引用本文： 吴朝锐, 张杰, 田京. 破骨细胞非溶骨功能研究进展. 中国修复重建外科杂志, 2015, 29(8): 1038-1042. doi: 10.7507/1002-1892.20150221 复制
骨组织主要包括成骨细胞、骨细胞、破骨细胞和骨衬细胞。破骨细胞是一种巨大的多核细胞，起源于骨髓中的造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSC），在巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）和NF-κB受体活化因子配基（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）的作用下分化成熟，在骨重塑过程中发挥着主要作用[1]。破骨细胞一直被认为是骨吸收细胞，除了参与骨吸收过程，几乎无其他功能。但近年研究发现，破骨细胞和破骨前体细胞除吸收骨基质外，还具有其他作用，包括调节骨形成、造血作用和血管生成过程，相关领域已成为研究热点。现从破骨细胞调节骨形成、造血作用和血管生成过程等三大方面对此领域的研究进展予以综述。
1 破骨细胞对骨形成的调节作用
目前抗骨质疏松药大多是通过抑制破骨细胞介导的骨吸收达到治疗效果，如阿仑膦酸钠、唑来膦酸钠、狄诺赛麦等。研究发现此类抗骨质疏松药抑制骨吸收的同时削弱了骨形成作用，长期使用可能导致骨骼密度降低、脆性增加。原因可能是破骨细胞与成骨细胞存在耦联机制，药物抑制破骨细胞的同时减少了破骨细胞源性耦联因子的产生。因此研究破骨细胞与成骨细胞的耦联机制有助于研发新的药物靶点，开发出更符合正常生理状态下骨骼代谢过程的药物。
1.1 破骨细胞通过骨基质调节因子调节成骨细胞
关于破骨细胞依赖性耦联机制的研究最初是从骨基质生长因子开始的。破骨细胞分泌组织蛋白酶K（cathepsin K，CTK）和盐酸溶解骨质，同时激活骨质中的调节因子，包括TGF-β和IGF-1等；TGF-β产生后作用于破骨细胞，促进其分泌CXC趋化因子受体16（CXC chemokine ligand 16，CXCL16）和白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）；CXCL16和LIF结合至成骨细胞表面相应受体，促进其迁移到骨吸收部位，促进骨质形成[2]。TGF-β1还可诱导BMSCs迁移到骨吸收部位增加骨形成[3]。IGF-1则通过活化MSCs mTOR信号通路，促使其往成骨细胞方向分化[4]。
1.2 破骨细胞通过双向信号调节成骨细胞
目前发现破骨细胞-成骨细胞之间存在双向信号调节机制。破骨细胞表面EphrinB2配体与成骨前体细胞表面Eph4受体结合后可降低RhoA表达，抑制小三磷酸鸟苷水解酶，增强成骨细胞分化[5]。
1.3 破骨细胞分泌细胞因子调节成骨细胞
抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP）是破骨细胞的特征性标志物[6]，同时也是一种破骨细胞源性细胞因子。敲除TRAP基因的小鼠骨骼系统出现畸形[7]，体外实验则显示TRAP增加成骨细胞表达ALP活性[8]。Pederson等[9]研究表明，鞘氨醇1-磷酸（sphingosine 1-phosphate，S1P）在细胞质内被鞘氨醇激酶1磷酸化后，结合到成骨前体细胞表面S1P受体，募集成骨前体细胞到骨吸收部位，促进成熟成骨细胞的存活。S1P表达可受破骨细胞CTK调节，敲除CTK基因后，S1P产生增加，骨形成也随之增强[10]。Garimella等[11]研究证明破骨细胞合成多种BMP，包括BMP-2、4、6、7，可促进骨吸收部位成骨细胞的募集、增殖与分化。