引用本文： 李军, 荆珏华, 周云, 姚运峰, 詹俊锋. 利伐沙班和依诺肝素钠对人工全膝关节置换术后失血风险的影响比较. 中国修复重建外科杂志, 2014, 28(1): 26-29. doi: 10.7507/1002-1892.20140006 复制
目前，人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）已成为各种终末期膝关节骨关节炎最有效的治疗手段。TKA术中需要大量截骨和破坏软组织，围术期失血量较大，术后常规抗凝可能进一步增大失血风险。利伐沙班和依诺肝素钠是临床常用的预防TKA术后静脉血栓栓塞症的抗凝药物，研究表明利伐沙班对人工髋、膝关节置换术后抗凝效果优于依诺肝素钠[1-4]。我们前期研究提示利伐沙班对TKA术后出血有一定影响，但与安慰剂比较无显著差异[5]。目前有关TKA术后应用利伐沙班或依诺肝素钠抗凝治疗，其失血风险的比较研究尚罕见报道。为此，我们回顾分析2010年1月－2012年10月，于我院接受初次TKA且术后行利伐沙班或依诺肝素钠抗凝治疗的膝关节骨关节炎患者临床资料，比较两种抗凝药物对TKA术后失血风险的影响。报告如下。
1 临床资料
1.1 患者选择标准
纳入标准：① 根据中华医学会骨科学分会制定的骨关节炎诊治指南（2007年版）[6]确诊为膝关节骨关节炎；② 术前实验室检查示无明显凝血功能异常，无其他高危失血因素；③ 初次行TKA，且围术期使用利伐沙班（商品名：拜瑞妥；Bayer公司，德国）或依诺肝素钠（商品名：克赛；Sanofi-Aventis公司，法国）抗凝治疗。
排除标准：① 伴肝脏疾病者；② 分次行双膝TKA者；③ 翻修手术者；④ 术前1个月内使用过其他抗凝药物者；⑤ 怀孕或哺乳期妇女；⑥ 滥用毒品或酒精者。
2010年1月－2012年10月，共127例（151膝）患者因骨关节炎行初次TKA，其中107例（121膝）符合选择标准纳入研究。根据围术期使用抗凝药物不同分为两组，其中利伐沙班组51例（57膝），依诺肝素钠组56例（64膝）。
1.2 一般资料
利伐沙班组：男25例（26膝），女26例（31膝）；年龄34～89岁，平均60.5岁。体重40～80 kg，平均59.9 kg；身高151～182 cm，平均165.5 cm。体重指数（body mass index，BMI）为16.77～27.68，平均21.86。单膝置换45例，其中左膝23例，右膝22例；双膝置换6例。骨关节炎根据Outerbridge分级标准，3级17膝，4级40膝。病程5～40年，平均17.5年。
依诺肝素钠组：男27例（28膝），女29例（36膝）；年龄27～92岁，平均63.7岁。体重46～89 kg，平均61.9 kg；身高155～190 cm，平均166.7 cm。BMI为15.78～27.01，平均22.25。单膝置换48例，其中左膝23例，右膝25例；双膝置换8例。骨关节炎根据Outerbridge分级标准，3级22膝，4级42膝。病程5～35年，平均17.7年。
两组患者性别、年龄、身高、体重、BMI、骨关节炎分级及病程比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。
1.3 手术方法
两组患者术前准备一致，手术由同一组医师完成。全麻下，作膝正中切口，取髌内侧入路，采用Gemini假体（Link公司，德国）按常规手术操作步骤行TKA。双膝关节置换者，按照先右膝后左膝顺序进行。术毕彻底冲洗切口，放置引流管，逐层缝合切口，采用纱布块覆盖包扎切口。术中规范使用止血带，止血带压力设定为35 kPa，至加压包扎完成后撤除。
1.4 术后处理
两组患者术后均穿梯度压力弹力袜，并抬高患肢；第2天拔除引流管后开始CPM锻炼。患者均未行自体血回输；严格遵照卫生部制定的《临床输血技术规范》进行输血，并记录输血量。术前和术后3 d行血常规检查，术后1周内如发现患者仍有严重贫血征象则复查血常规。
