引用本文： 白玉明, 张海森, 刘畅, 靳胜利, 苏柯, 刘颖, 吕志昌. 胫骨高位截骨术治疗单纯内侧间室膝骨关节炎术后炎性细胞因子水平变化研究. 中国修复重建外科杂志, 2017, 31(4): 422-426. doi: 10.7507/1002-1892.201609123 复制
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种复杂的关节滑膜及关节软骨炎性疾病[1]，由于炎性细胞因子破坏了软骨细胞的合成与分解代谢平衡，进而在 OA 发生与发展中起重要作用[2-3]。膝关节 OA 发病过程中，IL-1β[4-5]、IL-6[6-7]具有重要作用，IL-17 与 OA 之间亦存在密切联系[8-9]。膝关节 OA 早中期常表现为单纯内侧间室关节炎，多伴有内翻畸形[1]。对于这类患者，可采用胫骨高位截骨术（hight tibial osteotomy，HTO）矫正患膝力学异常[10]，通过减轻内侧间室压力，增宽内侧关节间隙，达到有效缓解关节疼痛、矫正内翻畸形、恢复膝关节正常力线的目的。本研究以 2011 年 1 月—2014 年 6 月因单纯内侧间室膝 OA 于我院行 HTO 治疗的 26 例患者作为研究对象（试验组），观察治疗前后患者血浆和关节滑液中 IL-1β、IL-6、IL-17 变化情况，并与 30 例膝关节正常的自愿者（对照组）进行比较，以期了解这些细胞因子在 HTO 治疗膝关节 OA 术后的体内变化情况。报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
试验组：男 9 例，女 17 例；年龄 49～57 岁，平均 52.8 岁。体质量指数（body mass index，BMI）为（27.3±4.2）kg/m2。左膝 9 例，右膝 17 例。病程 28～40 个月，平均 32 个月。主要临床症状为膝关节疼痛、肿胀，行走功能障碍等。术前膝关节内翻角度为 7～12°，平均 10°。对照组：男 13 例，女 17 例；年龄 47～55 岁，平均 51.9 岁。BMI 为（27.7±3.9）kg/m2。经 X 线片检查排除膝关节病变。两组研究对象性别、年龄、BMI 比较差异均无统计学意义（P>0.05）。所有研究对象均排除风湿免疫性疾病、血液肿瘤性疾病、内分泌疾病和严重的心、肝、肾等脏器功能障碍情况。
1.2 手术方法
试验组患者均于持续硬膜外麻醉下取平卧位手术。作胫骨近端内侧短弧形切口，自胫骨结节内侧直至关节线附近，平行髌腱内缘和内侧副韧带前缘切开筋膜，显露髌腱止点区；保护内侧副韧带纤维，有限剥离胫骨近端骨膜。C 臂 X 线机透视下调整屈膝角度至中立位。于胫骨内侧皮质向外指向腓骨头尖植入 2 枚克氏针直至胫骨外侧皮质，以克氏针标记截骨平面，正位透视明确 2 枚克氏针绝对平行，紧贴 2 枚克氏针使用摆锯斜行截骨，至上胫腓关节处采用骨刀操作，以免造成腓总神经或外侧副韧带损伤。然后在胫骨结节后方与斜行截骨平面成角再次截骨。在双平面 V 形截骨面间插入撑开器，使截骨面逐渐张开至拟矫正角度。透视下检查下肢力线，逐渐撑开或关闭截骨面调整矫正程度，确保力线通过髋、膝、踝关节中心，适度增加胫骨后倾角以改善患者伸膝稳定性。选择合适的胫骨近端钢板置于胫骨前内侧并固定。放置引流后，关闭切口。
1.3 术后处理及观测指标
试验组患者术后第 1 天即开始进行膝关节被动活动，术后 48 h 拆除引流并开始扶双拐部分负重。术后定期复查膝关节正侧位 X 线片，直至截骨断端愈合后可完全负重，同时复查下肢全长 X 线片，测量股胫角，评估下肢力线。采用膝关节学会评分系统（KSS）[11]评价膝关节功能，疼痛视觉模拟评分（VAS）[12]评价膝关节疼痛程度。术前及术后 6、12、18 个月抽取肘部静脉血 10 mL 以及患侧膝关节滑液 2 mL，采用 ELISA 检测试剂盒测量血浆及关节滑液 IL-1β、IL-6、IL-17 含量；对照组仅抽取肘部静脉血进行相应检测。
1.4 统计学方法