破骨细胞还可合成并分泌其他调节因子，如胶原三股螺旋重复蛋白1（collagen triple helix repeat containing 1，CTHRC1）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）和PDGF-BB。CTHRC1可促进成骨细胞分化[12]； HGF则通过PI3K、Akt、Src和AP-1等多种信号途径诱导成骨细胞产生骨桥蛋白（osteopontin，OPN），刺激成骨细胞增殖[13-14]；而PDGF-BB发挥相反作用，抑制成骨细胞形成[15]。
2 破骨细胞调节造血作用
多发性骨髓瘤患者破骨细胞过度活跃，常出现溶骨性损害、病理性骨折、骨质疏松、高钙血症等骨病症状。双膦酸盐广泛应用于骨质疏松治疗，可抑制破骨细胞活性，因此双膦酸盐常用于治疗多发性骨髓瘤病。由于破骨细胞参与造血作用，因此双膦酸盐可能对患者造血系统造成不利影响。深入探究破骨细胞与造血系统的相互关系，有利于优化多发性骨髓瘤患者的治疗方案。
2.1 造血微环境的形成
骨髓腔是HSC定居的场所，而破骨细胞负责制造骨髓腔，因此破骨细胞功能丧失或分化障碍常导致骨髓腔变窄消失、造血组织稀少[16]。破骨细胞功能正常、数量减少的骨骼石化病患者骨髓病理检查可见造血组织稀少[17]，然而在破骨细胞功能异常、数量正常的骨骼石化病患者则可见异常纤维化组织[18]，推测功能异常的破骨细胞导致骨髓纤维化，间接抑制造血作用。以上结果提示破骨细胞参与骨髓造血微环境的形成，后续的遗传学研究也证实这一点。NF-κB受体活化因子（receptor activator of NF-κB，RANk）、RANKL、c-Fos、M-CSF等基因是破骨细胞分化成熟过程中的关键基因，而T细胞免疫调节因子1（T-cell immune regulator 1，Tcirg1）基因则与破骨细胞吸收骨质功能密切相关。敲除上述基因的小鼠破骨细胞分化发育异常、溶骨功能障碍，并且出现小鼠骨髓造血作用低下以及髓外造血的现象[19-22]。Mansour等[23]通过分析Tcirg1基因缺陷性小鼠，发现破骨细胞活性丧失可导致HSC植入骨髓障碍，恢复破骨细胞活性则可修复HSC微环境的缺陷。另外，破骨细胞还通过成骨细胞间接调控HSC微环境的形成，主要是因为破骨细胞可诱导成骨细胞的分化，而成骨细胞已被证实是HSC微环境形成的重要因素[24]。
2.2 HSC数量与功能的维持
HSC具有自我更新、分化和保持静止的功能，保持这些功能的稳态平衡对于维持HSC的功能非常重要。HSC微环境与细胞外基质之间通过复杂的相互作用，特异性地调节干细胞的生物活性。由于成骨细胞是调节HSC微环境的关键组分，而锶盐可增加成骨细胞数量、增强成骨细胞活性[25-26]，因此理论上使用锶盐可改变HSC数量，然而实际上锶盐干预后HSC数量并未发生明显变化[27]。由于锶盐本身也可抑制破骨细胞活性，提示破骨细胞参与HSC的维持[27]。为验证这一假说，现有研究方法之一是通过药理学途径抑制破骨细胞活性，观察HSC数量。Lymperi等[28]给小鼠注射阿仑膦酸钠以抑制破骨细胞活性，发现小鼠骨髓腔中HSC减少；而Miyamoto等[20]给小鼠注射阿仑膦酸钠后，HSC数量反而增加，动员能力增强。另一研究方法则是通过构建基因敲除小鼠，然而对骨骼石化的基因敲除小鼠分析也出现了矛盾结果。Shivtiel等[29]发现破骨细胞通过与骨髓基质细胞相互作用间接影响骨髓祖细胞池数量，提示破骨细胞参与HSC数量的维持。但有研究者提出了不同见解，Miyamoto等[20]分析了M-CSF、 c-Fos和RANKL基因缺陷性小鼠，认为破骨细胞不是维持HSC必需的要素。骨内膜区钙离子浓度高于中央骨髓处，而HSC表面表达钙敏感受体（calcium-sensing receptor，CaR），从而定位于骨内膜区。