引用本文： 杨体敏, 斯海波, 吴元刚, 曾羿, 裴福兴, 翁习生, 沈彬. 收肌管神经阻滞联合环氧合酶2选择性抑制剂在人工全膝关节置换术后的序贯应用及疗效. 中国修复重建外科杂志, 2016, 30(9): 1065-1071. doi: 10.7507/1002-1892.20160217 复制
人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）是治疗重度骨关节炎有效方法，但术后疼痛会影响患者关节功能锻炼及恢复。目前临床上多使用非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）缓解疼痛，传统NSAIDs（扶他林、布洛芬等）是环氧合酶（cyclooxygenase，COX）非选择性抑制剂，在抗炎镇痛的同时可能增加围术期出血量及引起消化道症状等[1-2]。研究表明，经典的COX-2选择性抑制剂帕瑞昔布及塞来昔布不仅在TKA术后具有良好的镇痛效果，而且胃肠道安全性好[3-4]。除此之外，收肌管神经阻滞（adductor canal nerve block，ACNB）近年来也越来越多的用于TKA术后镇痛，其在发挥良好镇痛效果的同时，对股四头肌肌力无明显影响，有利于术后早期功能锻炼[5]。
随着加速康复理念的发展[6]，为了进一步加速TKA术后关节功能康复，我们结合ACNB及COX-2选择性抑制剂的优点，采取随机对照研究方法，探索ACNB联合帕瑞昔布+塞来昔布序贯应用对TKA术后疼痛、关节功能康复、炎性反应及凝血功能等的影响。报告如下。
1 临床资料
1.1 患者选择标准
纳入标准：①年龄18岁以上；②诊断为重度骨关节炎，拟择期行单膝初次TKA；③术前4周内未使用皮质激素，术前48 h至试验结束期间戒除烟、酒及刺激性食物、饮料；④美国麻醉师协会（ASA）分级为3级及以下；⑤具有良好依从性及判断力，能理解并签署知情同意书者。
排除标准：①对COX-2选择性抑制剂、磺胺类、阿片类药物过敏者；②凝血功能异常者；③肝肾功能不全、需要使用激素治疗、精神病或老年痴呆症患者；④术前30 d内有消化性溃疡或手术史；⑤患有其他疾病（如恶性肿瘤）可能延长住院周期的患者。
终止或退出标准：①用药过程中出现严重发热或其他副作用（如消化道溃疡/出血、心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中等）；②术后使用其他类型镇痛药；③未按期随访患者。
2015年1月－12月，我院共收治156例因骨关节炎拟行TKA患者，其中90例患者符合选择标准纳入研究。采用随机数字表法，将患者分为3组，每组30例，分别为ACNB+COX-2组（A组）、COX-2组（B组）及对照组（C组）。本研究通过四川大学华西医院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。
1.2 一般资料
A组：男6例，女24例；年龄50～77岁，平均66.8岁。体质量指数（24.52±1.43）kg/m2。左膝17例，右膝13例。病程1～30年，平均9.3年。B组：男7例，女23例；年龄50～75岁，平均65.5岁。体质量指数（24.87±1.99）kg/m2。左膝15例，右膝15例。病程2～19年，平均10.1年。C组：男4例，女26例；年龄53～77岁，平均66.6岁。体质量指数（25.23±2.01）kg/m2。左膝16例，右膝14例。病程3～28年，平均10.9年。
3组患者性别、年龄、体质量指数、侧别以及病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
1.3 治疗方法
