心血管疾病是全球发病率和死亡率最高的疾病之一。丹参酮ⅡA 是丹参的主要活性成分之一，能够显著改善心功能。该文综述了丹参酮ⅡA 保护心血管的机制，主要包括减少心肌细胞凋亡、抑制炎症反应、改善动脉粥样硬化、抑制心肌纤维化和抗氧化应激，并对丹参酮ⅡA 的相关临床研究进行评估，以期为丹参酮ⅡA 在心血管系统的后续研究与临床应用提供参考。
心血管疾病严重威胁着人类的生命和健康，并且超过 3/4 的心血管疾病死亡事件发生在低收入和中等收入国家[1-2]。在我国，心血管疾病的发病率和死亡率仍然在不断上升，据估计，目前患有心血管疾病的人数约为 3.3 亿人[3]。心血管疾病是我国城乡居民疾病死亡的重要原因之一，以 2020 年为例，心血管疾病分别占农村和城市死因的 48.00% 和 45.86%[3]，对我国人民生命健康构成了严重威胁。因此，阻滞和延缓心血管疾病进展，是心血管领域亟待解决的问题。丹参（Salvia miltiorrhiza）是一种用于治疗心血管疾病的中草药，其干燥的根和根茎被用作药材，主产于四川和山西等地[4]。中国古代药典中记载了丹参治疗心血管疾病的疗效，包括活血祛瘀、通经止痛、安神宁心、治心绞痛和凉血消痈。丹参酮ⅡA（tanshinone ⅡA, Tan ⅡA）是从丹参中提取的二萜醌类化合物，结构与 17β-雌二醇相似[5]，对于心血管疾病具有显著的治疗效果。Tan ⅡA 磺化后的水溶性物质丹参酮ⅡA 磺酸钠（sodium tanshinone ⅡA sulfonate, STS），已被国家药品监督管理局批准用于心血管疾病的治疗[5]。近年来，Tan ⅡA 的多条通路得到证实，现代药理学研究显示，Tan ⅡA 具有抗氧化、减少心肌细胞凋亡、抑制心肌纤维化、抗炎和调节自噬的作用，被用于治疗心力衰竭、冠心病以及缺血再灌注损伤等多种心血管疾病[5]。本文旨在对 Tan ⅡA 调控的通路进行综述并对相关临床试验进行评估总结。
1 Tan ⅡA 治疗心血管疾病的机制
Tan ⅡA 治疗心血管疾病的机制与相关分子见表1和图1[6-33]。
表1
丹参酮ⅡA 治疗心血管疾病的相关通路
1.1 减少细胞凋亡
细胞凋亡是由基因控制的主动程序性死亡过程。它通常发生在炎症反应、缺血缺氧和氧化应激等情况下。过度凋亡可能导致心肌功能的丧失，并引发心肌纤维化和心室重构，心肌细胞凋亡是心力衰竭的重要原因。研究显示，Tan ⅡA 可以促进自噬并改善由线粒体应激和内质网应激引起的心肌细胞凋亡[6-7, 10-11]。在心脏毒性模型中，Tan ⅡA 能够通过激活死亡结构域相关蛋白通路来减少心肌细胞凋亡[6]。Tan ⅡA 与 17β-雌二醇的结构相似，因此 Tan ⅡA 可以通过与雌激素受体结合。研究发现，当心肌细胞面临胰岛素样生长因子-2 诱导的膜电位改变和线粒体依赖性凋亡时，Tan ⅡA 可通过结合雌激素受体和下调程序性细胞死亡因子 4 调节磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B 通路，阻断由线粒体引起的凋亡[7-9]。在糖尿病心肌病模型中，Tan ⅡA 能够通过沉默信息调节因子 1（silent information regulator 1, SIRT1）通路减少葡萄糖调节蛋白 78 表达，抑制内质网应激损伤引起的细胞凋亡[10, 12]。通过与雌激素受体结合活化一系列下游反应并上调 SIRT1 的表达，Tan ⅡA 能够减少心肌细胞的凋亡，改善心肌肥大，延缓心力衰竭的发生。
1.2 抑制炎症反应