采用 SPSS13.0 统计软件进行分析。数据以均数±标准差表示，组间比较采用方差分析，两两比较采用 SNK 检验；检验水准取双侧α=0.05。
2 结果
试验组患者术后切口均Ⅰ期愈合。术后均获随访，随访时间 18～24 个月，平均 21 个月。X 线片复查示，截骨端均达骨性愈合，愈合时间 9～14 周，平均 11.5 周。截骨端愈合后测量股胫角为 165～170°，平均 167.5°；下肢力线矫正满意。无钢板松动、断裂等并发症发生。术后各时间点 VAS 评分均较术前显著降低，KSS 评分较术前显著增加，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；术后各时间点间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
表1
试验组手术前后 VAS 及 KSS 评分比较（
n=26，
）
Table1.
Comparison of VAS pain score and KSS score between at pre- and post-operation in experimental group (
n=26，
)
对照组血浆 IL-1β、IL-6、IL-17 含量分别为（2.0±1.4）、（1.3±0.8）、（2.4±1.7）pg/mL。与对照组比较，试验组术前血浆及关节滑液以上检测指标均增高，差异均有统计学意义（P<0.05）；术后各时间点均较术前显著降低（P<0.05），但均高于对照组（P<0.05）。术后各时间点血浆及关节滑液 IL-1β、IL-6、IL-17 含量均逐渐下降，但各时间点间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表 2、3。
表2
试验组手术前后血浆 IL-1β、IL-6、IL-17 含量（
n=26，pg/mL，
）
Table2.
Comparison of plasma IL-1β, IL-6, and IL-17 level between at pre- and post-operation in experimental group (
n=26，pg/mL，
)
表3
试验组手术前后关节滑液 IL-1β、IL-6、IL-17 含量（
n=26，pg/mL，
）
Table3.
Comparison of synovial fluid IL-1β, IL-6, and IL-17 levels between at pre- and post-operation in experimental (
n=26，pg/mL，
)
3 讨论
研究表明，OA 患者 IL-1β、IL-6、IL-17 水平显著高于健康人群[13-17]。IL-6 是限制软骨蛋白分解损伤负反馈调节中的重要细胞因子，通过对滑膜组织炎性细胞的增加及软骨细胞的增殖，达到减少蛋白多糖合成的目的[16]。IL-1β 是膝关节 OA 一个重要促炎性因子。高水平 IL-1β 与软骨细胞膜上受体结合将导致复合物增加，进而抑制软骨细胞合成蛋白多糖、Ⅱ型胶原及细胞增殖，加快软骨细胞变性而分泌Ⅰ、Ⅲ型胶原[15]。在 OA 发生过程中，IL-17 可针对软骨细胞和滑膜成纤维细胞膜表面抗原发生直接细胞免疫应答效应，上调软骨细胞及滑膜成纤维细胞基质金属蛋白酶的表达，而后者是软骨降解的潜在物质[8,18]。IL-17 还可增强关节软骨细胞一氧化氮合酶表达，诱导关节软骨的破坏[7]。
以往对于 HTO 的相关基础研究较少，相关报道多集中于其临床疗效的评估[10,19-22]，有关 HTO 术后患者机体内相关炎性细胞因子的水平变化罕见相关报道。本研究中，我们对接受 HTO 治疗的膝关节 OA 患者血浆和关节滑液中 IL-1β、IL-6、IL-17 含量进行了检测。结果显示，术后 6 个月患者血浆及关节滑液 IL-1β、IL-6、IL-17 含量较术前显著降低，但仍高于对照组水平。临床随访提示，患者术后 6 个月 VAS 评分及 KSS 评分较术前显著改善，直至术后 18 个月未见疼痛加重及功能丢失情况；而术后 18 个月内各细胞因子含量亦呈下降趋势，但与术后 6 个月时比较差异无统计学意义。表明 HTO 可显著改善内侧间室膝 OA 患者疼痛症状和关节功能，并在一定程度上降低患者体内 IL-1β、IL-6 及 IL-17 水平，具有改善 OA 患者机体生物学环境的效果；但这些细胞因子尚未恢复至正常水平，不能完全逆转 OA 的病理过程。因此，下一步需要将 HTO 联合其他生物学方法，以期更有效地治疗 OA。
