心房颤动（房颤）作为目前最常见的心律失常，可导致继发卒中后认知功能障碍，也可通过多种途径导致慢性脑损害，增加认知功能障碍的风险，从而影响患者预后。房颤相关认知功能障碍的预防及治疗药物主要包括抗凝药物、心律及心率控制药物、他汀类药物及降压药。目前对于房颤相关认知功能障碍的用药仍存在一定争议，缺乏指南推荐和专家共识，寻找安全经济且有效的相关药物来改善房颤患者的认知功能十分迫切且必要。该文通过对近年来房颤相关认知功能障碍的药物治疗进展进行总结归纳，以期为临床上房颤相关认知功能障碍的治疗提供参考。
心房颤动（房颤）是目前患病率最高的一种心律失常，全球有超过
1 房颤相关认知功能障碍概述
卒中是导致认知功能障碍的常见因素。房颤患者心房有效收缩功能丧失，导致血流动力学紊乱和血流瘀滞，易形成血栓，血栓脱落可导致体循环动脉栓塞（尤其是缺血性脑卒中）的发生风险明显增加。而抗凝治疗可改变凝血水平，显著降低脑梗死的发生率。同时，血压控制也是有效降低房颤患者脑卒中的常用手段。
脑部低灌注也是加剧认知功能障碍的一个重要因素。有研究表明，房颤可导致短暂性或慢性脑部低灌注[6]。Gardarsdottir 等[7]发现房颤患者脑灌注减少了约 13%，与阵发性房颤和窦性心律的患者相比，持续性房颤患者的脑血流量减少，脑组织灌注不足。同样，Junejo 等[8]使用经颅多普勒超声测量大脑中动脉血流速度以评估房颤患者的脑灌注情况，发现房颤患者的该指标降低了约 16%；特别是存在持续性/永久性房颤，以及心律失常的持续时间/负担增加时，房颤患者的心房无序除极，导致心房无效收缩，房室同步性丧失，左心室充盈减少，引起每搏输出量、心输出量的降低，从而导致脑灌注受损，造成缺血缺氧性脑损伤。而心律控制可使心输出量和脑灌注量增加，从而改善认知功能[9]。此外，房颤患者的无症状性脑梗死、微栓子、微出血、脑萎缩、心室率大幅波动同样也可引起脑部低灌注，从而增加房颤相关认知功能障碍的发生风险。
炎症反应是导致房颤患者痴呆发生病理生理过程的重要组成部分，房颤本身可加重炎症反应[10-11]。房颤引发机体炎症标志物升高，包括 C 反应蛋白、白细胞介素-6、血管性血友病因子等，外周炎症反应可通过多种途径引发中枢神经系统炎症反应，诱发氧化应激，产生大量自由基，促进β淀粉样蛋白的生成，导致神经元的变性、死亡[12-13]。此外，房颤中的促炎状态可能通过内皮功能障碍、凝血通路激活和血小板激活等引发血栓，进一步增加患者认知功能障碍的风险[14]。抗凝治疗可通过减少脑血管和脑实质中进行性的β淀粉样蛋白-纤维蛋白凝块沉积，减轻凝血酶和纤维蛋白介导的炎症，延缓随后衍生的神经退行性病程，从而减缓认知功能障碍的发生[15]。他汀类药物通过调节血管炎症和减少氧化应激等作用，减缓认知功能和大脑体积的退化[16-19]。
2 房颤相关认知功能障碍的药物治疗
2.1 抗凝药物
目前有纵向队列研究和观察性研究表明抗凝治疗能降低房颤患者认知功能障碍的风险[20-21]，但相关前瞻性随机对照研究仍较为缺乏。并且目前不同亚型房颤的个体化抗凝治疗对远期认知功能的影响仍有待进一步研究。维生素 K 依赖性抗凝剂或新型口服抗凝药（novel oral anticoagulant, NOAC）的抗凝作用可以减轻患者远期血管栓塞、脑卒中的发生[22]，被推荐用于房颤高危人群，即非瓣膜病性房颤患者脑卒中危险评分系统（CHA2DS2-VASc）评分≥2 分人群的认知功能障碍的治疗。对于房颤低危人群，即 CHA2DS2-VASc 评分＜2 分人群，是否需要抗凝治疗来保护患者的认知功能仍缺乏证据。但也有学者认为，抗凝治疗会增加出血风险，可能会引发脑出血、海马萎缩等脑微血管疾病，从而增加房颤患者合并认知功能障碍的可能性[23]。
2.1.1 维生素 K 依赖性抗凝剂