敲除CaR基因后，HSC无法黏附到细胞外基质蛋白Ⅰ型胶原，迁移至骨髓内皮微环境能力存在缺陷[30]。由于破骨细胞可通过溶解骨质升高细胞外钙离子浓度，提示破骨细胞通过钙离子维持HSC功能稳态。Flores等[21]分析了Tcirg1、RANK基因缺陷性小鼠，HSC的植入能力无明显变化，认为破骨细胞对于HSC的维持作用并不明显。破骨细胞与HSC稳态维持之间的关系这一领域研究目前尚处于起步阶段，各研究报道出现了矛盾结果，无法得出明确结论，有待进一步探索。
2.3 HSC的动员
在非应激状态下只有极少数HSC存在于血液与淋巴液中；而应激状态（如感染、出血等）下，HSC从骨髓释放、增殖和分化为成熟血细胞。粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）可用于促进HSC的动员[31]。对小鼠或人类注射过量G-CSF可增强破骨细胞活性、导致骨质疏松，提示破骨细胞可能参与HSC的动员过程[32]。Kollet等[33]研究显示破骨细胞借助于其分泌的CTK与基质金属蛋白酶9（matrix mettal loproteinase 9，MMP-9）促进HSC动员。MMP-9与CTK裂解存在于成骨细胞表面与细胞外基质的基质细胞衍生因子（stromal-derived factor 1，SDF-1）、干细胞因子1（stem cell factor 1，SCF-1）和OPN，削弱SDF-1、OPN、SCF-1对HSC的锚定能力，从而促进HSC向外周动员。CTK与MMP-9的抑制剂可削弱HSC动员间接证实了这一点。活化的破骨细胞还以MMP-9依赖性的方式增加内皮通透性，有利于邻近干细胞迁移、动员到外周血液[33]。MMP-9还促进骨髓基质细胞释放c-Kit配体，促使HSC转变为增殖状态[34]。Miyamoto等[20]则提出异议，认为破骨细胞可能是造血系统的负调节因子。骨保护素（osteoprotegerin，OPG）可与RANKL结合竞争性抑制RANKL与RANK之间的结合，从而抑制破骨细胞的增殖与分化[35]。敲除OPG基因后，破骨细胞过度活跃，HSC数量反而下降；敲除小鼠c-Fos、RANKL、M-CSF基因，或者注射阿仑膦酸钠、RANKL中和抗体以抑制破骨细胞活性，HSC动员水平并未下调，说明破骨细胞活性与造血活性一定程度上成负相关关系。破骨细胞不是HSC动员所必需的要素，可能是造血系统的负调节因子。上述矛盾结果提示破骨细胞与HSC动员之间存在更复杂的联系，目前尚不能完全阐明两者之间的关系，有待进一步探索。
3 破骨细胞促进血管生成
血管生成在生理性骨生长、骨重塑与骨疾病发展过程中起重要作用。深入研究破骨细胞与血管生成的内在联系，有助于骨质疏松、延迟性骨愈合、骨坏死和骨关节炎等多种疾病的治疗研究。
3.1 破骨细胞直接分泌血管生成因子
VEGF是一类重要的血管生成因子，其具有促进骨组织血管化的作用[36]；在破骨细胞分化过程中，VEGF通过NF-κB/低氧诱导因子1信号途径使表达得到上调[37]。BMP-7是BMPs中的一种，通过促进VEGF的产生间接促进内皮细胞存活能力及诱导血管生成[38]，已有研究表明破骨细胞可表达BMP-7[11]。EGF是另一类重要的血管生成因子，文献报道破骨细胞分化过程中表达多种EGF，包括肝素结合表皮生长因子样生长因子、双调蛋白、表皮调节素和神经调节素[39]。2014年，Xie等[40]证实破骨前体细胞分泌PDGF-BB。PDGF-BB可诱导骨组织内血管的形成，通过旁分泌方式促进MSCs增殖迁移，形成成骨细胞[41]。因此破骨细胞可直接分泌血管生成因子，并且其诱导的血管生成过程与骨形成作用紧密相连，开辟了骨质疏松研究的新方向。
