引用本文： 罗国晶, 唐学阳, 田丽, 陈香, 万珊, 余希杰. 罕见假性软骨发育不全软骨寡聚基质蛋白基因突变一例. 中国修复重建外科杂志, 2017, 31(12): 1527-1528. doi: 10.7507/1002-1892.201708010 复制
1 病例介绍
患儿 女，3 岁 2 个月，出生时身高、体质量、外貌正常。2 岁时开始出现步态异常，呈“鸭步样”，身高、体质量增长缓慢，语言和智力尚正常，精神、胃纳良好。父母身高、体质量均正常，否认近亲结婚和类似家族史。入院体格检查：身高 80 cm，体质量 10.5 kg，头发黄，面部无畸形，眼距正常，无蓝巩膜；轻度 O 型腿；心、肺、腹部和神经系统等无异常发现；血钙、维生素 D 正常，ALP 降低，肝、肾功能正常。X 线片检查示四肢管状骨较粗，各掌指骨、跖趾骨、胫骨近端、股骨远端和近侧干骺端明显增宽变粗不规则，边缘可见边刺状突出，骺板中心凹陷，呈轻度骨骺包埋状，腕骨、跗骨骨骺不规则并刺状突起，骨质密度欠均匀；腰椎生理曲度存在，骶骨后翘较明显，腰椎体前缘呈“花瓶样”改变，椎弓根间距未见 V 形改变，椎弓根未见变短，双侧下胸段肋骨后端可见“括号征”，双侧髋臼、耻骨上肢骨质密度不均匀，双侧髋臼上缘硬化、变平，髋臼窝稍变浅，耻骨联合间隙增宽，未见坐骨切迹变窄或“鱼钩状”改变。见图 1。考虑假性软骨发育不全（pseudoachondroplasia，PSACH）可能。父母腰椎正侧位和骨盆 X 线片未见异常。软骨寡聚基质蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）外显子检测到一个杂合的基因突变：COMP c.1417-1419delGAC p.（Asp473del），该突变为框内缺失突变，即翻译产物蛋白中第 473 位蛋氨酸残基天冬氨酸缺失。见图 2。患儿父母未检测到 COMP 突变。患儿确诊为 PSACH。
图1
患儿 X 线片
a. 右手掌指骨正位片；b. 左膝关节侧位片；c. 骨盆正位片；d. 腰椎侧位片
图2
患儿及其父母 COMP 外显子检测结果
a. 患儿；b. 患儿父亲；c. 患儿母亲
2 讨论
PSACH 是一种以身材矮小、步态异常、早发性关节疼痛而智力和相貌正常为特征的短肢型侏儒，属于常染色体显性遗传病。该疾病罕见，发病率为百万分之四，其中中国个案报道不足 40 例。迄今为止，只有 COMP 基因突变可以导致 PSACH。COMP 基因位于 19 号染色体，含 19 个外显子和 18 个内含子。COMP 突变大部分集中在 13 号外显子，缺失突变后症状典型而严重，原因是 COMP 突变会阻碍 COMP 蛋白和Ⅸ型胶原蛋白在软骨转运，导致软骨细胞内质网应激和凋亡增加，阻碍软骨内成骨过程。遗憾的是，目前国内临床和科研人员对 PSACH 知之甚少，国内报道的大多数 PSACH 病例并未做 COMP 基因检测，仅通过典型的影像学检查诊断，使得我国 PSACH 患者的 COMP 突变谱很不明确。本例患儿的 COMP c.1417-1419del GAC p.（Asp473del）突变是国外最常见的致病突变，但我国既往仅报道了 1 例。
虽然 PSACH 都是由 COMP 突变引起的，但 COMP 突变并非仅仅导致 PSACH。COMP 突变还可以导致多发性骨骺发育不良（multiple epiphyseal dysplasia，MED），体现了等位基因异质性的特征。因而确定 COMP 突变确定后还需与 MED 鉴别。MED 遗传方式以外显完全的常染色体显性遗传为主。正常情况下在 COMP 的 CLRs 序列高度保守，其中有 5 个连续的（GAC）5 序列编码门冬氨酸残基。如果缺失 1 个 GAC 密码子，即（GAC）4，将导致典型 PSACH（该突变占全部病例的 1/3，为最常见突变，本例患儿即为该突变）。但如果该位点突变插入 1 个 GAC 密码子即（GAC）6，将导致病情较轻的 MED；而插入 2 个 GAC 密码子即（GAC）7，则会导致典型的 PSACH 表型。除了根据突变类型鉴别，临床症状和影像学检查对鉴别 MED 也非常重要。MED 是症状最轻的骨骼发育不良疾病，临床表现为早发关节疼痛、僵硬以及轻到中度的身材矮小；影像学表现为管状骨的骨骺异常，少有干骺端和脊柱受累，矮小程度无 PSACH 明显。因此，综合本例患儿的临床表现、影像学改变和实验室检查，可以排除 MED 的可能性。我们还与国内报道的第 1 例相同突变患儿进行比较，该例患儿为 2 岁男童，结果发现 2 例患儿出生体质量、身长、出牙时间和学步时间均接近，影像学特点一致；最大不同是第 1 例男童有鸡胸，表明该位点基因突变一般比较典型，临床表型相近。此外，其他需要与之鉴别的疾病还有软骨发育不全等。