维生素 K 依赖性抗凝剂（代表药物为华法林）是目前非瓣膜病变房颤患者中应用最为广泛的抗凝药物。Matsuo 等[24]的一项小样本研究表明，使用华法林抗凝可有效减少无症状脑缺血灶。该研究纳入 15 例老年无症状性房颤患者，将其随机分配到 2 个治疗组即华法林组或安慰剂组，随访 1 年后进行脑部 MRI 检查，发现安慰剂组新发无症状脑梗死灶数量明显高于抗凝治疗组。Madhavan 等[25]的研究纳入自 2000 年起 10 年内发生房颤的
然而，一项研究纳入 267 例平均年龄（83.4±8.1）岁的老年受试者，多因素分析显示，排除年龄、性别、体质量指数、并发疾病等因素的影响后，华法林作为维生素 K 拮抗剂可抑制中枢神经系统维生素 K 环氧化物还原酶，老年患者使用华法林会增加患者认知功能障碍的风险[27]。但该研究样本量较小，仅针对老年患者，并且未考虑华法林治疗时间长短以及患者既往国际标准化比值（international normalized ratio, INR）的控制情况，因此缺乏广泛的代表性。
Jacobs 等[28]针对
2.1.2 NOAC
NOAC 作为单靶点和直接的凝血因子抑制剂，在有效抗凝和减少各种并发症发生上具有明显优势，目前使用较多的有Ⅹa 因子抑制剂（利伐沙班）和Ⅱa 因子抑制剂（达比加群）[30-31]。Lee 等[32]进行的一项 Meta 分析纳入了 9 项随机对照试验和 22 项观察性研究，发现 NOAC 与任何原因导致的痴呆发生率降低相关（相对危险度=0.88），特别是在 75 岁以下的患者中（相对危险度=0.78）。
2.1.3 华法林与 NOAC 的比较
与华法林相比，NOAC 预防及治疗房颤患者相关认知功能障碍的优劣目前尚无定论。一项大规模临床试验研究纳入
一项针对亚洲人的研究比较了华法林与 4 种 NOAC 用于房颤患者时的痴呆发生风险[36]。该研究纳入了
综上所述，目前认为华法林和 NOAC 在预防和治疗房颤相关认知功能障碍方面效果相当，而使用华法林出血风险升高。因此，对于出血风险较高的患者，可优先选择 NOAC 作为治疗方案。
2.2 控制心律及心率的药物
控制心律及心率的药物可能通过减轻房颤对脑灌注的影响，从而改善患者的认知功能。Damanti 等[37]的研究纳入
2.3 他汀类药物
英国一项纳入年龄≥50 岁 284 例痴呆患者和
2.4 降压药
血压水平作为首次卒中和复发性卒中风险的有力预测指标，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）抑制剂可以通过控制患者血压，从而对认知功能起到保护作用[43]。在中老年人群中，降压治疗可预防致命性和非致命性卒中已得到充分证实[44-45]。PROGRESS 研究显示，与安慰剂相比，培哚普利可显著降低脑卒中相关痴呆的发病风险[46]。然而，对于哪一类降压药对预防认知能力下降、轻度认知功能障碍和痴呆最有效仍存在争议，有待进一步研究。此外，对于非高血压人群，RAAS 抑制剂对其认知功能的影响仍需要进一步的大样本量临床随访研究深入探讨。
3 小结
综上，不同类型药物用于房颤相关认知功能障碍的预防及治疗时效果不同，其具体作用机制及推荐用法[6-19, 29]见表1。基于目前研究，抗凝治疗可有效预防及延缓认知功能障碍的发生，使用维生素 K 依赖性抗凝剂时，需监测 INR 并尽可能保持较高的 TTR 水平。NOAC 有望减少因抗凝不足或抗凝过度对认知功能造成的损害，相较于维生素 K 依赖性抗凝剂更能成为可靠的治疗选择。然而，目前不同亚型房颤的个体化抗凝治疗对认知功能的远期影响以及出血风险仍有待进一步研究。控制心律药物可通过改善心功能、减轻或消除房颤对脑灌注的影响等保护患者认知功能。此外，进一步明确炎症及 RAAS 与房颤和认知功能障碍发生、发展的关系，可进一步为房颤提供新的治疗方向，改善患者生活质量，同时保护患者的认知功能。总之，在临床实践中，不仅需要衡量房颤药物治疗的风险获益比，还应综合考虑是否需要通过联合治疗来对患者的认知功能起到更有效的保护作用。