3.2 破骨细胞间接促进血管生成
TFG-β通过结合潜在TGF结合蛋白1（latent TGF-β-binding protein 1，LTBP1）储存于细胞外基质[42]，可上调VEGF表达、吸引周围内皮细胞，促进血管形成[43]。Dallas等[44]证实破骨细胞分泌的MMP-9可水解LTBP1，活化TGF-β，提示破骨细胞通过活化TGF-β间接促进血管生成。在骨折修复过程中，成熟破骨细胞可产生乙酰肝素酶[45]；肝素酶降解细胞外基质的主要组分硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，释放肝素结合生长因子，包括VEGF和bFGF，促进血管形成，同时调节破骨细胞与成骨细胞活性[46]。Cackowski等[47]首次在移植骨组织上和实验动物体内证实破骨细胞刺激血管生成的作用依赖于其释放的MMP-9。MMP-9通过诱导破骨细胞迁移、增加局部细胞数量、增强活性的方式刺激血管生成。局部破骨细胞数量增加、活性增强，其分泌血管生成因子也随之增加[47]。以上研究均表明在骨重塑过程中，破骨细胞与血管生成相互联系，然而需进一步研究确定具体分子机制，明确破骨细胞诱导的血管生成参与的生理或病理过程。
4 小结与展望
近年来关于破骨细胞功能的研究取得了显著进展。破骨细胞除了介导骨吸收外，还具有多种其他功能。其可通过骨基质调节因子、双向信号、细胞因子3种途径调节成骨细胞，进而调节骨形成；其参与HSC微环境形成、HSC维持及动员，但该领域还存在不少争议，尚未达成共识；破骨细胞还通过直接或间接方式参与骨组织血管生成过程。然而，破骨细胞耦联因子作用于成骨细胞分化的哪一过程及其相对重要性、调节造血作用的精确机制、诱导的血管生成参与哪些生理或病理过程等问题仍有待进一步研究明确。因此还需进一步深入研究，全面认识破骨细胞功能将有助于为治疗骨质疏松、多发性骨髓瘤骨病、延迟性骨愈合、骨坏死和骨关节炎等多种疾病提供新的药物靶点和科学的治疗策略。
骨组织主要包括成骨细胞、骨细胞、破骨细胞和骨衬细胞。破骨细胞是一种巨大的多核细胞，起源于骨髓中的造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSC），在巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）和NF-κB受体活化因子配基（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）的作用下分化成熟，在骨重塑过程中发挥着主要作用[1]。破骨细胞一直被认为是骨吸收细胞，除了参与骨吸收过程，几乎无其他功能。但近年研究发现，破骨细胞和破骨前体细胞除吸收骨基质外，还具有其他作用，包括调节骨形成、造血作用和血管生成过程，相关领域已成为研究热点。现从破骨细胞调节骨形成、造血作用和血管生成过程等三大方面对此领域的研究进展予以综述。
1 破骨细胞对骨形成的调节作用
目前抗骨质疏松药大多是通过抑制破骨细胞介导的骨吸收达到治疗效果，如阿仑膦酸钠、唑来膦酸钠、狄诺赛麦等。研究发现此类抗骨质疏松药抑制骨吸收的同时削弱了骨形成作用，长期使用可能导致骨骼密度降低、脆性增加。原因可能是破骨细胞与成骨细胞存在耦联机制，药物抑制破骨细胞的同时减少了破骨细胞源性耦联因子的产生。因此研究破骨细胞与成骨细胞的耦联机制有助于研发新的药物靶点，开发出更符合正常生理状态下骨骼代谢过程的药物。
1.1 破骨细胞通过骨基质调节因子调节成骨细胞