此外，本研究也存在一定局限性。首先，本研究为一项单中心研究，样本较少，因此需进一步实施大样本、多中心前瞻性随机对照研究，以证实该研究结果的可靠性。其次，与 OA 相关的炎性因子很多，本研究仅检测了血浆和关节腔滑液中的 IL-1β、IL-6、IL-17 水平，不能完全代表其他因子水平。最后，体内 IL-1β、IL-6 及 IL-17 水平改变还与手术刺激、麻醉、术后镇痛、术后药物治疗、炎症和疼痛等因素有关，因此我们将检测时间设定在术后 6 个月及之后，此时患者胫骨高位截骨区已愈合，行走能力已基本恢复正常，患者无需 OA 相关药物治疗，以期排除手术本身造成的机体内环境改变对检测结果的影响。但是，对于患者职业因素、环境因素、运动活动水平不能完全控制，这些因素是否影响实验结果也需要设计严谨的实验研究证实。
· 信 息 · 第十届中国骨科医师年会通知 由中国医师协会、中国医师协会骨科医师分会主办，中国医师协会骨科医师分会、广东省医师协会承办，广东省人民医院、中山大学附属第三医院、暨南大学第一附属医院协办的“第十届骨科医师大会”将于 2017 年 5 月 11 日—14 日（周四、五、六、日）在广州长隆国际会展中心举行。 现将会议事项通知如下： 1 大会时间：2017 年 5 月 11 日—14 日，大会地点：中国广州长隆国际会展中心。 2 学分：国家级Ⅰ类 8 分，领取时间：2017 年 5 月 13 日 10∶00—20∶00、2017 年 5 月 14 日 9∶00—11∶00。 3 注册程序：请登录中国医师协会骨科医师分会网 www.caos-china.org，点击进入年会页面，填写注册信息、缴费，打印参会确认函。 大会秘书处联系方式：电话：010-59007165，邮箱：conference@caos-china.org，网址：www.caos-china.org。 扫描二维码进入 CAOS2017 微官网查看更多精彩内容！
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种复杂的关节滑膜及关节软骨炎性疾病[1]，由于炎性细胞因子破坏了软骨细胞的合成与分解代谢平衡，进而在 OA 发生与发展中起重要作用[2-3]。膝关节 OA 发病过程中，IL-1β[4-5]、IL-6[6-7]具有重要作用，IL-17 与 OA 之间亦存在密切联系[8-9]。膝关节 OA 早中期常表现为单纯内侧间室关节炎，多伴有内翻畸形[1]。对于这类患者，可采用胫骨高位截骨术（hight tibial osteotomy，HTO）矫正患膝力学异常[10]，通过减轻内侧间室压力，增宽内侧关节间隙，达到有效缓解关节疼痛、矫正内翻畸形、恢复膝关节正常力线的目的。本研究以 2011 年 1 月—2014 年 6 月因单纯内侧间室膝 OA 于我院行 HTO 治疗的 26 例患者作为研究对象（试验组），观察治疗前后患者血浆和关节滑液中 IL-1β、IL-6、IL-17 变化情况，并与 30 例膝关节正常的自愿者（对照组）进行比较，以期了解这些细胞因子在 HTO 治疗膝关节 OA 术后的体内变化情况。报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