炎症反应在心力衰竭进程中扮演着重要角色，适度的免疫反应对机体有益，但过度的免疫反应可能导致机体损伤。炎症反应是由免疫系统过度激活引起的炎症细胞浸润的过程，多种炎症因子的释放将导致心肌损伤。Tan ⅡA 可以减少炎症因子释放并减少细胞焦亡来抑制炎症反应[14-16]。Tan ⅡA 可以激活核转录因子红系 2 相关因子 2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2）通路发挥抗炎效应，减少焦亡来抑制炎症反应。基于 Toll 样受体 4/核因子 κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）通路，Tan ⅡA 可下调 NOD 样受体热蛋白结构域蛋白 3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3）的表达，抑制 gasdermin 蛋白活化[14]，减少细胞焦亡和促炎因子的释放，并调节 Th17 细胞和调节性 T 细胞的细胞比例[15]。同时，Tan ⅡA 也能通过 AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）通路抑制 NLRP3 的表达[16]。在病毒诱导的心肌炎中，Tan ⅡA 可以抑制 Th1 细胞的免疫应答，增强 Th2 细胞的免疫应答[28]。
1.3 抗动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是指大量脂质类物质在血管内膜层内沉积，导致纤维组织增生和钙质沉着，进而引发一系列不良后果。近年来，Tan ⅡA 的治疗效果在动脉粥样硬化方面得到了广泛证实，作用包括抑制血管内炎症反应、阻止血管平滑肌细胞增殖迁移、减少血管钙化和改善脂质沉着[23, 27]。Tan ⅡA 可通过调节 NF-κB 和缺氧诱导因子-1 等多条通路来抑制血管内皮炎症反应[13]。在血管内皮细胞中，Tan ⅡA 通过磷酸化 AMPK 抑制过量的线粒体活性氧产生，从而维持线粒体膜稳定，阻断 NLRP3 的激活[22]。此外，Tan ⅡA 还通过 Nrf2 通路抑制活性氧累积，并阻断铁死亡[17]。除此之外，Tan ⅡA 可以通过调控丝裂原活化蛋白激酶激酶 4 通路抑制血小板的活化，发挥抗凝作用[23]。Tan ⅡA 可调节血管巨噬细胞来改善动脉粥样硬化，增强胞葬作用相关信号的表达，促进巨噬细胞对凋亡细胞的清除[24]；通过 miR-375/Krüppel 样因子 4 通路和调节丝裂原活化蛋白激酶促进自噬[26]，结合网膜素-1/ATP 结合盒式转运体 A1 通路，促进巨噬细胞胆固醇的排出[27]，抑制泡沫细胞形成，并促进 M2 巨噬细胞的转变以稳定斑块。经 Tan ⅡA 预处理的间充质干细胞外泌体，可加强心肌治疗作用，并抑制表达 CC 类趋化因子受体 2 的巨噬细胞活化，减少单核细胞浸润，促进血管生成，减少心肌缺血再灌注带来的损伤[25]。Tan ⅡA 在相关动物实验中表现了出了抗动脉粥样硬化的效果，但其药理作用并未得到完全阐释，需继续扩展 Tan ⅡA 对血管方面的研究。
1.4 抑制心肌纤维化
心肌纤维化是指胶原纤维在正常心肌组织中过度积聚并改变其比例，是心室重构的主要表现，也是多种心血管疾病进展为心力衰竭的必然过程。Tan ⅡA 可改善心肌纤维的排列结构，抑制心肌纤维化[34-35]。Tan ⅡA 通过 Nrf2 通路下调转化生长因子（transforming growth factor, TGF）-β 的表达，干预成纤维细胞增殖和胶原合成，防止成纤维细胞的损伤[18]。Tan ⅡA 可通过抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表达来抑制氧化应激，并抑制心肌纤维化标志物的产生[13, 34]。此外，Tan ⅡA 通过调控多种微 RNA 的表达，miR-205-3p 与 TGF-β1 呈负相关关系，Tan ⅡA 能够上调 miR-205-3p 并下调 TGF-β1 表达[20]；Tan ⅡA 可以上调 miR-618 的水平，减少心肌肥大和胶原沉积[21]。人工合成的化合物 AFC1 具有和 Tan ⅡA 相似的结构，AFC1 可以通过调节血小板衍生生长因子受体和信号转导及转录激活因子 3 通路来抑制胶原蛋白的合成[19]。Tan ⅡA 的抗纤维化作用不仅在心血管领域展现出来，在其他器官如肺和肾中也展现出了类似的作用，但缺乏相关研究。