利伐沙班组从术后1 d开始每天早晨口服利伐沙班10 mg，连用14 d；依诺肝素钠组从术后1 d开始每天皮下注射依诺肝素钠4 000 U，连用14 d。
1.5 观测指标
应用Gross方程，根据红细胞压积（hematocrit，Hct）计算理论失血总量[7-8]，计算公式：理论失血总量 =术前血容量（patient blood volume，PBV）× 2 ×（术前Hct－术后Hct）/（术前Hct +术后Hct）。其中PBV= k1 ×身高（m）3 + k2 ×体重（kg）+ k3。男性k1=0.366 9、k2=0.032 2、k3=0.604 1，女性k1=0.356 1、k2=0.033 1、k3=0.183 3。
记录术中失血量、术后引流量及拔管后切口渗液量（根据浸湿纱布块统计，每块纱布浸透约5 mL），三者之和为显性失血量[9]；围术期实际总失血量=理论失血总量+输血量=隐性失血量+显性失血量，所以隐性失血量=理论失血总量+输血量－显性失血量[10]；计算隐性失血量占实际总失血量百分比。随访并记录术后35 d内的出血事件，包括咯血、呕血、黑便、血尿 等。
1.6 统计学方法
采用SPSS18.0统计软件进行分析。数据以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；检验水准α=0.05。
2 结果
两组围术期实际总失血量为705.71～ 3 095.00 mL，平均1 378.22 mL；其中显性失血量为195.00～1 180.00 mL，平均523.22 mL；隐性失血量为220.76～2 243.00 mL，平均855.00 mL；隐性失血量占实际总失血量百分比为24.78%～85.54%，平均62.22%。显性失血主要在术后2 d内，3 d后渗血明显减少，依诺肝素钠组显性失血量明显高于利伐沙班组，差异有统计学意义（t=3.025，P=0.003）；两组实际总失血量和隐性失血量比较，差异均无统计学意义（P ＞ 0.05）；利伐沙班组隐性失血量占实际总失血量百分比显著高于依诺肝素钠组（t=4.361，P=0.000）。见表 1。
表1
两组患者围术期失血情况比较（术后35 d内利伐沙班组发生出血事件8例（15.69%），其中1例（1.96%）术后3 d切口出血，行按压止血和加压包扎后出血停止；4例（7.84%）分别于术后6、15 d出现黑便，给予口服埃索美拉唑镁肠溶片2 d后症状消失；3例（5.88%）分别于术后5、11、19 d出现血尿，未进行处理，患者休息后自行缓解。依诺肝素钠组发生出血事件2例（3.57%），1例（1.79%）于术后8 d出现血尿，未进行处理，患者休息后自行缓解；1 例（1.79%）于术后17 d出现黑便，给予口服埃索美拉唑镁肠溶片2 d后症状消失。利伐沙班组出血事件发生率显著高于依诺肝素钠组（χ2=4.624，P=0.032）。
3 讨论
研究表明，TKA术后若不采取预防措施，下肢深静脉血栓形成发生率会超过40%，预防方法包括基本预防、物理预防和药物预防[11-12]。目前，临床TKA 术 后 主要给予利伐沙班、依诺肝素钠等抗凝药物预防下肢深静脉血栓形成，但给予抗凝药物后，可能会影响围术期出血量，为此我们进行了一系列回顾性分析[5]。
