的适应性反应，以增强抗真菌宿主防御，这对念珠菌和曲霉菌引起的肺部侵袭性真菌感染的治疗具有重要意义[30]。甲型流感病毒感染常因继发细菌性肺炎而导致病情加重甚至致死，而一项离体人肺组织模型研究表明，特异性抑制干扰素受体相关酪氨酸激酶 2 可恢复 IL-1β的表达，促进肺炎链球菌诱导的 IL-1β/粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子轴发挥细菌清除的效应，为甲型流感相关继发性细菌性肺炎提供细胞因子水平的新的治疗选择[31]。SARS-CoV-2 在人体内早期致病阶段以高水平病毒复制和免疫应答降低或缺失为特征，干扰素可以通过刺激干扰素刺激因子的转录表达，发挥直接的早期抗病毒作用，而且还可以增强抗原提呈细胞向初始 CD8+ T 细胞提呈抗原，并促进 Th1 细胞分化以及在感染部位募集 NK、T 和 B 细胞等增强体液和细胞免疫，从而阻止病毒感染向更严重的疾病形式发展[32]。针对 SARS-CoV-2 感染住院患者的前瞻性研究显示，干扰素治疗的效果与干预时机和病情严重程度有关，在 SARS-CoV-2 感染早期予以低剂量、间歇性的干扰素治疗可以加速病毒清除，避免进展为 SP[33]。
感染过程中产生的各种刺激会导致免疫调节检查点分子上调，免疫检查点与其配体的相互作用及免疫调节细胞因子的信号传导可导致淋巴细胞功能障碍和凋亡[19]。目前，程序性死亡蛋白-1（programmed death-1, PD-1）上调和阻断仍是癌症和感染性疾病中最具特征的检查点。PD-1 和程序性死亡受体配体 1 的表达与脓毒症患者的死亡率相关，其介导的 T 细胞功能损伤是其重要机制[34-35]。临床研究表明，PD-1 受体单克隆抗体纳武利尤单抗能阻断 PD-1 通路介导的免疫抑制作用，引起脓毒症患者淋巴细胞计数增加，改善免疫状态[34]。与 PD-1 类似，T 细胞免疫球蛋白黏蛋白分子 3（T cell immunoglobulin and mucin domain containing molecule 3, Tim-3）也是一种免疫检查点受体，表达于 T 细胞和 NK 细胞上，与其配体半乳糖凝集素-9 结合后提供抑制信号，研究表明结核分枝杆菌感染可以上调人和小鼠 CD4+和 CD8+ T 细胞 Tim-3 的表达[36]，表明其可能成为抗结核治疗的潜在靶点。具有免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域的 T 细胞免疫受体（T-cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domains, TIGIT）是另一个重要的免疫调节检查点，经典地表达在耗竭的 T 和 NK 细胞上[37]，但靶向 TIGIT 在细菌感染和脓毒症治疗中的潜在作用尚不清楚，值得进一步研究。
增强免疫策略的免疫治疗中最有前途的形式之一是过继性细胞转移，即免疫细胞可以通过基因工程改造并输注到患者体内来对抗疾病。临床试验表明，真菌特异性 T 细胞的过继转移对侵袭性曲霉菌感染有效[38]。近年来，生物反应器相关的诱导多能干细胞来源的巨噬细胞用于增强固有肺免疫和对抗细菌感染的免疫治疗方法研究也得到关注。在小鼠肺内移植诱导多能干细胞来源的巨噬细胞后 4～8 h 内，铜绿假单胞菌介导的急性肺部损伤得到改善，细菌负荷减少[39]。该技术的进一步发展可以为 SP 提供基于细胞的创新治疗策略[40]。由于细胞疗法处于相对起步阶段，研究才刚开始将其应用于细菌感染，尽管处于起步阶段，在基因改造的大时代背景下，通过细胞修饰以提高免疫细胞功能仍具有近乎无限的潜力。