3组患者均由同一麻醉医师实施全麻，同一医师实施TKA手术，均采用后方稳定型固定聚乙烯平台膝关节假体系统（DePuy公司，美国）。术毕，麻醉医师给予静脉用自控镇痛泵，吗啡60 mg稀释至120 mL，给药速度为2 mL/h（吗啡1 mg/h），术后24 h停用镇痛泵。A组患者送复苏室并由同一麻醉医师在超声引导下行ACNB，将罗哌卡因100 mg稀释至30 mL，一次性给药。A、B组术后前3 d每12小时静脉注射帕瑞昔布40 mg，之后每12小时口服塞来昔布200 mg至术后6周；C组于对应时间点给予生理盐水和安慰剂。如患者术后出现明显疼痛且疼痛视觉模拟评分（VAS）≥4分，给予口服曲马多（100 mg/片）1片，如镇痛效果欠佳，加用吗啡注射镇痛作为补救措施。所有患者术后均留置引流管，于术后24 h内拔除。
1.4 疗效评价指标
记录各组手术时间、术后24 h内关节引流量、住院时间及6周内不良反应发生情况等。术前以及术后1、2、3 d，1、2、4、6周，采用VAS评分评估膝关节疼痛程度，包括运动疼痛及静息痛；记录膝关节活动度（range of motion，ROM）以及相关炎性指标（红细胞沉降率、C-反应蛋白、IL-6、IL-8及TNF-α）。记录术后24 h内以及24 h～6周期间吗啡使用量，使用曲马多者将其换算成吗啡用量，换算标准：100 mg曲马多等于20/3 mg吗啡[7]。术前及术后1、2、4、6周，采用美国特种外科医院（HSS）评分评估膝关节功能恢复情况。术前及术后1、3、14 d，检测凝血功能相关指标，包括血小板计数（platelet count，PLT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）及国际标准化比值（international normalized ratio，INR）。
1.5 统计学方法
采用SPSS22.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 手术时间、术后住院时间及不良反应比较
所有患者均完成手术，无排除研究者。A、B、C组手术时间分别为（66.90±7.57）、（68.33±9.19）、（67.17±8.21）min，组间比较差异无统计学意义（F=0.25，P=0.78）。A、B、C组患者术后住院时间分别为（6.53±1.31）、（6.40±1.28）、（8.33±1.42）d；A、B组术后住院时间较C组缩短，比较差异有统计学意义（P < 0.05），A、B组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。
术后6周内A、B、C组患者各有2、3、9例发生恶心呕吐，发生率分别为6.67%、10.00%及30.00%，A、B组恶心呕吐发生率显著低于C组（P < 0.05)，A、B组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。A、C组各有1、2例发生皮肤瘙痒，发生率分别为3.33%、6.67%，B组无皮肤瘙痒发生；但组间比较差异无统计学意义（χ2=2.07，P=0.35）。B、C组各1例发生头痛，发生率均为3.33%，A组无头痛发生，但组间差异无统计学意义（χ2=1.02，P=0.60）。3组患者均无黑便发生。
2.2 手术前后疼痛VAS评分及术后吗啡用量比较
术前3组患者静息及运动VAS评分比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。术后1、2、3 d，A、B组静息VAS评分比较差异无统计学意义（P > 0.05），但均低于C组，比较差异有统计学意义（P < 0.05）；术后1、2、4、6周，3组静息VAS评分比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见图 1a。
图1
各组患者手术前后VAS评分比较ⓐ静息VAS评分ⓑ运动VAS评分 图 2各组患者手术前后HSS评分比较 图 3各组患者手术前后ROM比较 图 4各组患者手术前后炎性指标比较ⓐ红细胞沉降率ⓑ C-反应蛋白ⓒ IL-6 ⓓ TNF-α ⓔ IL-8
Figure1.