临床上常认为，TKA术中使用止血带及术后加压包扎，可使围术期失血量降至最低。但临床实践中发现，患者血红蛋白下降值与肉眼可见的显性失血情况往往不相符，这部分看不见的失血称为隐性失血。隐性失血会导致患者血红蛋白下降，术后患肢肿胀，行走能力恢复障碍，卧床时间延长，下肢深静脉血栓形成风险增加，影响术后康复[9]。目前，关于隐性失血的发生机制尚未明确，可能与关节置换术后隐性失血与溶血[13]，以及围术期大量血液进入组织间隙并滞留在关节腔内[14]有关。使用引流管、止血带、抗凝药物、麻醉和自体血回输等多种因素均会影响隐性失血量[15-16]。Sehat等[10]对101例行TKA和101例行人工全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）患者进行研究，围术期不使用任何抗凝药物，发现术后隐性失血量分别占实际总失血量的49%和26%；覃健等[17]及Shen等[18]对TKA患者失血量研究发现，隐性失血量均占实际总失血量50%以上。所以TKA的隐性失血应引起高度重视。本研究中两组隐性失血量占实际总失血量百分比为24.78%～85.54%，平均62.22%，与以上研究结果一致。
马卫华等[19]认为术前使用低分子肝素可增加TKA和THA的总失血量和隐性失血量，仅术后使用低分子肝素更安全。高福强等[9]对接受初次TKA的422例患者进行回顾性分析，患者术后均常规皮下注射低分子肝素钙或口服阿司匹林150 mg。结果提示，采用低分子肝素钙治疗者隐性失血量显著高于口服阿司匹林治疗者；单因素分析显示，BMI、止血带使用时间、假体类型及抗凝方式与TKA术后隐性失血量有关；多元线性回归分析表明，TKA术后隐性失血的影响因素包括BMI、止血带使用时间及假体类型。我们前期研究结果提示，与不用抗凝药物相比，TKA术后给予利伐沙班会显著增加围术期显性失血量，且利伐沙班与依诺肝素钠对THA隐性出血量的影响无显著差异[5, 20]。本研究结果显示，两组实际总失血量和隐性失血量均无显著差异，但利伐沙班组隐性失血量占实际总失血量百分比显著高于依诺肝素钠组，显性失血量明显低于依诺肝素钠组，差异均有统计学意义。提示与依诺肝素钠相比，TKA术后使用利伐沙班患者显性失血量较低，虽然隐性失血量有一定增加，但差异无统计学意义。但本研究仅为回顾性研究，不能完全排除相关影响因素，且样本量小，结果会产生一定偏倚，因此有待大样本的临床随机对照研究进一步加以明确。此外，本研究中利伐沙班组出血事件发生率显著高于依诺肝素钠组，提示临床上应用利伐沙班时需注意出血事件的发生。
目前，人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）已成为各种终末期膝关节骨关节炎最有效的治疗手段。TKA术中需要大量截骨和破坏软组织，围术期失血量较大，术后常规抗凝可能进一步增大失血风险。利伐沙班和依诺肝素钠是临床常用的预防TKA术后静脉血栓栓塞症的抗凝药物，研究表明利伐沙班对人工髋、膝关节置换术后抗凝效果优于依诺肝素钠[1-4]。我们前期研究提示利伐沙班对TKA术后出血有一定影响，但与安慰剂比较无显著差异[5]。目前有关TKA术后应用利伐沙班或依诺肝素钠抗凝治疗，其失血风险的比较研究尚罕见报道。为此，我们回顾分析2010年1月－2012年10月，于我院接受初次TKA且术后行利伐沙班或依诺肝素钠抗凝治疗的膝关节骨关节炎患者临床资料，比较两种抗凝药物对TKA术后失血风险的影响。报告如下。
1 临床资料
1.1 患者选择标准
纳入标准：① 根据中华医学会骨科学分会制定的骨关节炎诊治指南（2007年版）[6]确诊为膝关节骨关节炎；② 术前实验室检查示无明显凝血功能异常，无其他高危失血因素；③ 初次行TKA，且围术期使用利伐沙班（商品名：拜瑞妥；Bayer公司，德国）或依诺肝素钠（商品名：克赛；Sanofi-Aventis公司，法国）抗凝治疗。
排除标准：① 伴肝脏疾病者；② 分次行双膝TKA者；③ 翻修手术者；④ 术前1个月内使用过其他抗凝药物者；⑤ 怀孕或哺乳期妇女；⑥ 滥用毒品或酒精者。
2010年1月－2012年10月，共127例（151膝）患者因骨关节炎行初次TKA，其中107例（121膝）符合选择标准纳入研究。根据围术期使用抗凝药物不同分为两组，其中利伐沙班组51例（57膝），依诺肝素钠组56例（64膝）。
1.2 一般资料