2.2 改善免疫病理的策略
以清除病原体为目的的免疫激活在急性感染时可引起明显的组织损伤。上世纪 90 年代起，人们开始意识到严重感染发病机制中的“过度炎症反应”，并采用抑制炎症反应来治疗严重感染，如应用糖皮质激素、肿瘤坏死因子α拮抗剂、IL-1受体拮抗剂、IL-10 等免疫疗法[41-42]。
糖皮质激素作为广谱抗炎药物，可以不同程度抑制先天性和适应性免疫反应，减少促炎细胞因子的产生，减轻感染性免疫病理损伤。有临床试验研究显示，恰当的糖皮质激素治疗可显著降低 SP 患者的机械通气持续时间、机械通气患者数量和不良结局的风险[43]。2023 年的欧洲呼吸学会/欧洲重症监护医学学会/欧洲临床微生物学和感染病学会/拉丁美洲胸科协会重症社区获得性肺炎管理指南建议，对于存在休克的 SP 患者，推荐使用糖皮质激素[44]。但使用时，需反复评估病情，并动态监测指标，否则容易导致对免疫防御系统产生有害作用，反而增加 SP 患者的死亡风险。
IL-6 受体拮抗剂如托珠单抗，通过控制病毒诱导的高炎症反应，有效改善了新型冠状病毒感染患者的临床结局，包括进展为有创机械通气和死亡[45]。类似地，广谱的 Janus 激酶抑制剂如巴瑞替尼，其混合效应可能通过更特异性地抑制酪氨酸激酶 2 而改善，酪氨酸激酶 2 可以阻断Ⅰ型干扰素下游信号，而不是Ⅲ型干扰素下游信号[46]。这样的方法将阻止Ⅰ型干扰素和其他促炎细胞因子驱动的促炎作用，同时保留Ⅲ型干扰素下游的黏膜抗病毒作用。
3 小结
严重肺部感染时的免疫紊乱是常见的，且极其复杂。应对病原体入侵，提高免疫反应会使宿主付出巨大的代价，因为在某种程度上，对宿主自身细胞和组织的某种程度的附带损害是免疫不可避免的副作用和结果。免疫治疗的兴起打开了 SP 传统治疗以外的新思路。然而，免疫治疗在未来的临床转化应用过程中也面临许多的挑战，首先是严重不良事件风险，例如过继性细胞转移治疗引起包括细胞因子释放综合征和神经系统毒性在内的严重且可能致命的不良反应；其次，免疫制剂的制造成本极高，使许多制药公司望而却步；再者，SP 病情复杂、发展迅速，为免疫调节的实施留下很短的时间窗，这对临床快速诊断和治疗干预提出要求；最后就是宿主和病原体的异质性及宿主免疫状态的动态变化，对临床实际判断提出挑战。
综上，未来需要关注如何在不增加疾病恶化风险的前提下将临床前数据应用于临床疾病的诊治，其中包括免疫疗法和传统抗生素疗法的联合使用。另外，未来免疫治疗的发展应该考虑到细胞因子效应的多样性和动态性，并找到更精确的治疗策略来靶向这些效应，使宿主在增强免疫反应和过度炎症之间获得平衡，最终有利于机体的康复。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
肺炎是一种常见的累及肺泡和远端支气管树的急性呼吸道感染[1]，部分肺炎患者由于合并症或未经合理治疗，可从自限性疾病发展至重症肺炎（severe pneumonia, SP）[2-4]。SP 具有病因复杂、病情发展迅速、病死率较高、预后较差等特点。尽管近年来各种高效广谱抗菌药和机械通气等生命支持技术相继出现，但 SP 住院病死率仍高达 50%以上[5]，其治疗仍是目前全球面临的重点问题之一。病原体入侵后，肺部的免疫系统为机体提供了高特异性、快速的保护性反应[6]。淋巴细胞作为免疫系统的重要组成部分之一，在免疫系统中占据中心地位，其介导的免疫失衡和细胞因子失调与肺炎重症转化及组织损伤有关，有望成为 SP 的潜在治疗靶点[7-8]。本文对淋巴细胞在重症肺炎中的保护及致病机制进行阐述，并分别从增强宿主免疫和改善免疫病理损伤 2 个方面进一步介绍宿主导向免疫治疗在重症肺炎中的临床应用及研究现状，旨在为 SP 的临床诊治及研究提供新的思考方向。