Comparison of VAS scores between different groups at pre-and post-operation ⓐ VASR ⓑ VASW Fig. 2 Comparison of HSS scores between different groups at pre-and post-operation Fig. 3 Comparison of ROM between different groups at pre-and post-operation Fig. 4 Comparison of inflammatory cytokines between different groups at pre-and post-operation ⓐ Erythrocyte sedimentation rate ⓑ C-reactive protein ⓒ IL-6 ⓓ TNF-α ⓔ IL-8
术后1 d，A组运动VAS评分最低，B组低于C组，组间比较差异均有统计学意义（P < 0.05）；术后2、3 d及1、2、4、6周，A、B组运动VAS评分均低于C组，比较差异有统计学意义（P < 0.05），A组评分亦低于B组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。见图 1b。
A、B、C组患者术后24 h内吗啡用量分别为（24.05±0.15）、（24.45±0.61）、（25.12±1.06）mg；其中A组用量显著少于B、C组，B组少于C组，比较差异均有统计学意义（P < 0.05）。A、B、C组患者术后24 h～6周期间吗啡用量分别为（54.62±25.18）、（59.27±13.72）、（113.73±46.00）mg，其中A、B组用量均少于C组，比较差异有统计学意义（P < 0.05）；A组用量亦少于B组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。
2.3 手术前后HSS评分及ROM比较
术前3组患者HSS评分比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。术后1、2、4、6周，A、B组HSS评分显著高于C组，比较差异均有统计学意义（P < 0.05）；除术后6周A、B组间差异无统计学意义（P > 0.05）外，其余各时间点A组HSS评分均显著高于B组，比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见图 2。
术前3组患者ROM比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。术后1、2 d，A组ROM显著高于B、C组，B组高于C组，比较差异均有统计学意义（P < 0.05）；术后3 d及1、2、4、6周，A、B组间ROM比较差异无统计学意义（P > 0.05），但均显著高于C组（P < 0.05）。见图 3。
2.4 手术前后炎性指标比较
术前各组患者各炎性指标比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。术后1 d 3组红细胞沉降率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；术后2、3 d及1、2、4、6周，A、B组红细胞沉降率均显著低于C组，比较差异有统计学意义（P < 0.05），但A、B组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见图 4a。
术后1、2、3 d，A、B组C-反应蛋白水平均显著低于C组，比较差异有统计学意义（P < 0.05），但A、B组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。术后1、2、4、6周3组C-反应蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见图 4b。
术后各时间点A、B组IL-6及TNF-α水平均显著低于C组，比较差异有统计学意义（P < 0.05）；A、B组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见图 4c、d。
术后2、3 d A、B组IL-8水平显著低于C组，比较差异有统计学意义（P < 0.05），但A、B组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）；其余时间点3组IL-8比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见图 4e。
2.5 术后引流量及手术前后凝血指标比较
A、B、C组术后24 h内关节引流量分别为（151.67±59.09）、（175.83±62.06）、（190.67±82.45）mL，组间比较差异无统计学意义（F=2.47，P=0.09）。3组患者术前及术后各时间点PLT、PT、APTT及INR比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 1～4。
表1
手术前后各组患者PLT比较
Table1.
Comparison of platelet count between different groups at preand post-operation
表2
手术前后各组患者PT比较
Table2.
Comparison of prothrombin time between different groups at preand post-operation
表3
手术前后各组患者APTT比较
Table3.
Comparison of activated partial thromboplastin time between different groups at preand post-operation
表4
手术前后各组患者INR比较
Table4.