表1
不同药物在房颤相关认知功能障碍治疗中的作用机制及推荐用法
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
心房颤动（房颤）是目前患病率最高的一种心律失常，全球有超过
1 房颤相关认知功能障碍概述
卒中是导致认知功能障碍的常见因素。房颤患者心房有效收缩功能丧失，导致血流动力学紊乱和血流瘀滞，易形成血栓，血栓脱落可导致体循环动脉栓塞（尤其是缺血性脑卒中）的发生风险明显增加。而抗凝治疗可改变凝血水平，显著降低脑梗死的发生率。同时，血压控制也是有效降低房颤患者脑卒中的常用手段。
脑部低灌注也是加剧认知功能障碍的一个重要因素。有研究表明，房颤可导致短暂性或慢性脑部低灌注[6]。Gardarsdottir 等[7]发现房颤患者脑灌注减少了约 13%，与阵发性房颤和窦性心律的患者相比，持续性房颤患者的脑血流量减少，脑组织灌注不足。同样，Junejo 等[8]使用经颅多普勒超声测量大脑中动脉血流速度以评估房颤患者的脑灌注情况，发现房颤患者的该指标降低了约 16%；特别是存在持续性/永久性房颤，以及心律失常的持续时间/负担增加时，房颤患者的心房无序除极，导致心房无效收缩，房室同步性丧失，左心室充盈减少，引起每搏输出量、心输出量的降低，从而导致脑灌注受损，造成缺血缺氧性脑损伤。而心律控制可使心输出量和脑灌注量增加，从而改善认知功能[9]。此外，房颤患者的无症状性脑梗死、微栓子、微出血、脑萎缩、心室率大幅波动同样也可引起脑部低灌注，从而增加房颤相关认知功能障碍的发生风险。
炎症反应是导致房颤患者痴呆发生病理生理过程的重要组成部分，房颤本身可加重炎症反应[10-11]。房颤引发机体炎症标志物升高，包括 C 反应蛋白、白细胞介素-6、血管性血友病因子等，外周炎症反应可通过多种途径引发中枢神经系统炎症反应，诱发氧化应激，产生大量自由基，促进β淀粉样蛋白的生成，导致神经元的变性、死亡[12-13]。此外，房颤中的促炎状态可能通过内皮功能障碍、凝血通路激活和血小板激活等引发血栓，进一步增加患者认知功能障碍的风险[14]。抗凝治疗可通过减少脑血管和脑实质中进行性的β淀粉样蛋白-纤维蛋白凝块沉积，减轻凝血酶和纤维蛋白介导的炎症，延缓随后衍生的神经退行性病程，从而减缓认知功能障碍的发生[15]。他汀类药物通过调节血管炎症和减少氧化应激等作用，减缓认知功能和大脑体积的退化[16-19]。
2 房颤相关认知功能障碍的药物治疗
2.1 抗凝药物
目前有纵向队列研究和观察性研究表明抗凝治疗能降低房颤患者认知功能障碍的风险[20-21]，但相关前瞻性随机对照研究仍较为缺乏。并且目前不同亚型房颤的个体化抗凝治疗对远期认知功能的影响仍有待进一步研究。维生素 K 依赖性抗凝剂或新型口服抗凝药（novel oral anticoagulant, NOAC）的抗凝作用可以减轻患者远期血管栓塞、脑卒中的发生[22]，被推荐用于房颤高危人群，即非瓣膜病性房颤患者脑卒中危险评分系统（CHA2DS2-VASc）评分≥2 分人群的认知功能障碍的治疗。对于房颤低危人群，即 CHA2DS2-VASc 评分＜2 分人群，是否需要抗凝治疗来保护患者的认知功能仍缺乏证据。但也有学者认为，抗凝治疗会增加出血风险，可能会引发脑出血、海马萎缩等脑微血管疾病，从而增加房颤患者合并认知功能障碍的可能性[23]。
2.1.1 维生素 K 依赖性抗凝剂
维生素 K 依赖性抗凝剂（代表药物为华法林）是目前非瓣膜病变房颤患者中应用最为广泛的抗凝药物。Matsuo 等[24]的一项小样本研究表明，使用华法林抗凝可有效减少无症状脑缺血灶。该研究纳入 15 例老年无症状性房颤患者，将其随机分配到 2 个治疗组即华法林组或安慰剂组，随访 1 年后进行脑部 MRI 检查，发现安慰剂组新发无症状脑梗死灶数量明显高于抗凝治疗组。Madhavan 等[25]的研究纳入自 2000 年起 10 年内发生房颤的