1 淋巴细胞的分类及免疫调控作用
淋巴细胞来源于淋巴样干细胞，是人体重要的免疫细胞，占外周血白细胞总数的 20%～45%[9]。根据细胞表面标志和功能特征，淋巴细胞主要分为 4 种亚型：T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、自然杀伤（natural killer, NK）细胞和特殊淋巴细胞亚群。
T 淋巴细胞源于骨髓，并在胸腺中发育和分化成熟，T 淋巴细胞在胸腺中分化为不同亚群，每个亚群具有特定的效应功能。通常所指 T 淋巴细胞即 αβ T 细胞，是参与机体适应性免疫应答的主要淋巴细胞亚群。与αβ T 细胞不同，γδ T 细胞多为 CD4−CD8−双阴性细胞，广泛分布于皮肤和黏膜下，属于固有免疫细胞，参与维持免疫平衡和抗病原体、抗肿瘤的免疫应答、组织修复和再生等过程。CD8+ T 细胞为细胞毒性 T 细胞（Tc 细胞），分为 Tc1 细胞和 Tc2 细胞，主要通过穿孔素、颗粒酶，借助 Fas 配体/Fas 等途径发挥细胞毒效应。当机体受到病原体感染时，抗原提呈细胞递呈的抗原表位在适当的共刺激下与初始 CD4+ T 细胞表面的 T 细胞受体结合，促使幼稚 CD4+ T 细胞在相关微环境细胞因子的介导下分化为特定的效应细胞类型，包括辅助性 T 细胞（Th 细胞）和调节性 T 细胞（Treg 细胞）亚群。Treg 细胞表达转录因子 FoxP3（forkhead box protein P3），通过多种机制在防止过度免疫病理或自身免疫中发挥关键作用，研究表明在呼吸道病毒感染的小鼠模型中，Treg 细胞的耗竭导致感染过程中过度的肺部炎症和肺损伤[10]。而 Th 细胞可进一步分化为 Th1、Th2、Th17、滤泡 Th 细胞以及一些新发现的 Th9 和 Th22 细胞等[11]，它们通过分泌特定的细胞因子在介导免疫应答中发挥主要作用。T 细胞亚群之间存在着相当大的可塑性，有助于产生能够介导病原体清除、促进体液反应和抑制免疫病理的多样化免疫应答，也决定了该细胞在免疫相关疾病中应用的可能性和广泛性。
B 淋巴细胞在骨髓中发育、分化成熟，最终分化为记忆性 B 细胞或浆细胞。浆细胞产生的抗体通过调理、补体固定和抗体依赖的细胞介导细胞毒作用等多种效应机制促进微生物清除。近年来发现体内还存在一类调节性 B 细胞（Breg 细胞）[12]，主要通过分泌白细胞介素（interleukin, IL）-10 下调炎症反应和抑制 T 细胞免疫，发挥免疫负调节作用。
NK 细胞又称第三类淋巴细胞，主要源于骨髓，并在骨髓中发育成熟。NK 细胞缺乏抗原特异性受体，它们无需抗原预先作用，通过分泌穿孔素和抗体依赖的细胞介导细胞毒作用杀死下调人主要组织相容性复合体Ⅰ类分子表达的自身细胞，是肿瘤细胞、病毒感染细胞的有效杀手。近年来研究发现感染某些病毒后 NK 细胞被募集并保留在非淋巴组织中，并形成一种长寿的组织驻留记忆样 NK 细胞，能预防免疫介导的损伤，保护组织功能[13]。
淋巴细胞还有几类特殊亚群，如具有跨系标志物的 NK T 细胞和 NK B 细胞，其在自身免疫、抗感染免疫和抗肿瘤免疫中发挥重要作用。固有淋巴细胞是由缺乏传统谱系标志物（如 CD3 和 CD19）的稀有淋巴细胞组成的一个家族，主要分布于气道、肺部的黏膜层，并在细胞因子 IL-25、IL-33 或两者同时刺激下，参与肺组织损伤后的修复过程[10]。另外，黏膜相关恒定 T 淋巴细胞是气道免疫的核心参与者，对细菌和病毒感染发挥保护作用[14]。驻留记忆 T 细胞是专门的 T 细胞群，分为 Th1、Th17、Th2、Treg 细胞等亚型，其驻留在器官组织中，等待与同源抗原重新相遇时提供快速而高效的免疫保护[15]。