1.5 抗氧化应激
氧化应激是体内活性氧失衡的一种状态，主要表现为活性氧增多，抗氧化功能受到抑制，导致中性粒细胞炎性浸润，大量氧化中间产物产生，被认为是炎症反应及多种疾病的重要因素之一。抑制氧化应激可改善心功能。Tan ⅡA 激活多条通路，减少 NADPH 氧化酶和活性氧，发挥抗氧化应激效应。其中，Nrf2 和 SIRT1 是两个主要的靶点。在糖尿病小鼠模型中，Tan ⅡA 通过 SIRT1 通路阻断内质网应激，维持超氧化物歧化酶活性[10]。同时，Tan ⅡA 通过 SIRT1 维持线粒体稳定并抑制凋亡[12]。在小鼠心脏毒性模型中，Tan ⅡA 下调 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1 的表达，激活 Nrf2 通路，促进血红素氧合酶-1 和 NAD（P）H 醌氧化还原酶的表达，抑制氧化应激[29]。通过分子对接模拟分析，Tan ⅡA 可与电压依赖性阴离子通道 1（voltage dependent anion channel 1, VDAC1）结合并下调 VDAC1 活性和表达，抑制线粒体通透性转换孔形成，减少活性氧积累及脂质过氧化导致的细胞铁死亡[31]。氧化应激和线粒体功能障碍对心力衰竭的进展至关重要，Tan ⅡA 可减少活性氧产生，维持线粒体与内质网稳定，改善心肌细胞状态。
图1
Tan ⅡA 在心肌细胞中的信号通路
Tan ⅡA：丹参酮ⅡA；TGF：转化生长因子；TLR4：Toll 样受体 4；ERα：雌激素受体 α；PI3K：磷脂酰肌醇 3 激酶；PDCD4：程序性细胞死亡因子 4；VDAC1：电压依赖性阴离子通道 1；Keap1：Kelch 样 ECH 相关蛋白 1；AMPK：AMP 活化蛋白激酶；Akt：蛋白激酶 B；DAXX：死亡结构域相关蛋白；NF-κB：核因子 κB；Foxo3a：叉头盒 O 蛋白 3a；SIRT1：沉默信息调节因子 1；JAK：JAK 激酶；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；mPTP：线粒体通透性转换孔；MEK：丝裂原活化蛋白激酶激酶；Nrf2：核转录因子红系 2 相关因子 2；NLRP3：NOD 样受体热蛋白结构域蛋白 3；GSDMD：gasdermin 蛋白；GRP78：葡萄糖调节蛋白 78；ERK：细胞外信号调节激酶；Stat：信号传导及转录激活蛋白；Bim：Bcl-2 家族蛋白；mROS：线粒体活性氧；EGFR：表皮生长因子受体；ALKBH6：一种去甲基化酶。本图使用 Figdraw 绘制
1.6 其他
研究发现，通过对大鼠进行冠状动脉结扎和脂多糖造模，Tan ⅡA 可以促进自噬，其过程与激活 AMPK 通路相关，从而调节自噬并抑制细胞的炎症与凋亡[30]。在血管紧张素Ⅱ给药和主动脉弓缩窄手术两种小鼠造模方式下，Tan ⅡA 通过下调去甲基化酶 ALKBH6 表达来抑制半乳糖凝集素-3 的表达，减少心房利尿钠肽、脑利尿钠肽和 β-肌球蛋白重链等心肌肥大标志物的表达并改善心肌肥大[33]。此外，Tan ⅡA 可抑制 Wnt/β-catenin 通路，促进 Wnt11 和 Wnt5a 的表达[32]。抑制 Wnt/β-catenin 通路有助于改善心肌纤维化和心肌肥大，增加 Wnt11 和 Wnt5a 的表达可促进干细胞向心肌细胞的分化，并促使心肌细胞迁移到损伤部位，从而避免心肌组织重构，并促进心肌细胞再生。
2 Tan ⅡA 的临床研究