Comparison of international normalized ratio level between different groups at pre-and post-operation
3 讨论
NSAIDs能够抑制COX、阻止花生四烯酸转化为前列腺素和血栓素A2，进而发挥抗炎、止痛及解热作用[8]。传统的NSAIDs（如扶他林、布洛芬等）是COX非选择性抑制剂，抑制了生理需要的前列腺素合成，导致围手术期血小板聚集功能低下、消化道症状及术后出血风险增加[1]。帕瑞昔布及塞来昔布是COX-2选择性抑制剂的代表药物[4, 9]，目前已有大量研究表明两者具有良好的镇痛效果及胃肠道安全性[10]。我们对ACNB联合帕瑞昔布+塞来昔布序贯应用在TKA术后的应用价值及疗效进行了研究分析。
TKA术后疼痛直接影响患者关节功能锻炼，本研究发现ACNB+COX-2及单纯COX-2均可显著减轻TKA术后疼痛，尤其是运动疼痛，其中ACNB+COX-2方案镇痛效果更好。ROM是直接反应关节功能康复指标[11]，本研究发现，A组患者术后1、2 d ROM均显著高于B组及C组，而B组ROM也显著高于C组；从术后3 d开始，虽然A、B组ROM差异无统计学意义，但A组ROM仍高于B组，同时均显著高于C组。从术后1周开始进一步采用HSS评分对关节进行功能评估，结果发现A组术后1、2、4周的HSS评分均显著高于B、C组，而B组HSS评分也显著高于C组；术后6周，A、B组间HSS评分无明显差异，但均显著高于C组。以上结果提示，ACNB+COX-2及单纯COX-2方案均能获得较好术后关节功能康复效果，其中ACNB+COX-2方案效果更好。
有研究发现COX-2是炎性反应中一个重要的诱导酶，在小鼠炎症模型中，炎症部位COX-2表达水平均升高，这在痛觉过敏中起重要作用，并且疼痛能被预先注射的COX-2选择性抑制剂缓解[12]，由此提示COX-2选择性抑制剂可能是通过调控炎性反应来达到镇痛的目的。红细胞沉降率是一项非特异性炎性指标，而C-反应蛋白是机体组织、器官受到损伤后由肝脏产生的急性反应蛋白，是目前临床上监测组织损伤、炎性反应较敏感的检验项目，也是患者在术后恢复过程中重要评估指标之一[13]。Honsawek等[14]研究发现TKA术后红细胞沉降率在术后2周达峰值，26周时降至术前水平；而C-反应蛋白在TKA术后第1天即达峰值，在术后2周恢复至术前水平。本研究中红细胞沉降率观测结果与Honsawek等研究结果一致；而C反应蛋白在术后2 d才达峰值，这可能与Honsawek等研究仅观察了术后1 d及2、6、14、26周时间点有关。同时A、B组术后2 d至6周的红细胞沉降率水平及术后前3 d的C-反应蛋白水平均显著低于C组。
此外，有研究报道IL-6和TNF-α是影响骨关节炎发生的主要炎性因子[15]，但它们是否也与TKA术后疼痛相关尚未见文献报道。IL-6是主要的促炎因子，其表达水平与手术引起的组织损伤程度密切相关[16]。有研究报道，在手术或创伤后60 min即可检测到血液中IL-6水平改变，在4～6 h达峰值[17]。而本研究术后第1次检测是在术后24 h，发现IL-6水平在术后24 h达峰值，与文献报道结果一致。TNF-α是一种主要由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子，几乎可在所有组织中参与和协调炎性反应，同时可通过直接和/或间接途径调控疼痛感受器兴奋性[15]。本研究发现TNF-α在TKA术后24 h内达峰值，A、B组术后各时间点的TNF-α水平均显著低于C组。提示ACNB+COX-2与COX-2方案均能在一定程度上抑制TKA术后炎性反应，其中ACNB+COX-2方案作用更强。
本研究发现3组术后24 h引流量及术后2周内凝血指标差异无统计学意义，提示COX-2选择性抑制剂不增加TKA术后出血，同时对凝血功能无明显影响，安全性好。术后疼痛会增加患者卧床时间、术后住院时间及并发症发生率，同时降低患者对手术满意度。Reuben等[18]对200例接受TKA患者随机分配至塞来昔布组和安慰剂组，结果显示塞来昔布不增加术后恶心、呕吐及皮肤瘙痒等不良反应的发生率。本研究发现ACNB+COX-2与单纯COX-2均未增加皮肤瘙痒、头痛及黑便等不良反应发生率，但可显著减少患者恶心呕吐发生率。曲马多及吗啡镇痛效果确切，在其发挥镇痛的同时，也能发生恶心呕吐、皮肤瘙痒等不良反应，本研究中ACNB+COX-2与单纯COX-2均表现出良好的镇痛效果，吗啡用量均较C组明显减少，所以A、B组发生恶心呕吐的例数明显低于C组。