关于破骨细胞依赖性耦联机制的研究最初是从骨基质生长因子开始的。破骨细胞分泌组织蛋白酶K（cathepsin K，CTK）和盐酸溶解骨质，同时激活骨质中的调节因子，包括TGF-β和IGF-1等；TGF-β产生后作用于破骨细胞，促进其分泌CXC趋化因子受体16（CXC chemokine ligand 16，CXCL16）和白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）；CXCL16和LIF结合至成骨细胞表面相应受体，促进其迁移到骨吸收部位，促进骨质形成[2]。TGF-β1还可诱导BMSCs迁移到骨吸收部位增加骨形成[3]。IGF-1则通过活化MSCs mTOR信号通路，促使其往成骨细胞方向分化[4]。
1.2 破骨细胞通过双向信号调节成骨细胞
目前发现破骨细胞-成骨细胞之间存在双向信号调节机制。破骨细胞表面EphrinB2配体与成骨前体细胞表面Eph4受体结合后可降低RhoA表达，抑制小三磷酸鸟苷水解酶，增强成骨细胞分化[5]。
1.3 破骨细胞分泌细胞因子调节成骨细胞
抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP）是破骨细胞的特征性标志物[6]，同时也是一种破骨细胞源性细胞因子。敲除TRAP基因的小鼠骨骼系统出现畸形[7]，体外实验则显示TRAP增加成骨细胞表达ALP活性[8]。Pederson等[9]研究表明，鞘氨醇1-磷酸（sphingosine 1-phosphate，S1P）在细胞质内被鞘氨醇激酶1磷酸化后，结合到成骨前体细胞表面S1P受体，募集成骨前体细胞到骨吸收部位，促进成熟成骨细胞的存活。S1P表达可受破骨细胞CTK调节，敲除CTK基因后，S1P产生增加，骨形成也随之增强[10]。Garimella等[11]研究证明破骨细胞合成多种BMP，包括BMP-2、4、6、7，可促进骨吸收部位成骨细胞的募集、增殖与分化。破骨细胞还可合成并分泌其他调节因子，如胶原三股螺旋重复蛋白1（collagen triple helix repeat containing 1，CTHRC1）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）和PDGF-BB。CTHRC1可促进成骨细胞分化[12]； HGF则通过PI3K、Akt、Src和AP-1等多种信号途径诱导成骨细胞产生骨桥蛋白（osteopontin，OPN），刺激成骨细胞增殖[13-14]；而PDGF-BB发挥相反作用，抑制成骨细胞形成[15]。
2 破骨细胞调节造血作用
多发性骨髓瘤患者破骨细胞过度活跃，常出现溶骨性损害、病理性骨折、骨质疏松、高钙血症等骨病症状。双膦酸盐广泛应用于骨质疏松治疗，可抑制破骨细胞活性，因此双膦酸盐常用于治疗多发性骨髓瘤病。由于破骨细胞参与造血作用，因此双膦酸盐可能对患者造血系统造成不利影响。深入探究破骨细胞与造血系统的相互关系，有利于优化多发性骨髓瘤患者的治疗方案。
2.1 造血微环境的形成
骨髓腔是HSC定居的场所，而破骨细胞负责制造骨髓腔，因此破骨细胞功能丧失或分化障碍常导致骨髓腔变窄消失、造血组织稀少[16]。破骨细胞功能正常、数量减少的骨骼石化病患者骨髓病理检查可见造血组织稀少[17]，然而在破骨细胞功能异常、数量正常的骨骼石化病患者则可见异常纤维化组织[18]，推测功能异常的破骨细胞导致骨髓纤维化，间接抑制造血作用。以上结果提示破骨细胞参与骨髓造血微环境的形成，后续的遗传学研究也证实这一点。NF-κB受体活化因子（receptor activator of NF-κB，RANk）、RANKL、c-Fos、M-CSF等基因是破骨细胞分化成熟过程中的关键基因，而T细胞免疫调节因子1（T-cell immune regulator 1，Tcirg1）基因则与破骨细胞吸收骨质功能密切相关。敲除上述基因的小鼠破骨细胞分化发育异常、溶骨功能障碍，并且出现小鼠骨髓造血作用低下以及髓外造血的现象[19-22]。Mansour等[23]通过分析Tcirg1基因缺陷性小鼠，发现破骨细胞活性丧失可导致HSC植入骨髓障碍，恢复破骨细胞活性则可修复HSC微环境的缺陷。另外，破骨细胞还通过成骨细胞间接调控HSC微环境的形成，主要是因为破骨细胞可诱导成骨细胞的分化，而成骨细胞已被证实是HSC微环境形成的重要因素[24]。