STS 注射液是 Tan ⅡA 在临床的主要应用，已广泛运用于临床，主要治疗冠心病、心肌梗死、心力衰竭及血脂异常等心血管疾病[36]。随着中医药现代化推广，STS 注射液常与西药配伍应用。多篇 Meta 分析及系统评价指出，与常规西药治疗（主要包括血管扩张药物、血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物）相比，STS 治疗联合常规治疗可显著降低心肌耗氧、心室重塑以及心肌梗死面积，从而改善患者预后[36-39]。
狄宁宁等[40]报道，与仅服用卡维地洛组比较，STS 注射液联合卡维地洛可显著增加心力衰竭患者的左心室射血分数，降低左心室舒张末期内径，并减少血管紧张素、醛固酮等激素的分泌。而这些激素是心肌纤维化与心室重构的主要危险因素。在一项多中心、双盲、随机对照临床试验中，STS 注射液可减轻非 ST 段抬高型心肌梗死患者在冠状动脉介入手术期间的心肌损伤，降低心血管不良事件发生率（17.2% vs. 26.7%，P=0.027）[41]。此外，STS 注射液还有降低血脂的作用。低密度脂蛋白是导致冠心病发生的元凶[42]。STS 注射液配伍辛伐他汀治疗冠心病，不仅可显著降低低密度脂蛋白水平，还可减轻他汀类药物的副作用。一项 Meta 分析指出，STS 注射液可安全且有效地增加高密度脂蛋白水平，降低甘油三酯和总胆固醇水平[37]。因此，STS 注射液在治疗冠心病和心力衰竭方面有着广阔的应用前景。
在临床试验中，研究者们也关注到 STS 注射液出现了比较常见的不良反应，如头晕、头痛、胃肠道反应、乏力、发热、皮疹等症状，这些不良反应发生率低，无严重药物不良事件发生，一般不需要停药[36-37]，说明 STS 注射剂具有良好的安全性。
然而，现已发表的大部分临床试验质量相对较低，并存在以下局限性：随机对照试验的方法学质量低，未明确随机方式、分配隐藏、盲法等，可能存在一定的发表偏倚[36]；纳入文献质量参差不齐，不同的年龄、性别、疗程和治疗剂量可能对研究造成影响[39]；缺乏长期随访研究和长期观察数据，一定程度上降低了研究的论证力与所得结果的证据质量强度[38]。因此，建议今后研究者们能按照 CONSORT 2010 指南设计大样本、多中心、双盲临床试验方案[43]，以减少选择偏倚及系统误差，为 STS 注射液的临床应用提供更可靠的循证医学证据。
3 总结与展望
作为丹参的主要活性成分之一，Tan ⅡA 在心血管疾病中的防治作用得到了充分证明。Tan ⅡA 能够减轻心脏细胞凋亡和炎症反应，从而减少缺氧引起的心肌损伤，促进心肌再生，减少心肌梗死面积，预防心力衰竭和改善动脉粥样硬化。
值得一提的是，温明韬等[44]利用网络药理学与分子对接技术法探究了 Tan ⅡA 在心血管系统损伤相关靶点的结合活性及分子机制，主要结合靶点包括肿瘤坏死因子和血红素氧合酶-1，结合本文对 Tan ⅡA 药理作用的总结，可见 Tan ⅡA 在血管系统损伤方面的治疗具有潜力。川芎嗪和 Tan ⅡA 有着相似的药理作用与临床应用[45]，二者在心血管保护作用以及临床试验存在着诸多重复，均能通过缺氧诱导因子、肿瘤坏死因子、TGF、NF-κB、VDAC1、磷脂酰肌醇 3 激酶、ATP 结合盒式转运体 A1、丝裂原活化蛋白激酶改善心血管功能，并且盐酸川芎嗪注射液也已经获批临床应用，二者的研究与临床应用可以相互借鉴。此外，Tan ⅡA 封装于间充质干细胞外泌体中[25]，有利于人体对 Tan ⅡA 的利用，可能成为往后临床利用 Tan ⅡA 的新方式。目前，关于 Tan ⅡA 的研究主要集中在基础研究上，Tan ⅡA 的通路已经得到基本证实，但在血管方面仍需进行补充和延伸。
近年来，STS 的临床研究不断增多，Tan ⅡA 在临床得到了广泛应用。在 Tan ⅡA 的相关临床研究中，应当进一步对 STS 的疗效和安全性进行系统性评价。本文将 Tan ⅡA 的药理研究进展与临床研究相结合，旨在为更好地应用 Tan ⅡA 于研究与临床当中。随着对 Tan ⅡA 研究的逐步深入，Tan ⅡA 的多靶点药理作用也为进一步临床应用提供了可能。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