综上述，本研究通过前瞻性随机对照方法探讨了TKA术后ACNB联合帕瑞昔布+塞来昔布序贯应用的临床疗效，提示该方案可显著减轻术后疼痛及炎性反应、减少吗啡用量、缩短术后住院时间、降低不良反应发生率及促进术后关节功能康复，是安全、有效的TKA术后疼痛管理方案。但本研究样本量偏少，后续将进一步加大样本量进行相关临床研究。
人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）是治疗重度骨关节炎有效方法，但术后疼痛会影响患者关节功能锻炼及恢复。目前临床上多使用非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）缓解疼痛，传统NSAIDs（扶他林、布洛芬等）是环氧合酶（cyclooxygenase，COX）非选择性抑制剂，在抗炎镇痛的同时可能增加围术期出血量及引起消化道症状等[1-2]。研究表明，经典的COX-2选择性抑制剂帕瑞昔布及塞来昔布不仅在TKA术后具有良好的镇痛效果，而且胃肠道安全性好[3-4]。除此之外，收肌管神经阻滞（adductor canal nerve block，ACNB）近年来也越来越多的用于TKA术后镇痛，其在发挥良好镇痛效果的同时，对股四头肌肌力无明显影响，有利于术后早期功能锻炼[5]。
随着加速康复理念的发展[6]，为了进一步加速TKA术后关节功能康复，我们结合ACNB及COX-2选择性抑制剂的优点，采取随机对照研究方法，探索ACNB联合帕瑞昔布+塞来昔布序贯应用对TKA术后疼痛、关节功能康复、炎性反应及凝血功能等的影响。报告如下。
1 临床资料
1.1 患者选择标准
纳入标准：①年龄18岁以上；②诊断为重度骨关节炎，拟择期行单膝初次TKA；③术前4周内未使用皮质激素，术前48 h至试验结束期间戒除烟、酒及刺激性食物、饮料；④美国麻醉师协会（ASA）分级为3级及以下；⑤具有良好依从性及判断力，能理解并签署知情同意书者。
排除标准：①对COX-2选择性抑制剂、磺胺类、阿片类药物过敏者；②凝血功能异常者；③肝肾功能不全、需要使用激素治疗、精神病或老年痴呆症患者；④术前30 d内有消化性溃疡或手术史；⑤患有其他疾病（如恶性肿瘤）可能延长住院周期的患者。
终止或退出标准：①用药过程中出现严重发热或其他副作用（如消化道溃疡/出血、心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中等）；②术后使用其他类型镇痛药；③未按期随访患者。
2015年1月－12月，我院共收治156例因骨关节炎拟行TKA患者，其中90例患者符合选择标准纳入研究。采用随机数字表法，将患者分为3组，每组30例，分别为ACNB+COX-2组（A组）、COX-2组（B组）及对照组（C组）。本研究通过四川大学华西医院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。
1.2 一般资料
A组：男6例，女24例；年龄50～77岁，平均66.8岁。体质量指数（24.52±1.43）kg/m2。左膝17例，右膝13例。病程1～30年，平均9.3年。B组：男7例，女23例；年龄50～75岁，平均65.5岁。体质量指数（24.87±1.99）kg/m2。左膝15例，右膝15例。病程2～19年，平均10.1年。C组：男4例，女26例；年龄53～77岁，平均66.6岁。体质量指数（25.23±2.01）kg/m2。左膝16例，右膝14例。病程3～28年，平均10.9年。
3组患者性别、年龄、体质量指数、侧别以及病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
1.3 治疗方法