试验组：男 9 例，女 17 例；年龄 49～57 岁，平均 52.8 岁。体质量指数（body mass index，BMI）为（27.3±4.2）kg/m2。左膝 9 例，右膝 17 例。病程 28～40 个月，平均 32 个月。主要临床症状为膝关节疼痛、肿胀，行走功能障碍等。术前膝关节内翻角度为 7～12°，平均 10°。对照组：男 13 例，女 17 例；年龄 47～55 岁，平均 51.9 岁。BMI 为（27.7±3.9）kg/m2。经 X 线片检查排除膝关节病变。两组研究对象性别、年龄、BMI 比较差异均无统计学意义（P>0.05）。所有研究对象均排除风湿免疫性疾病、血液肿瘤性疾病、内分泌疾病和严重的心、肝、肾等脏器功能障碍情况。
1.2 手术方法
试验组患者均于持续硬膜外麻醉下取平卧位手术。作胫骨近端内侧短弧形切口，自胫骨结节内侧直至关节线附近，平行髌腱内缘和内侧副韧带前缘切开筋膜，显露髌腱止点区；保护内侧副韧带纤维，有限剥离胫骨近端骨膜。C 臂 X 线机透视下调整屈膝角度至中立位。于胫骨内侧皮质向外指向腓骨头尖植入 2 枚克氏针直至胫骨外侧皮质，以克氏针标记截骨平面，正位透视明确 2 枚克氏针绝对平行，紧贴 2 枚克氏针使用摆锯斜行截骨，至上胫腓关节处采用骨刀操作，以免造成腓总神经或外侧副韧带损伤。然后在胫骨结节后方与斜行截骨平面成角再次截骨。在双平面 V 形截骨面间插入撑开器，使截骨面逐渐张开至拟矫正角度。透视下检查下肢力线，逐渐撑开或关闭截骨面调整矫正程度，确保力线通过髋、膝、踝关节中心，适度增加胫骨后倾角以改善患者伸膝稳定性。选择合适的胫骨近端钢板置于胫骨前内侧并固定。放置引流后，关闭切口。
1.3 术后处理及观测指标
试验组患者术后第 1 天即开始进行膝关节被动活动，术后 48 h 拆除引流并开始扶双拐部分负重。术后定期复查膝关节正侧位 X 线片，直至截骨断端愈合后可完全负重，同时复查下肢全长 X 线片，测量股胫角，评估下肢力线。采用膝关节学会评分系统（KSS）[11]评价膝关节功能，疼痛视觉模拟评分（VAS）[12]评价膝关节疼痛程度。术前及术后 6、12、18 个月抽取肘部静脉血 10 mL 以及患侧膝关节滑液 2 mL，采用 ELISA 检测试剂盒测量血浆及关节滑液 IL-1β、IL-6、IL-17 含量；对照组仅抽取肘部静脉血进行相应检测。
1.4 统计学方法
采用 SPSS13.0 统计软件进行分析。数据以均数±标准差表示，组间比较采用方差分析，两两比较采用 SNK 检验；检验水准取双侧α=0.05。
2 结果
试验组患者术后切口均Ⅰ期愈合。术后均获随访，随访时间 18～24 个月，平均 21 个月。X 线片复查示，截骨端均达骨性愈合，愈合时间 9～14 周，平均 11.5 周。截骨端愈合后测量股胫角为 165～170°，平均 167.5°；下肢力线矫正满意。无钢板松动、断裂等并发症发生。术后各时间点 VAS 评分均较术前显著降低，KSS 评分较术前显著增加，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；术后各时间点间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
表1
试验组手术前后 VAS 及 KSS 评分比较（
n=26，
）
Table1.
Comparison of VAS pain score and KSS score between at pre- and post-operation in experimental group (
n=26，
)
对照组血浆 IL-1β、IL-6、IL-17 含量分别为（2.0±1.4）、（1.3±0.8）、（2.4±1.7）pg/mL。与对照组比较，试验组术前血浆及关节滑液以上检测指标均增高，差异均有统计学意义（P<0.05）；术后各时间点均较术前显著降低（P<0.05），但均高于对照组（P<0.05）。术后各时间点血浆及关节滑液 IL-1β、IL-6、IL-17 含量均逐渐下降，但各时间点间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表 2、3。
表2
试验组手术前后血浆 IL-1β、IL-6、IL-17 含量（
n=26，pg/mL，
）
Table2.