然而，一项研究纳入 267 例平均年龄（83.4±8.1）岁的老年受试者，多因素分析显示，排除年龄、性别、体质量指数、并发疾病等因素的影响后，华法林作为维生素 K 拮抗剂可抑制中枢神经系统维生素 K 环氧化物还原酶，老年患者使用华法林会增加患者认知功能障碍的风险[27]。但该研究样本量较小，仅针对老年患者，并且未考虑华法林治疗时间长短以及患者既往国际标准化比值（international normalized ratio, INR）的控制情况，因此缺乏广泛的代表性。
Jacobs 等[28]针对
2.1.2 NOAC
NOAC 作为单靶点和直接的凝血因子抑制剂，在有效抗凝和减少各种并发症发生上具有明显优势，目前使用较多的有Ⅹa 因子抑制剂（利伐沙班）和Ⅱa 因子抑制剂（达比加群）[30-31]。Lee 等[32]进行的一项 Meta 分析纳入了 9 项随机对照试验和 22 项观察性研究，发现 NOAC 与任何原因导致的痴呆发生率降低相关（相对危险度=0.88），特别是在 75 岁以下的患者中（相对危险度=0.78）。
2.1.3 华法林与 NOAC 的比较
与华法林相比，NOAC 预防及治疗房颤患者相关认知功能障碍的优劣目前尚无定论。一项大规模临床试验研究纳入
一项针对亚洲人的研究比较了华法林与 4 种 NOAC 用于房颤患者时的痴呆发生风险[36]。该研究纳入了
综上所述，目前认为华法林和 NOAC 在预防和治疗房颤相关认知功能障碍方面效果相当，而使用华法林出血风险升高。因此，对于出血风险较高的患者，可优先选择 NOAC 作为治疗方案。
2.2 控制心律及心率的药物
控制心律及心率的药物可能通过减轻房颤对脑灌注的影响，从而改善患者的认知功能。Damanti 等[37]的研究纳入
2.3 他汀类药物
英国一项纳入年龄≥50 岁 284 例痴呆患者和
2.4 降压药
血压水平作为首次卒中和复发性卒中风险的有力预测指标，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）抑制剂可以通过控制患者血压，从而对认知功能起到保护作用[43]。在中老年人群中，降压治疗可预防致命性和非致命性卒中已得到充分证实[44-45]。PROGRESS 研究显示，与安慰剂相比，培哚普利可显著降低脑卒中相关痴呆的发病风险[46]。然而，对于哪一类降压药对预防认知能力下降、轻度认知功能障碍和痴呆最有效仍存在争议，有待进一步研究。此外，对于非高血压人群，RAAS 抑制剂对其认知功能的影响仍需要进一步的大样本量临床随访研究深入探讨。
3 小结
综上，不同类型药物用于房颤相关认知功能障碍的预防及治疗时效果不同，其具体作用机制及推荐用法[6-19, 29]见表1。基于目前研究，抗凝治疗可有效预防及延缓认知功能障碍的发生，使用维生素 K 依赖性抗凝剂时，需监测 INR 并尽可能保持较高的 TTR 水平。NOAC 有望减少因抗凝不足或抗凝过度对认知功能造成的损害，相较于维生素 K 依赖性抗凝剂更能成为可靠的治疗选择。然而，目前不同亚型房颤的个体化抗凝治疗对认知功能的远期影响以及出血风险仍有待进一步研究。控制心律药物可通过改善心功能、减轻或消除房颤对脑灌注的影响等保护患者认知功能。此外，进一步明确炎症及 RAAS 与房颤和认知功能障碍发生、发展的关系，可进一步为房颤提供新的治疗方向，改善患者生活质量，同时保护患者的认知功能。总之，在临床实践中，不仅需要衡量房颤药物治疗的风险获益比，还应综合考虑是否需要通过联合治疗来对患者的认知功能起到更有效的保护作用。
表1
不同药物在房颤相关认知功能障碍治疗中的作用机制及推荐用法
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