3组患者均由同一麻醉医师实施全麻，同一医师实施TKA手术，均采用后方稳定型固定聚乙烯平台膝关节假体系统（DePuy公司，美国）。术毕，麻醉医师给予静脉用自控镇痛泵，吗啡60 mg稀释至120 mL，给药速度为2 mL/h（吗啡1 mg/h），术后24 h停用镇痛泵。A组患者送复苏室并由同一麻醉医师在超声引导下行ACNB，将罗哌卡因100 mg稀释至30 mL，一次性给药。A、B组术后前3 d每12小时静脉注射帕瑞昔布40 mg，之后每12小时口服塞来昔布200 mg至术后6周；C组于对应时间点给予生理盐水和安慰剂。如患者术后出现明显疼痛且疼痛视觉模拟评分（VAS）≥4分，给予口服曲马多（100 mg/片）1片，如镇痛效果欠佳，加用吗啡注射镇痛作为补救措施。所有患者术后均留置引流管，于术后24 h内拔除。
1.4 疗效评价指标
记录各组手术时间、术后24 h内关节引流量、住院时间及6周内不良反应发生情况等。术前以及术后1、2、3 d，1、2、4、6周，采用VAS评分评估膝关节疼痛程度，包括运动疼痛及静息痛；记录膝关节活动度（range of motion，ROM）以及相关炎性指标（红细胞沉降率、C-反应蛋白、IL-6、IL-8及TNF-α）。记录术后24 h内以及24 h～6周期间吗啡使用量，使用曲马多者将其换算成吗啡用量，换算标准：100 mg曲马多等于20/3 mg吗啡[7]。术前及术后1、2、4、6周，采用美国特种外科医院（HSS）评分评估膝关节功能恢复情况。术前及术后1、3、14 d，检测凝血功能相关指标，包括血小板计数（platelet count，PLT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）及国际标准化比值（international normalized ratio，INR）。
1.5 统计学方法
采用SPSS22.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 手术时间、术后住院时间及不良反应比较
所有患者均完成手术，无排除研究者。A、B、C组手术时间分别为（66.90±7.57）、（68.33±9.19）、（67.17±8.21）min，组间比较差异无统计学意义（F=0.25，P=0.78）。A、B、C组患者术后住院时间分别为（6.53±1.31）、（6.40±1.28）、（8.33±1.42）d；A、B组术后住院时间较C组缩短，比较差异有统计学意义（P < 0.05），A、B组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。
术后6周内A、B、C组患者各有2、3、9例发生恶心呕吐，发生率分别为6.67%、10.00%及30.00%，A、B组恶心呕吐发生率显著低于C组（P < 0.05)，A、B组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。A、C组各有1、2例发生皮肤瘙痒，发生率分别为3.33%、6.67%，B组无皮肤瘙痒发生；但组间比较差异无统计学意义（χ2=2.07，P=0.35）。B、C组各1例发生头痛，发生率均为3.33%，A组无头痛发生，但组间差异无统计学意义（χ2=1.02，P=0.60）。3组患者均无黑便发生。
2.2 手术前后疼痛VAS评分及术后吗啡用量比较
术前3组患者静息及运动VAS评分比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。术后1、2、3 d，A、B组静息VAS评分比较差异无统计学意义（P > 0.05），但均低于C组，比较差异有统计学意义（P < 0.05）；术后1、2、4、6周，3组静息VAS评分比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见图 1a。
图1
各组患者手术前后VAS评分比较ⓐ静息VAS评分ⓑ运动VAS评分 图 2各组患者手术前后HSS评分比较 图 3各组患者手术前后ROM比较 图 4各组患者手术前后炎性指标比较ⓐ红细胞沉降率ⓑ C-反应蛋白ⓒ IL-6 ⓓ TNF-α ⓔ IL-8
Figure1.