目前仍无有效药物治疗 PSACH。动物实验中早期应用阿司匹林和白芦藜醇可以明显增加小鼠的身长，但尚未证明在人体有效。随着病情发展，约 50% 患者需要行关节置换术。因此，对于 PSACH 患者的治疗依然任重道远。
1 病例介绍
患儿 女，3 岁 2 个月，出生时身高、体质量、外貌正常。2 岁时开始出现步态异常，呈“鸭步样”，身高、体质量增长缓慢，语言和智力尚正常，精神、胃纳良好。父母身高、体质量均正常，否认近亲结婚和类似家族史。入院体格检查：身高 80 cm，体质量 10.5 kg，头发黄，面部无畸形，眼距正常，无蓝巩膜；轻度 O 型腿；心、肺、腹部和神经系统等无异常发现；血钙、维生素 D 正常，ALP 降低，肝、肾功能正常。X 线片检查示四肢管状骨较粗，各掌指骨、跖趾骨、胫骨近端、股骨远端和近侧干骺端明显增宽变粗不规则，边缘可见边刺状突出，骺板中心凹陷，呈轻度骨骺包埋状，腕骨、跗骨骨骺不规则并刺状突起，骨质密度欠均匀；腰椎生理曲度存在，骶骨后翘较明显，腰椎体前缘呈“花瓶样”改变，椎弓根间距未见 V 形改变，椎弓根未见变短，双侧下胸段肋骨后端可见“括号征”，双侧髋臼、耻骨上肢骨质密度不均匀，双侧髋臼上缘硬化、变平，髋臼窝稍变浅，耻骨联合间隙增宽，未见坐骨切迹变窄或“鱼钩状”改变。见图 1。考虑假性软骨发育不全（pseudoachondroplasia，PSACH）可能。父母腰椎正侧位和骨盆 X 线片未见异常。软骨寡聚基质蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）外显子检测到一个杂合的基因突变：COMP c.1417-1419delGAC p.（Asp473del），该突变为框内缺失突变，即翻译产物蛋白中第 473 位蛋氨酸残基天冬氨酸缺失。见图 2。患儿父母未检测到 COMP 突变。患儿确诊为 PSACH。
图1
患儿 X 线片
a. 右手掌指骨正位片；b. 左膝关节侧位片；c. 骨盆正位片；d. 腰椎侧位片
图2
患儿及其父母 COMP 外显子检测结果
a. 患儿；b. 患儿父亲；c. 患儿母亲
2 讨论
PSACH 是一种以身材矮小、步态异常、早发性关节疼痛而智力和相貌正常为特征的短肢型侏儒，属于常染色体显性遗传病。该疾病罕见，发病率为百万分之四，其中中国个案报道不足 40 例。迄今为止，只有 COMP 基因突变可以导致 PSACH。COMP 基因位于 19 号染色体，含 19 个外显子和 18 个内含子。COMP 突变大部分集中在 13 号外显子，缺失突变后症状典型而严重，原因是 COMP 突变会阻碍 COMP 蛋白和Ⅸ型胶原蛋白在软骨转运，导致软骨细胞内质网应激和凋亡增加，阻碍软骨内成骨过程。遗憾的是，目前国内临床和科研人员对 PSACH 知之甚少，国内报道的大多数 PSACH 病例并未做 COMP 基因检测，仅通过典型的影像学检查诊断，使得我国 PSACH 患者的 COMP 突变谱很不明确。本例患儿的 COMP c.1417-1419del GAC p.（Asp473del）突变是国外最常见的致病突变，但我国既往仅报道了 1 例。
虽然 PSACH 都是由 COMP 突变引起的，但 COMP 突变并非仅仅导致 PSACH。COMP 突变还可以导致多发性骨骺发育不良（multiple epiphyseal dysplasia，MED），体现了等位基因异质性的特征。因而确定 COMP 突变确定后还需与 MED 鉴别。MED 遗传方式以外显完全的常染色体显性遗传为主。正常情况下在 COMP 的 CLRs 序列高度保守，其中有 5 个连续的（GAC）5 序列编码门冬氨酸残基。如果缺失 1 个 GAC 密码子，即（GAC）4，将导致典型 PSACH（该突变占全部病例的 1/3，为最常见突变，本例患儿即为该突变）。但如果该位点突变插入 1 个 GAC 密码子即（GAC）6，将导致病情较轻的 MED；而插入 2 个 GAC 密码子即（GAC）7，则会导致典型的 PSACH 表型。除了根据突变类型鉴别，临床症状和影像学检查对鉴别 MED 也非常重要。MED 是症状最轻的骨骼发育不良疾病，临床表现为早发关节疼痛、僵硬以及轻到中度的身材矮小；影像学表现为管状骨的骨骺异常，少有干骺端和脊柱受累，矮小程度无 PSACH 明显。因此，综合本例患儿的临床表现、影像学改变和实验室检查，可以排除 MED 的可能性。我们还与国内报道的第 1 例相同突变患儿进行比较，该例患儿为 2 岁男童，结果发现 2 例患儿出生体质量、身长、出牙时间和学步时间均接近，影像学特点一致；最大不同是第 1 例男童有鸡胸，表明该位点基因突变一般比较典型，临床表型相近。此外，其他需要与之鉴别的疾病还有软骨发育不全等。
目前仍无有效药物治疗 PSACH。动物实验中早期应用阿司匹林和白芦藜醇可以明显增加小鼠的身长，但尚未证明在人体有效。随着病情发展，约 50% 患者需要行关节置换术。因此，对于 PSACH 患者的治疗依然任重道远。