2.2 HSC数量与功能的维持
HSC具有自我更新、分化和保持静止的功能，保持这些功能的稳态平衡对于维持HSC的功能非常重要。HSC微环境与细胞外基质之间通过复杂的相互作用，特异性地调节干细胞的生物活性。由于成骨细胞是调节HSC微环境的关键组分，而锶盐可增加成骨细胞数量、增强成骨细胞活性[25-26]，因此理论上使用锶盐可改变HSC数量，然而实际上锶盐干预后HSC数量并未发生明显变化[27]。由于锶盐本身也可抑制破骨细胞活性，提示破骨细胞参与HSC的维持[27]。为验证这一假说，现有研究方法之一是通过药理学途径抑制破骨细胞活性，观察HSC数量。Lymperi等[28]给小鼠注射阿仑膦酸钠以抑制破骨细胞活性，发现小鼠骨髓腔中HSC减少；而Miyamoto等[20]给小鼠注射阿仑膦酸钠后，HSC数量反而增加，动员能力增强。另一研究方法则是通过构建基因敲除小鼠，然而对骨骼石化的基因敲除小鼠分析也出现了矛盾结果。Shivtiel等[29]发现破骨细胞通过与骨髓基质细胞相互作用间接影响骨髓祖细胞池数量，提示破骨细胞参与HSC数量的维持。但有研究者提出了不同见解，Miyamoto等[20]分析了M-CSF、 c-Fos和RANKL基因缺陷性小鼠，认为破骨细胞不是维持HSC必需的要素。骨内膜区钙离子浓度高于中央骨髓处，而HSC表面表达钙敏感受体（calcium-sensing receptor，CaR），从而定位于骨内膜区。敲除CaR基因后，HSC无法黏附到细胞外基质蛋白Ⅰ型胶原，迁移至骨髓内皮微环境能力存在缺陷[30]。由于破骨细胞可通过溶解骨质升高细胞外钙离子浓度，提示破骨细胞通过钙离子维持HSC功能稳态。Flores等[21]分析了Tcirg1、RANK基因缺陷性小鼠，HSC的植入能力无明显变化，认为破骨细胞对于HSC的维持作用并不明显。破骨细胞与HSC稳态维持之间的关系这一领域研究目前尚处于起步阶段，各研究报道出现了矛盾结果，无法得出明确结论，有待进一步探索。
2.3 HSC的动员
在非应激状态下只有极少数HSC存在于血液与淋巴液中；而应激状态（如感染、出血等）下，HSC从骨髓释放、增殖和分化为成熟血细胞。粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）可用于促进HSC的动员[31]。对小鼠或人类注射过量G-CSF可增强破骨细胞活性、导致骨质疏松，提示破骨细胞可能参与HSC的动员过程[32]。Kollet等[33]研究显示破骨细胞借助于其分泌的CTK与基质金属蛋白酶9（matrix mettal loproteinase 9，MMP-9）促进HSC动员。MMP-9与CTK裂解存在于成骨细胞表面与细胞外基质的基质细胞衍生因子（stromal-derived factor 1，SDF-1）、干细胞因子1（stem cell factor 1，SCF-1）和OPN，削弱SDF-1、OPN、SCF-1对HSC的锚定能力，从而促进HSC向外周动员。CTK与MMP-9的抑制剂可削弱HSC动员间接证实了这一点。活化的破骨细胞还以MMP-9依赖性的方式增加内皮通透性，有利于邻近干细胞迁移、动员到外周血液[33]。MMP-9还促进骨髓基质细胞释放c-Kit配体，促使HSC转变为增殖状态[34]。Miyamoto等[20]则提出异议，认为破骨细胞可能是造血系统的负调节因子。