Comparison of VAS scores between different groups at pre-and post-operation ⓐ VASR ⓑ VASW Fig. 2 Comparison of HSS scores between different groups at pre-and post-operation Fig. 3 Comparison of ROM between different groups at pre-and post-operation Fig. 4 Comparison of inflammatory cytokines between different groups at pre-and post-operation ⓐ Erythrocyte sedimentation rate ⓑ C-reactive protein ⓒ IL-6 ⓓ TNF-α ⓔ IL-8
术后1 d，A组运动VAS评分最低，B组低于C组，组间比较差异均有统计学意义（P < 0.05）；术后2、3 d及1、2、4、6周，A、B组运动VAS评分均低于C组，比较差异有统计学意义（P < 0.05），A组评分亦低于B组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。见图 1b。
A、B、C组患者术后24 h内吗啡用量分别为（24.05±0.15）、（24.45±0.61）、（25.12±1.06）mg；其中A组用量显著少于B、C组，B组少于C组，比较差异均有统计学意义（P < 0.05）。A、B、C组患者术后24 h～6周期间吗啡用量分别为（54.62±25.18）、（59.27±13.72）、（113.73±46.00）mg，其中A、B组用量均少于C组，比较差异有统计学意义（P < 0.05）；A组用量亦少于B组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。
2.3 手术前后HSS评分及ROM比较
术前3组患者HSS评分比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。术后1、2、4、6周，A、B组HSS评分显著高于C组，比较差异均有统计学意义（P < 0.05）；除术后6周A、B组间差异无统计学意义（P > 0.05）外，其余各时间点A组HSS评分均显著高于B组，比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见图 2。
术前3组患者ROM比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。术后1、2 d，A组ROM显著高于B、C组，B组高于C组，比较差异均有统计学意义（P < 0.05）；术后3 d及1、2、4、6周，A、B组间ROM比较差异无统计学意义（P > 0.05），但均显著高于C组（P < 0.05）。见图 3。
2.4 手术前后炎性指标比较
术前各组患者各炎性指标比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。术后1 d 3组红细胞沉降率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；术后2、3 d及1、2、4、6周，A、B组红细胞沉降率均显著低于C组，比较差异有统计学意义（P < 0.05），但A、B组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见图 4a。
术后1、2、3 d，A、B组C-反应蛋白水平均显著低于C组，比较差异有统计学意义（P < 0.05），但A、B组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。术后1、2、4、6周3组C-反应蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见图 4b。
术后各时间点A、B组IL-6及TNF-α水平均显著低于C组，比较差异有统计学意义（P < 0.05）；A、B组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见图 4c、d。
术后2、3 d A、B组IL-8水平显著低于C组，比较差异有统计学意义（P < 0.05），但A、B组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）；其余时间点3组IL-8比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见图 4e。
2.5 术后引流量及手术前后凝血指标比较
A、B、C组术后24 h内关节引流量分别为（151.67±59.09）、（175.83±62.06）、（190.67±82.45）mL，组间比较差异无统计学意义（F=2.47，P=0.09）。3组患者术前及术后各时间点PLT、PT、APTT及INR比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 1～4。
表1
手术前后各组患者PLT比较
Table1.
Comparison of platelet count between different groups at preand post-operation
表2