心血管疾病严重威胁着人类的生命和健康，并且超过 3/4 的心血管疾病死亡事件发生在低收入和中等收入国家[1-2]。在我国，心血管疾病的发病率和死亡率仍然在不断上升，据估计，目前患有心血管疾病的人数约为 3.3 亿人[3]。心血管疾病是我国城乡居民疾病死亡的重要原因之一，以 2020 年为例，心血管疾病分别占农村和城市死因的 48.00% 和 45.86%[3]，对我国人民生命健康构成了严重威胁。因此，阻滞和延缓心血管疾病进展，是心血管领域亟待解决的问题。丹参（Salvia miltiorrhiza）是一种用于治疗心血管疾病的中草药，其干燥的根和根茎被用作药材，主产于四川和山西等地[4]。中国古代药典中记载了丹参治疗心血管疾病的疗效，包括活血祛瘀、通经止痛、安神宁心、治心绞痛和凉血消痈。丹参酮ⅡA（tanshinone ⅡA, Tan ⅡA）是从丹参中提取的二萜醌类化合物，结构与 17β-雌二醇相似[5]，对于心血管疾病具有显著的治疗效果。Tan ⅡA 磺化后的水溶性物质丹参酮ⅡA 磺酸钠（sodium tanshinone ⅡA sulfonate, STS），已被国家药品监督管理局批准用于心血管疾病的治疗[5]。近年来，Tan ⅡA 的多条通路得到证实，现代药理学研究显示，Tan ⅡA 具有抗氧化、减少心肌细胞凋亡、抑制心肌纤维化、抗炎和调节自噬的作用，被用于治疗心力衰竭、冠心病以及缺血再灌注损伤等多种心血管疾病[5]。本文旨在对 Tan ⅡA 调控的通路进行综述并对相关临床试验进行评估总结。
1 Tan ⅡA 治疗心血管疾病的机制
Tan ⅡA 治疗心血管疾病的机制与相关分子见表1和图1[6-33]。
表1
丹参酮ⅡA 治疗心血管疾病的相关通路
1.1 减少细胞凋亡
细胞凋亡是由基因控制的主动程序性死亡过程。它通常发生在炎症反应、缺血缺氧和氧化应激等情况下。过度凋亡可能导致心肌功能的丧失，并引发心肌纤维化和心室重构，心肌细胞凋亡是心力衰竭的重要原因。研究显示，Tan ⅡA 可以促进自噬并改善由线粒体应激和内质网应激引起的心肌细胞凋亡[6-7, 10-11]。在心脏毒性模型中，Tan ⅡA 能够通过激活死亡结构域相关蛋白通路来减少心肌细胞凋亡[6]。Tan ⅡA 与 17β-雌二醇的结构相似，因此 Tan ⅡA 可以通过与雌激素受体结合。研究发现，当心肌细胞面临胰岛素样生长因子-2 诱导的膜电位改变和线粒体依赖性凋亡时，Tan ⅡA 可通过结合雌激素受体和下调程序性细胞死亡因子 4 调节磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B 通路，阻断由线粒体引起的凋亡[7-9]。在糖尿病心肌病模型中，Tan ⅡA 能够通过沉默信息调节因子 1（silent information regulator 1, SIRT1）通路减少葡萄糖调节蛋白 78 表达，抑制内质网应激损伤引起的细胞凋亡[10, 12]。通过与雌激素受体结合活化一系列下游反应并上调 SIRT1 的表达，Tan ⅡA 能够减少心肌细胞的凋亡，改善心肌肥大，延缓心力衰竭的发生。
1.2 抑制炎症反应