2 宿主免疫与 SP
不同病原微生物引起肺炎的病理机制不同，如细菌在肺泡内繁殖，通过释放毒素和炎性介质，激活宿主免疫反应并导致肺泡壁破坏，形成渗出性病变；病毒侵入宿主细胞后，细胞内复制和病毒颗粒释放过程可能引发免疫反应过度，导致肺泡炎症和细胞损伤；真菌产生的毒素和酶可导致肺泡内渗出性病变和组织损伤，尤其在免疫系统受损时。靶向病原微生物的针对性治疗策略有利于最大限度减少肺部炎症和组织损伤。既往研究表明，HIV 感染、肿瘤、器官移植术后、长期血液透析等患者群体由于免疫功能低下，发生肺部感染并进展为 SP 的可能性更高[16]。并发脓毒症休克是 SP 患者死亡的主要原因之一，脓毒症引起的免疫抑制使患者无法对抗初始感染，甚至在恢复期也无法抵御机会性感染，成为脓毒症致死的关键[17-18]。免疫抑制主要表现为免疫细胞死亡、CD4+和 CD8+ T 细胞减少、Treg 细胞增多、免疫耗竭标志物上调等[19]。但部分病原体引起的肺部感染还可以引起免疫反应的异常激活，继发肺部甚至全身的炎症风暴，引起严重的免疫病理损伤[10]。如严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）在人体内的致病机制可分为 2 个阶段：以高水平病毒复制、免疫应答降低或缺失为特征的早期阶段和这种平衡被逆转的第 2 阶段[20]。
疫苗作为应对感染最有效的措施，却很难覆盖所有病原体，而抗生素、抗真菌药物等病原体导向疗法也具有选择耐药性的潜在缺点，因此迫切需要新的治疗方向来指导应对各种病原体的挑战，无论是免疫抑制状态还是免疫异常激活状态，理论上都可以通过免疫治疗策略进行靶向治疗。目前正处于治疗疾病的新时代，免疫治疗已成为癌症和自身免疫性疾病的主要治疗选择，这也为重症肺炎防治提供了新思路——宿主导向治疗，即干扰病原体生存或复制所依赖的宿主细胞过程，或针对机体对感染的免疫反应来增强免疫或改善免疫病理[19]。
2.1 增强免疫的策略
易感性取决于宿主受损的免疫状态，通过免疫干预来增强免疫力为 SP 的治疗提供了方向。单克隆抗体是一种有效的生物防御措施，可以通过中和毒素或间接机制，例如调节炎症反应或促进调理素的吞噬，协助清除入侵机体的病原体。早在 1999 年，欧盟就批准了 palivizumab 用于预防呼吸道合胞病毒引起的需要住院治疗的严重下呼吸道感染[21]，针对重症监护病房金黄色葡萄球菌相关呼吸机相关性肺炎的一种靶向α毒素的单克隆抗体 suvratoxumab 也正处于临床研究中[22]。胸腺肽α1 是治疗严重感染免疫抑制的较理想的免疫刺激剂[23]，研究显示其有利于 SP 的控制，可促进患者痊愈，降低病死率，其机制在于通过增加 T 淋巴细胞数量及功能来增强细胞免疫，促进胸腺骨髓干细胞增殖、分化，并促进向 CD3+CD4+CD8+ NK 细胞的转化，减少 T 细胞凋亡等，以增强机体免疫功能[24]。