手术前后各组患者PT比较
Table2.
Comparison of prothrombin time between different groups at preand post-operation
表3
手术前后各组患者APTT比较
Table3.
Comparison of activated partial thromboplastin time between different groups at preand post-operation
表4
手术前后各组患者INR比较
Table4.
Comparison of international normalized ratio level between different groups at pre-and post-operation
3 讨论
NSAIDs能够抑制COX、阻止花生四烯酸转化为前列腺素和血栓素A2，进而发挥抗炎、止痛及解热作用[8]。传统的NSAIDs（如扶他林、布洛芬等）是COX非选择性抑制剂，抑制了生理需要的前列腺素合成，导致围手术期血小板聚集功能低下、消化道症状及术后出血风险增加[1]。帕瑞昔布及塞来昔布是COX-2选择性抑制剂的代表药物[4, 9]，目前已有大量研究表明两者具有良好的镇痛效果及胃肠道安全性[10]。我们对ACNB联合帕瑞昔布+塞来昔布序贯应用在TKA术后的应用价值及疗效进行了研究分析。
TKA术后疼痛直接影响患者关节功能锻炼，本研究发现ACNB+COX-2及单纯COX-2均可显著减轻TKA术后疼痛，尤其是运动疼痛，其中ACNB+COX-2方案镇痛效果更好。ROM是直接反应关节功能康复指标[11]，本研究发现，A组患者术后1、2 d ROM均显著高于B组及C组，而B组ROM也显著高于C组；从术后3 d开始，虽然A、B组ROM差异无统计学意义，但A组ROM仍高于B组，同时均显著高于C组。从术后1周开始进一步采用HSS评分对关节进行功能评估，结果发现A组术后1、2、4周的HSS评分均显著高于B、C组，而B组HSS评分也显著高于C组；术后6周，A、B组间HSS评分无明显差异，但均显著高于C组。以上结果提示，ACNB+COX-2及单纯COX-2方案均能获得较好术后关节功能康复效果，其中ACNB+COX-2方案效果更好。
有研究发现COX-2是炎性反应中一个重要的诱导酶，在小鼠炎症模型中，炎症部位COX-2表达水平均升高，这在痛觉过敏中起重要作用，并且疼痛能被预先注射的COX-2选择性抑制剂缓解[12]，由此提示COX-2选择性抑制剂可能是通过调控炎性反应来达到镇痛的目的。红细胞沉降率是一项非特异性炎性指标，而C-反应蛋白是机体组织、器官受到损伤后由肝脏产生的急性反应蛋白，是目前临床上监测组织损伤、炎性反应较敏感的检验项目，也是患者在术后恢复过程中重要评估指标之一[13]。Honsawek等[14]研究发现TKA术后红细胞沉降率在术后2周达峰值，26周时降至术前水平；而C-反应蛋白在TKA术后第1天即达峰值，在术后2周恢复至术前水平。本研究中红细胞沉降率观测结果与Honsawek等研究结果一致；而C反应蛋白在术后2 d才达峰值，这可能与Honsawek等研究仅观察了术后1 d及2、6、14、26周时间点有关。同时A、B组术后2 d至6周的红细胞沉降率水平及术后前3 d的C-反应蛋白水平均显著低于C组。
此外，有研究报道IL-6和TNF-α是影响骨关节炎发生的主要炎性因子[15]，但它们是否也与TKA术后疼痛相关尚未见文献报道。IL-6是主要的促炎因子，其表达水平与手术引起的组织损伤程度密切相关[16]。有研究报道，在手术或创伤后60 min即可检测到血液中IL-6水平改变，在4～6 h达峰值[17]。而本研究术后第1次检测是在术后24 h，发现IL-6水平在术后24 h达峰值，与文献报道结果一致。TNF-α是一种主要由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子，几乎可在所有组织中参与和协调炎性反应，同时可通过直接和/或间接途径调控疼痛感受器兴奋性[15]。本研究发现TNF-α在TKA术后24 h内达峰值，A、B组术后各时间点的TNF-α水平均显著低于C组。提示ACNB+COX-2与COX-2方案均能在一定程度上抑制TKA术后炎性反应，其中ACNB+COX-2方案作用更强。
本研究发现3组术后24 h引流量及术后2周内凝血指标差异无统计学意义，提示COX-2选择性抑制剂不增加TKA术后出血，同时对凝血功能无明显影响，安全性好。术后疼痛会增加患者卧床时间、术后住院时间及并发症发生率，同时降低患者对手术满意度。Reuben等[18]对200例接受TKA患者随机分配至塞来昔布组和安慰剂组，结果显示塞来昔布不增加术后恶心、呕吐及皮肤瘙痒等不良反应的发生率。本研究发现ACNB+COX-2与单纯COX-2均未增加皮肤瘙痒、头痛及黑便等不良反应发生率，但可显著减少患者恶心呕吐发生率。曲马多及吗啡镇痛效果确切，在其发挥镇痛的同时，也能发生恶心呕吐、皮肤瘙痒等不良反应，本研究中ACNB+COX-2与单纯COX-2均表现出良好的镇痛效果，吗啡用量均较C组明显减少，所以A、B组发生恶心呕吐的例数明显低于C组。
综上述，本研究通过前瞻性随机对照方法探讨了TKA术后ACNB联合帕瑞昔布+塞来昔布序贯应用的临床疗效，提示该方案可显著减轻术后疼痛及炎性反应、减少吗啡用量、缩短术后住院时间、降低不良反应发生率及促进术后关节功能康复，是安全、有效的TKA术后疼痛管理方案。但本研究样本量偏少，后续将进一步加大样本量进行相关临床研究。