炎症反应在心力衰竭进程中扮演着重要角色，适度的免疫反应对机体有益，但过度的免疫反应可能导致机体损伤。炎症反应是由免疫系统过度激活引起的炎症细胞浸润的过程，多种炎症因子的释放将导致心肌损伤。Tan ⅡA 可以减少炎症因子释放并减少细胞焦亡来抑制炎症反应[14-16]。Tan ⅡA 可以激活核转录因子红系 2 相关因子 2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2）通路发挥抗炎效应，减少焦亡来抑制炎症反应。基于 Toll 样受体 4/核因子 κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）通路，Tan ⅡA 可下调 NOD 样受体热蛋白结构域蛋白 3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3）的表达，抑制 gasdermin 蛋白活化[14]，减少细胞焦亡和促炎因子的释放，并调节 Th17 细胞和调节性 T 细胞的细胞比例[15]。同时，Tan ⅡA 也能通过 AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）通路抑制 NLRP3 的表达[16]。在病毒诱导的心肌炎中，Tan ⅡA 可以抑制 Th1 细胞的免疫应答，增强 Th2 细胞的免疫应答[28]。
1.3 抗动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是指大量脂质类物质在血管内膜层内沉积，导致纤维组织增生和钙质沉着，进而引发一系列不良后果。近年来，Tan ⅡA 的治疗效果在动脉粥样硬化方面得到了广泛证实，作用包括抑制血管内炎症反应、阻止血管平滑肌细胞增殖迁移、减少血管钙化和改善脂质沉着[23, 27]。Tan ⅡA 可通过调节 NF-κB 和缺氧诱导因子-1 等多条通路来抑制血管内皮炎症反应[13]。在血管内皮细胞中，Tan ⅡA 通过磷酸化 AMPK 抑制过量的线粒体活性氧产生，从而维持线粒体膜稳定，阻断 NLRP3 的激活[22]。此外，Tan ⅡA 还通过 Nrf2 通路抑制活性氧累积，并阻断铁死亡[17]。除此之外，Tan ⅡA 可以通过调控丝裂原活化蛋白激酶激酶 4 通路抑制血小板的活化，发挥抗凝作用[23]。Tan ⅡA 可调节血管巨噬细胞来改善动脉粥样硬化，增强胞葬作用相关信号的表达，促进巨噬细胞对凋亡细胞的清除[24]；通过 miR-375/Krüppel 样因子 4 通路和调节丝裂原活化蛋白激酶促进自噬[26]，结合网膜素-1/ATP 结合盒式转运体 A1 通路，促进巨噬细胞胆固醇的排出[27]，抑制泡沫细胞形成，并促进 M2 巨噬细胞的转变以稳定斑块。经 Tan ⅡA 预处理的间充质干细胞外泌体，可加强心肌治疗作用，并抑制表达 CC 类趋化因子受体 2 的巨噬细胞活化，减少单核细胞浸润，促进血管生成，减少心肌缺血再灌注带来的损伤[25]。Tan ⅡA 在相关动物实验中表现了出了抗动脉粥样硬化的效果，但其药理作用并未得到完全阐释，需继续扩展 Tan ⅡA 对血管方面的研究。
1.4 抑制心肌纤维化
心肌纤维化是指胶原纤维在正常心肌组织中过度积聚并改变其比例，是心室重构的主要表现，也是多种心血管疾病进展为心力衰竭的必然过程。Tan ⅡA 可改善心肌纤维的排列结构，抑制心肌纤维化[34-35]。Tan ⅡA 通过 Nrf2 通路下调转化生长因子（transforming growth factor, TGF）-β 的表达，干预成纤维细胞增殖和胶原合成，防止成纤维细胞的损伤[18]。Tan ⅡA 可通过抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表达来抑制氧化应激，并抑制心肌纤维化标志物的产生[13, 34]。此外，Tan ⅡA 通过调控多种微 RNA 的表达，miR-205-3p 与 TGF-β1 呈负相关关系，Tan ⅡA 能够上调 miR-205-3p 并下调 TGF-β1 表达[20]；Tan ⅡA 可以上调 miR-618 的水平，减少心肌肥大和胶原沉积[21]。人工合成的化合物 AFC1 具有和 Tan ⅡA 相似的结构，AFC1 可以通过调节血小板衍生生长因子受体和信号转导及转录激活因子 3 通路来抑制胶原蛋白的合成[19]。Tan ⅡA 的抗纤维化作用不仅在心血管领域展现出来，在其他器官如肺和肾中也展现出了类似的作用，但缺乏相关研究。