利伐沙班组：男25例（26膝），女26例（31膝）；年龄34～89岁，平均60.5岁。体重40～80 kg，平均59.9 kg；身高151～182 cm，平均165.5 cm。体重指数（body mass index，BMI）为16.77～27.68，平均21.86。单膝置换45例，其中左膝23例，右膝22例；双膝置换6例。骨关节炎根据Outerbridge分级标准，3级17膝，4级40膝。病程5～40年，平均17.5年。
依诺肝素钠组：男27例（28膝），女29例（36膝）；年龄27～92岁，平均63.7岁。体重46～89 kg，平均61.9 kg；身高155～190 cm，平均166.7 cm。BMI为15.78～27.01，平均22.25。单膝置换48例，其中左膝23例，右膝25例；双膝置换8例。骨关节炎根据Outerbridge分级标准，3级22膝，4级42膝。病程5～35年，平均17.7年。
两组患者性别、年龄、身高、体重、BMI、骨关节炎分级及病程比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。
1.3 手术方法
两组患者术前准备一致，手术由同一组医师完成。全麻下，作膝正中切口，取髌内侧入路，采用Gemini假体（Link公司，德国）按常规手术操作步骤行TKA。双膝关节置换者，按照先右膝后左膝顺序进行。术毕彻底冲洗切口，放置引流管，逐层缝合切口，采用纱布块覆盖包扎切口。术中规范使用止血带，止血带压力设定为35 kPa，至加压包扎完成后撤除。
1.4 术后处理
两组患者术后均穿梯度压力弹力袜，并抬高患肢；第2天拔除引流管后开始CPM锻炼。患者均未行自体血回输；严格遵照卫生部制定的《临床输血技术规范》进行输血，并记录输血量。术前和术后3 d行血常规检查，术后1周内如发现患者仍有严重贫血征象则复查血常规。
利伐沙班组从术后1 d开始每天早晨口服利伐沙班10 mg，连用14 d；依诺肝素钠组从术后1 d开始每天皮下注射依诺肝素钠4 000 U，连用14 d。
1.5 观测指标
应用Gross方程，根据红细胞压积（hematocrit，Hct）计算理论失血总量[7-8]，计算公式：理论失血总量 =术前血容量（patient blood volume，PBV）× 2 ×（术前Hct－术后Hct）/（术前Hct +术后Hct）。其中PBV= k1 ×身高（m）3 + k2 ×体重（kg）+ k3。男性k1=0.366 9、k2=0.032 2、k3=0.604 1，女性k1=0.356 1、k2=0.033 1、k3=0.183 3。
记录术中失血量、术后引流量及拔管后切口渗液量（根据浸湿纱布块统计，每块纱布浸透约5 mL），三者之和为显性失血量[9]；围术期实际总失血量=理论失血总量+输血量=隐性失血量+显性失血量，所以隐性失血量=理论失血总量+输血量－显性失血量[10]；计算隐性失血量占实际总失血量百分比。随访并记录术后35 d内的出血事件，包括咯血、呕血、黑便、血尿 等。
1.6 统计学方法
采用SPSS18.0统计软件进行分析。数据以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；检验水准α=0.05。
2 结果
两组围术期实际总失血量为705.71～ 3 095.00 mL，平均1 378.22 mL；其中显性失血量为195.00～1 180.00 mL，平均523.22 mL；隐性失血量为220.76～2 243.00 mL，平均855.00 mL；隐性失血量占实际总失血量百分比为24.78%～85.54%，平均62.22%。显性失血主要在术后2 d内，3 d后渗血明显减少，依诺肝素钠组显性失血量明显高于利伐沙班组，差异有统计学意义（t=3.025，P=0.003）；两组实际总失血量和隐性失血量比较，差异均无统计学意义（P ＞ 0.05）；利伐沙班组隐性失血量占实际总失血量百分比显著高于依诺肝素钠组（t=4.361，P=0.000）。见表 1。