细胞因子是介导免疫细胞功能的关键信使分子，已有临床试验研究了细胞因子在脓毒症管理中的靶向作用，并有证据表明调节细胞因子信号可能对多种细菌感染有效[19]。在过去几年中，已有关于脓毒症患者粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、干扰素-γ和 IL-7 的临床试验，结果表明相关药物提高了患者的免疫指标，并具有较为良好的安全性，无诱导细胞因子风暴或加重器官功能障碍的证据[25-27]。除了以上靶点外，抑制 IL-20 信号通路也是近年来免疫恢复方面的研究热点，小鼠模型研究显示使用抗 IL-20受体β 抗体能限制肺炎链球菌引起的肺部炎症[28]。转化生长因子β是一种多功能细胞因子，在免疫反应方面，转化生长因子β是减少淋巴细胞增殖、代谢，并引起 Treg 细胞扩增的关键因子，在感染结核的情况下，通过抑制转化生长因子β来逆转免疫抑制可能对结核患者有利[29]。
细胞因子介导的宿主导向疗法在抗真菌、抗病毒治疗方面也具有巨大的潜力。使用集落刺激因子和重组人干扰素γ作为主要的生物制剂，可以激活炎性 Th1 和 Th17 细胞的适应性反应，以增强抗真菌宿主防御，这对念珠菌和曲霉菌引起的肺部侵袭性真菌感染的治疗具有重要意义[30]。甲型流感病毒感染常因继发细菌性肺炎而导致病情加重甚至致死，而一项离体人肺组织模型研究表明，特异性抑制干扰素受体相关酪氨酸激酶 2 可恢复 IL-1β的表达，促进肺炎链球菌诱导的 IL-1β/粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子轴发挥细菌清除的效应，为甲型流感相关继发性细菌性肺炎提供细胞因子水平的新的治疗选择[31]。SARS-CoV-2 在人体内早期致病阶段以高水平病毒复制和免疫应答降低或缺失为特征，干扰素可以通过刺激干扰素刺激因子的转录表达，发挥直接的早期抗病毒作用，而且还可以增强抗原提呈细胞向初始 CD8+ T 细胞提呈抗原，并促进 Th1 细胞分化以及在感染部位募集 NK、T 和 B 细胞等增强体液和细胞免疫，从而阻止病毒感染向更严重的疾病形式发展[32]。针对 SARS-CoV-2 感染住院患者的前瞻性研究显示，干扰素治疗的效果与干预时机和病情严重程度有关，在 SARS-CoV-2 感染早期予以低剂量、间歇性的干扰素治疗可以加速病毒清除，避免进展为 SP[33]。
感染过程中产生的各种刺激会导致免疫调节检查点分子上调，免疫检查点与其配体的相互作用及免疫调节细胞因子的信号传导可导致淋巴细胞功能障碍和凋亡[19]。目前，程序性死亡蛋白-1（programmed death-1, PD-1）上调和阻断仍是癌症和感染性疾病中最具特征的检查点。PD-1 和程序性死亡受体配体 1 的表达与脓毒症患者的死亡率相关，其介导的 T 细胞功能损伤是其重要机制[34-35]。临床研究表明，PD-1 受体单克隆抗体纳武利尤单抗能阻断 PD-1 通路介导的免疫抑制作用，引起脓毒症患者淋巴细胞计数增加，改善免疫状态[34]。与 PD-1 类似，T 细胞免疫球蛋白黏蛋白分子 3（T cell immunoglobulin and mucin domain containing molecule 3, Tim-3）也是一种免疫检查点受体，表达于 T 细胞和 NK 细胞上，与其配体半乳糖凝集素-9 结合后提供抑制信号，研究表明结核分枝杆菌感染可以上调人和小鼠 CD4+和 CD8+ T 细胞 Tim-3 的表达[36]，表明其可能成为抗结核治疗的潜在靶点。具有免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域的 T 细胞免疫受体（T-cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domains, TIGIT）是另一个重要的免疫调节检查点，经典地表达在耗竭的 T 和 NK 细胞上[37]，但靶向 TIGIT 在细菌感染和脓毒症治疗中的潜在作用尚不清楚，值得进一步研究。