1.5 抗氧化应激
氧化应激是体内活性氧失衡的一种状态，主要表现为活性氧增多，抗氧化功能受到抑制，导致中性粒细胞炎性浸润，大量氧化中间产物产生，被认为是炎症反应及多种疾病的重要因素之一。抑制氧化应激可改善心功能。Tan ⅡA 激活多条通路，减少 NADPH 氧化酶和活性氧，发挥抗氧化应激效应。其中，Nrf2 和 SIRT1 是两个主要的靶点。在糖尿病小鼠模型中，Tan ⅡA 通过 SIRT1 通路阻断内质网应激，维持超氧化物歧化酶活性[10]。同时，Tan ⅡA 通过 SIRT1 维持线粒体稳定并抑制凋亡[12]。在小鼠心脏毒性模型中，Tan ⅡA 下调 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1 的表达，激活 Nrf2 通路，促进血红素氧合酶-1 和 NAD（P）H 醌氧化还原酶的表达，抑制氧化应激[29]。通过分子对接模拟分析，Tan ⅡA 可与电压依赖性阴离子通道 1（voltage dependent anion channel 1, VDAC1）结合并下调 VDAC1 活性和表达，抑制线粒体通透性转换孔形成，减少活性氧积累及脂质过氧化导致的细胞铁死亡[31]。氧化应激和线粒体功能障碍对心力衰竭的进展至关重要，Tan ⅡA 可减少活性氧产生，维持线粒体与内质网稳定，改善心肌细胞状态。
图1
Tan ⅡA 在心肌细胞中的信号通路
Tan ⅡA：丹参酮ⅡA；TGF：转化生长因子；TLR4：Toll 样受体 4；ERα：雌激素受体 α；PI3K：磷脂酰肌醇 3 激酶；PDCD4：程序性细胞死亡因子 4；VDAC1：电压依赖性阴离子通道 1；Keap1：Kelch 样 ECH 相关蛋白 1；AMPK：AMP 活化蛋白激酶；Akt：蛋白激酶 B；DAXX：死亡结构域相关蛋白；NF-κB：核因子 κB；Foxo3a：叉头盒 O 蛋白 3a；SIRT1：沉默信息调节因子 1；JAK：JAK 激酶；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；mPTP：线粒体通透性转换孔；MEK：丝裂原活化蛋白激酶激酶；Nrf2：核转录因子红系 2 相关因子 2；NLRP3：NOD 样受体热蛋白结构域蛋白 3；GSDMD：gasdermin 蛋白；GRP78：葡萄糖调节蛋白 78；ERK：细胞外信号调节激酶；Stat：信号传导及转录激活蛋白；Bim：Bcl-2 家族蛋白；mROS：线粒体活性氧；EGFR：表皮生长因子受体；ALKBH6：一种去甲基化酶。本图使用 Figdraw 绘制
1.6 其他
研究发现，通过对大鼠进行冠状动脉结扎和脂多糖造模，Tan ⅡA 可以促进自噬，其过程与激活 AMPK 通路相关，从而调节自噬并抑制细胞的炎症与凋亡[30]。在血管紧张素Ⅱ给药和主动脉弓缩窄手术两种小鼠造模方式下，Tan ⅡA 通过下调去甲基化酶 ALKBH6 表达来抑制半乳糖凝集素-3 的表达，减少心房利尿钠肽、脑利尿钠肽和 β-肌球蛋白重链等心肌肥大标志物的表达并改善心肌肥大[33]。此外，Tan ⅡA 可抑制 Wnt/β-catenin 通路，促进 Wnt11 和 Wnt5a 的表达[32]。抑制 Wnt/β-catenin 通路有助于改善心肌纤维化和心肌肥大，增加 Wnt11 和 Wnt5a 的表达可促进干细胞向心肌细胞的分化，并促使心肌细胞迁移到损伤部位，从而避免心肌组织重构，并促进心肌细胞再生。
2 Tan ⅡA 的临床研究
STS 注射液是 Tan ⅡA 在临床的主要应用，已广泛运用于临床，主要治疗冠心病、心肌梗死、心力衰竭及血脂异常等心血管疾病[36]。随着中医药现代化推广，STS 注射液常与西药配伍应用。多篇 Meta 分析及系统评价指出，与常规西药治疗（主要包括血管扩张药物、血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物）相比，STS 治疗联合常规治疗可显著降低心肌耗氧、心室重塑以及心肌梗死面积，从而改善患者预后[36-39]。