表1
两组患者围术期失血情况比较（术后35 d内利伐沙班组发生出血事件8例（15.69%），其中1例（1.96%）术后3 d切口出血，行按压止血和加压包扎后出血停止；4例（7.84%）分别于术后6、15 d出现黑便，给予口服埃索美拉唑镁肠溶片2 d后症状消失；3例（5.88%）分别于术后5、11、19 d出现血尿，未进行处理，患者休息后自行缓解。依诺肝素钠组发生出血事件2例（3.57%），1例（1.79%）于术后8 d出现血尿，未进行处理，患者休息后自行缓解；1 例（1.79%）于术后17 d出现黑便，给予口服埃索美拉唑镁肠溶片2 d后症状消失。利伐沙班组出血事件发生率显著高于依诺肝素钠组（χ2=4.624，P=0.032）。
3 讨论
研究表明，TKA术后若不采取预防措施，下肢深静脉血栓形成发生率会超过40%，预防方法包括基本预防、物理预防和药物预防[11-12]。目前，临床TKA 术 后 主要给予利伐沙班、依诺肝素钠等抗凝药物预防下肢深静脉血栓形成，但给予抗凝药物后，可能会影响围术期出血量，为此我们进行了一系列回顾性分析[5]。
临床上常认为，TKA术中使用止血带及术后加压包扎，可使围术期失血量降至最低。但临床实践中发现，患者血红蛋白下降值与肉眼可见的显性失血情况往往不相符，这部分看不见的失血称为隐性失血。隐性失血会导致患者血红蛋白下降，术后患肢肿胀，行走能力恢复障碍，卧床时间延长，下肢深静脉血栓形成风险增加，影响术后康复[9]。目前，关于隐性失血的发生机制尚未明确，可能与关节置换术后隐性失血与溶血[13]，以及围术期大量血液进入组织间隙并滞留在关节腔内[14]有关。使用引流管、止血带、抗凝药物、麻醉和自体血回输等多种因素均会影响隐性失血量[15-16]。Sehat等[10]对101例行TKA和101例行人工全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）患者进行研究，围术期不使用任何抗凝药物，发现术后隐性失血量分别占实际总失血量的49%和26%；覃健等[17]及Shen等[18]对TKA患者失血量研究发现，隐性失血量均占实际总失血量50%以上。所以TKA的隐性失血应引起高度重视。本研究中两组隐性失血量占实际总失血量百分比为24.78%～85.54%，平均62.22%，与以上研究结果一致。
马卫华等[19]认为术前使用低分子肝素可增加TKA和THA的总失血量和隐性失血量，仅术后使用低分子肝素更安全。高福强等[9]对接受初次TKA的422例患者进行回顾性分析，患者术后均常规皮下注射低分子肝素钙或口服阿司匹林150 mg。结果提示，采用低分子肝素钙治疗者隐性失血量显著高于口服阿司匹林治疗者；单因素分析显示，BMI、止血带使用时间、假体类型及抗凝方式与TKA术后隐性失血量有关；多元线性回归分析表明，TKA术后隐性失血的影响因素包括BMI、止血带使用时间及假体类型。我们前期研究结果提示，与不用抗凝药物相比，TKA术后给予利伐沙班会显著增加围术期显性失血量，且利伐沙班与依诺肝素钠对THA隐性出血量的影响无显著差异[5, 20]。本研究结果显示，两组实际总失血量和隐性失血量均无显著差异，但利伐沙班组隐性失血量占实际总失血量百分比显著高于依诺肝素钠组，显性失血量明显低于依诺肝素钠组，差异均有统计学意义。提示与依诺肝素钠相比，TKA术后使用利伐沙班患者显性失血量较低，虽然隐性失血量有一定增加，但差异无统计学意义。但本研究仅为回顾性研究，不能完全排除相关影响因素，且样本量小，结果会产生一定偏倚，因此有待大样本的临床随机对照研究进一步加以明确。此外，本研究中利伐沙班组出血事件发生率显著高于依诺肝素钠组，提示临床上应用利伐沙班时需注意出血事件的发生。