Comparison of plasma IL-1β, IL-6, and IL-17 level between at pre- and post-operation in experimental group (
n=26，pg/mL，
)
表3
试验组手术前后关节滑液 IL-1β、IL-6、IL-17 含量（
n=26，pg/mL，
）
Table3.
Comparison of synovial fluid IL-1β, IL-6, and IL-17 levels between at pre- and post-operation in experimental (
n=26，pg/mL，
)
3 讨论
研究表明，OA 患者 IL-1β、IL-6、IL-17 水平显著高于健康人群[13-17]。IL-6 是限制软骨蛋白分解损伤负反馈调节中的重要细胞因子，通过对滑膜组织炎性细胞的增加及软骨细胞的增殖，达到减少蛋白多糖合成的目的[16]。IL-1β 是膝关节 OA 一个重要促炎性因子。高水平 IL-1β 与软骨细胞膜上受体结合将导致复合物增加，进而抑制软骨细胞合成蛋白多糖、Ⅱ型胶原及细胞增殖，加快软骨细胞变性而分泌Ⅰ、Ⅲ型胶原[15]。在 OA 发生过程中，IL-17 可针对软骨细胞和滑膜成纤维细胞膜表面抗原发生直接细胞免疫应答效应，上调软骨细胞及滑膜成纤维细胞基质金属蛋白酶的表达，而后者是软骨降解的潜在物质[8,18]。IL-17 还可增强关节软骨细胞一氧化氮合酶表达，诱导关节软骨的破坏[7]。
以往对于 HTO 的相关基础研究较少，相关报道多集中于其临床疗效的评估[10,19-22]，有关 HTO 术后患者机体内相关炎性细胞因子的水平变化罕见相关报道。本研究中，我们对接受 HTO 治疗的膝关节 OA 患者血浆和关节滑液中 IL-1β、IL-6、IL-17 含量进行了检测。结果显示，术后 6 个月患者血浆及关节滑液 IL-1β、IL-6、IL-17 含量较术前显著降低，但仍高于对照组水平。临床随访提示，患者术后 6 个月 VAS 评分及 KSS 评分较术前显著改善，直至术后 18 个月未见疼痛加重及功能丢失情况；而术后 18 个月内各细胞因子含量亦呈下降趋势，但与术后 6 个月时比较差异无统计学意义。表明 HTO 可显著改善内侧间室膝 OA 患者疼痛症状和关节功能，并在一定程度上降低患者体内 IL-1β、IL-6 及 IL-17 水平，具有改善 OA 患者机体生物学环境的效果；但这些细胞因子尚未恢复至正常水平，不能完全逆转 OA 的病理过程。因此，下一步需要将 HTO 联合其他生物学方法，以期更有效地治疗 OA。
此外，本研究也存在一定局限性。首先，本研究为一项单中心研究，样本较少，因此需进一步实施大样本、多中心前瞻性随机对照研究，以证实该研究结果的可靠性。其次，与 OA 相关的炎性因子很多，本研究仅检测了血浆和关节腔滑液中的 IL-1β、IL-6、IL-17 水平，不能完全代表其他因子水平。最后，体内 IL-1β、IL-6 及 IL-17 水平改变还与手术刺激、麻醉、术后镇痛、术后药物治疗、炎症和疼痛等因素有关，因此我们将检测时间设定在术后 6 个月及之后，此时患者胫骨高位截骨区已愈合，行走能力已基本恢复正常，患者无需 OA 相关药物治疗，以期排除手术本身造成的机体内环境改变对检测结果的影响。但是，对于患者职业因素、环境因素、运动活动水平不能完全控制，这些因素是否影响实验结果也需要设计严谨的实验研究证实。
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