骨保护素（osteoprotegerin，OPG）可与RANKL结合竞争性抑制RANKL与RANK之间的结合，从而抑制破骨细胞的增殖与分化[35]。敲除OPG基因后，破骨细胞过度活跃，HSC数量反而下降；敲除小鼠c-Fos、RANKL、M-CSF基因，或者注射阿仑膦酸钠、RANKL中和抗体以抑制破骨细胞活性，HSC动员水平并未下调，说明破骨细胞活性与造血活性一定程度上成负相关关系。破骨细胞不是HSC动员所必需的要素，可能是造血系统的负调节因子。上述矛盾结果提示破骨细胞与HSC动员之间存在更复杂的联系，目前尚不能完全阐明两者之间的关系，有待进一步探索。
3 破骨细胞促进血管生成
血管生成在生理性骨生长、骨重塑与骨疾病发展过程中起重要作用。深入研究破骨细胞与血管生成的内在联系，有助于骨质疏松、延迟性骨愈合、骨坏死和骨关节炎等多种疾病的治疗研究。
3.1 破骨细胞直接分泌血管生成因子
VEGF是一类重要的血管生成因子，其具有促进骨组织血管化的作用[36]；在破骨细胞分化过程中，VEGF通过NF-κB/低氧诱导因子1信号途径使表达得到上调[37]。BMP-7是BMPs中的一种，通过促进VEGF的产生间接促进内皮细胞存活能力及诱导血管生成[38]，已有研究表明破骨细胞可表达BMP-7[11]。EGF是另一类重要的血管生成因子，文献报道破骨细胞分化过程中表达多种EGF，包括肝素结合表皮生长因子样生长因子、双调蛋白、表皮调节素和神经调节素[39]。2014年，Xie等[40]证实破骨前体细胞分泌PDGF-BB。PDGF-BB可诱导骨组织内血管的形成，通过旁分泌方式促进MSCs增殖迁移，形成成骨细胞[41]。因此破骨细胞可直接分泌血管生成因子，并且其诱导的血管生成过程与骨形成作用紧密相连，开辟了骨质疏松研究的新方向。
3.2 破骨细胞间接促进血管生成
TFG-β通过结合潜在TGF结合蛋白1（latent TGF-β-binding protein 1，LTBP1）储存于细胞外基质[42]，可上调VEGF表达、吸引周围内皮细胞，促进血管形成[43]。Dallas等[44]证实破骨细胞分泌的MMP-9可水解LTBP1，活化TGF-β，提示破骨细胞通过活化TGF-β间接促进血管生成。在骨折修复过程中，成熟破骨细胞可产生乙酰肝素酶[45]；肝素酶降解细胞外基质的主要组分硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，释放肝素结合生长因子，包括VEGF和bFGF，促进血管形成，同时调节破骨细胞与成骨细胞活性[46]。Cackowski等[47]首次在移植骨组织上和实验动物体内证实破骨细胞刺激血管生成的作用依赖于其释放的MMP-9。MMP-9通过诱导破骨细胞迁移、增加局部细胞数量、增强活性的方式刺激血管生成。局部破骨细胞数量增加、活性增强，其分泌血管生成因子也随之增加[47]。以上研究均表明在骨重塑过程中，破骨细胞与血管生成相互联系，然而需进一步研究确定具体分子机制，明确破骨细胞诱导的血管生成参与的生理或病理过程。
4 小结与展望
近年来关于破骨细胞功能的研究取得了显著进展。破骨细胞除了介导骨吸收外，还具有多种其他功能。其可通过骨基质调节因子、双向信号、细胞因子3种途径调节成骨细胞，进而调节骨形成；其参与HSC微环境形成、HSC维持及动员，但该领域还存在不少争议，尚未达成共识；破骨细胞还通过直接或间接方式参与骨组织血管生成过程。然而，破骨细胞耦联因子作用于成骨细胞分化的哪一过程及其相对重要性、调节造血作用的精确机制、诱导的血管生成参与哪些生理或病理过程等问题仍有待进一步研究明确。因此还需进一步深入研究，全面认识破骨细胞功能将有助于为治疗骨质疏松、多发性骨髓瘤骨病、延迟性骨愈合、骨坏死和骨关节炎等多种疾病提供新的药物靶点和科学的治疗策略。