狄宁宁等[40]报道，与仅服用卡维地洛组比较，STS 注射液联合卡维地洛可显著增加心力衰竭患者的左心室射血分数，降低左心室舒张末期内径，并减少血管紧张素、醛固酮等激素的分泌。而这些激素是心肌纤维化与心室重构的主要危险因素。在一项多中心、双盲、随机对照临床试验中，STS 注射液可减轻非 ST 段抬高型心肌梗死患者在冠状动脉介入手术期间的心肌损伤，降低心血管不良事件发生率（17.2% vs. 26.7%，P=0.027）[41]。此外，STS 注射液还有降低血脂的作用。低密度脂蛋白是导致冠心病发生的元凶[42]。STS 注射液配伍辛伐他汀治疗冠心病，不仅可显著降低低密度脂蛋白水平，还可减轻他汀类药物的副作用。一项 Meta 分析指出，STS 注射液可安全且有效地增加高密度脂蛋白水平，降低甘油三酯和总胆固醇水平[37]。因此，STS 注射液在治疗冠心病和心力衰竭方面有着广阔的应用前景。
在临床试验中，研究者们也关注到 STS 注射液出现了比较常见的不良反应，如头晕、头痛、胃肠道反应、乏力、发热、皮疹等症状，这些不良反应发生率低，无严重药物不良事件发生，一般不需要停药[36-37]，说明 STS 注射剂具有良好的安全性。
然而，现已发表的大部分临床试验质量相对较低，并存在以下局限性：随机对照试验的方法学质量低，未明确随机方式、分配隐藏、盲法等，可能存在一定的发表偏倚[36]；纳入文献质量参差不齐，不同的年龄、性别、疗程和治疗剂量可能对研究造成影响[39]；缺乏长期随访研究和长期观察数据，一定程度上降低了研究的论证力与所得结果的证据质量强度[38]。因此，建议今后研究者们能按照 CONSORT 2010 指南设计大样本、多中心、双盲临床试验方案[43]，以减少选择偏倚及系统误差，为 STS 注射液的临床应用提供更可靠的循证医学证据。
3 总结与展望
作为丹参的主要活性成分之一，Tan ⅡA 在心血管疾病中的防治作用得到了充分证明。Tan ⅡA 能够减轻心脏细胞凋亡和炎症反应，从而减少缺氧引起的心肌损伤，促进心肌再生，减少心肌梗死面积，预防心力衰竭和改善动脉粥样硬化。
值得一提的是，温明韬等[44]利用网络药理学与分子对接技术法探究了 Tan ⅡA 在心血管系统损伤相关靶点的结合活性及分子机制，主要结合靶点包括肿瘤坏死因子和血红素氧合酶-1，结合本文对 Tan ⅡA 药理作用的总结，可见 Tan ⅡA 在血管系统损伤方面的治疗具有潜力。川芎嗪和 Tan ⅡA 有着相似的药理作用与临床应用[45]，二者在心血管保护作用以及临床试验存在着诸多重复，均能通过缺氧诱导因子、肿瘤坏死因子、TGF、NF-κB、VDAC1、磷脂酰肌醇 3 激酶、ATP 结合盒式转运体 A1、丝裂原活化蛋白激酶改善心血管功能，并且盐酸川芎嗪注射液也已经获批临床应用，二者的研究与临床应用可以相互借鉴。此外，Tan ⅡA 封装于间充质干细胞外泌体中[25]，有利于人体对 Tan ⅡA 的利用，可能成为往后临床利用 Tan ⅡA 的新方式。目前，关于 Tan ⅡA 的研究主要集中在基础研究上，Tan ⅡA 的通路已经得到基本证实，但在血管方面仍需进行补充和延伸。
近年来，STS 的临床研究不断增多，Tan ⅡA 在临床得到了广泛应用。在 Tan ⅡA 的相关临床研究中，应当进一步对 STS 的疗效和安全性进行系统性评价。本文将 Tan ⅡA 的药理研究进展与临床研究相结合，旨在为更好地应用 Tan ⅡA 于研究与临床当中。随着对 Tan ⅡA 研究的逐步深入，Tan ⅡA 的多靶点药理作用也为进一步临床应用提供了可能。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