增强免疫策略的免疫治疗中最有前途的形式之一是过继性细胞转移，即免疫细胞可以通过基因工程改造并输注到患者体内来对抗疾病。临床试验表明，真菌特异性 T 细胞的过继转移对侵袭性曲霉菌感染有效[38]。近年来，生物反应器相关的诱导多能干细胞来源的巨噬细胞用于增强固有肺免疫和对抗细菌感染的免疫治疗方法研究也得到关注。在小鼠肺内移植诱导多能干细胞来源的巨噬细胞后 4～8 h 内，铜绿假单胞菌介导的急性肺部损伤得到改善，细菌负荷减少[39]。该技术的进一步发展可以为 SP 提供基于细胞的创新治疗策略[40]。由于细胞疗法处于相对起步阶段，研究才刚开始将其应用于细菌感染，尽管处于起步阶段，在基因改造的大时代背景下，通过细胞修饰以提高免疫细胞功能仍具有近乎无限的潜力。
2.2 改善免疫病理的策略
以清除病原体为目的的免疫激活在急性感染时可引起明显的组织损伤。上世纪 90 年代起，人们开始意识到严重感染发病机制中的“过度炎症反应”，并采用抑制炎症反应来治疗严重感染，如应用糖皮质激素、肿瘤坏死因子α拮抗剂、IL-1受体拮抗剂、IL-10 等免疫疗法[41-42]。
糖皮质激素作为广谱抗炎药物，可以不同程度抑制先天性和适应性免疫反应，减少促炎细胞因子的产生，减轻感染性免疫病理损伤。有临床试验研究显示，恰当的糖皮质激素治疗可显著降低 SP 患者的机械通气持续时间、机械通气患者数量和不良结局的风险[43]。2023 年的欧洲呼吸学会/欧洲重症监护医学学会/欧洲临床微生物学和感染病学会/拉丁美洲胸科协会重症社区获得性肺炎管理指南建议，对于存在休克的 SP 患者，推荐使用糖皮质激素[44]。但使用时，需反复评估病情，并动态监测指标，否则容易导致对免疫防御系统产生有害作用，反而增加 SP 患者的死亡风险。
IL-6 受体拮抗剂如托珠单抗，通过控制病毒诱导的高炎症反应，有效改善了新型冠状病毒感染患者的临床结局，包括进展为有创机械通气和死亡[45]。类似地，广谱的 Janus 激酶抑制剂如巴瑞替尼，其混合效应可能通过更特异性地抑制酪氨酸激酶 2 而改善，酪氨酸激酶 2 可以阻断Ⅰ型干扰素下游信号，而不是Ⅲ型干扰素下游信号[46]。这样的方法将阻止Ⅰ型干扰素和其他促炎细胞因子驱动的促炎作用，同时保留Ⅲ型干扰素下游的黏膜抗病毒作用。
3 小结
严重肺部感染时的免疫紊乱是常见的，且极其复杂。应对病原体入侵，提高免疫反应会使宿主付出巨大的代价，因为在某种程度上，对宿主自身细胞和组织的某种程度的附带损害是免疫不可避免的副作用和结果。免疫治疗的兴起打开了 SP 传统治疗以外的新思路。然而，免疫治疗在未来的临床转化应用过程中也面临许多的挑战，首先是严重不良事件风险，例如过继性细胞转移治疗引起包括细胞因子释放综合征和神经系统毒性在内的严重且可能致命的不良反应；其次，免疫制剂的制造成本极高，使许多制药公司望而却步；再者，SP 病情复杂、发展迅速，为免疫调节的实施留下很短的时间窗，这对临床快速诊断和治疗干预提出要求；最后就是宿主和病原体的异质性及宿主免疫状态的动态变化，对临床实际判断提出挑战。
综上，未来需要关注如何在不增加疾病恶化风险的前提下将临床前数据应用于临床疾病的诊治，其中包括免疫疗法和传统抗生素疗法的联合使用。另外，未来免疫治疗的发展应该考虑到细胞因子效应的多样性和动态性，并找到更精确的治疗策略来靶向这些效应，使宿主在增强免疫反应和过度炎症之间获得平衡，最终有利于机体的康复。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。