引用本文： 张清晏, 向超, 陈小婷, 陈林, 陈骞, 蒋科, 陈路, 李毓灵, 蔚芃. 静脉滴注氨甲环酸联合局部“氨甲环酸鸡尾酒”疗法在股骨转子间骨折内固定中的应用研究. 中国修复重建外科杂志, 2020, 34(4): 463-468. doi: 10.7507/1002-1892.201908138 复制
近年来，在加速康复（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念指导下，如何优化围术期管理，使患者得到更好术后恢复成为临床关注重点，患者术后疼痛及血液管理是 ERAS 重要环节。“鸡尾酒”疗法是以局麻药物为主要成分，配伍肾上腺素、激素及非类固醇类等药物进行局部注射，可有效缓解术后切口疼痛，降低严重恶心呕吐发生风险，减少术后失血[1]，现已广泛应用于人工关节置换术中，但尚无在股骨转子间骨折术中应用的报道。氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）是一种人工合成的抗纤维蛋白溶解药物，通过可逆性阻断纤溶酶和纤维蛋白的结合，抑制纤溶活性，最终达到止血效果[2-3]。研究已证实人工关节置换术中应用 TXA 可减少围术期失血量，且不增加下肢深静脉血栓形成发生风险。但静脉、局部以及静脉联合局部应用 TXA 疗效是否存在差异，尚无明确结果。
基于上述研究结果，我们考虑能否借鉴人工关节置换术的“鸡尾酒”疗法，将 TXA 加入传统“鸡尾酒”中，达到同时发挥止痛、止血的作用。为此，我们以 2018 年 2 月—2019 年 3 月拟行闭合复位股骨近端防旋髓内钉（proximal femoral nail antirotation，PFNA）内固定的股骨转子间骨折患者作为研究对象，分别采用不同给药方式给予 TXA，探讨静脉滴注 TXA 联合局部注射“TXA 鸡尾酒”的安全性及有效性。报告如下。
1 临床资料
1.1 患者选择标准
纳入标准：① 术前经 X 线片诊断为股骨转子间骨折；② 年龄≥65 岁，无严重并发症、心脑血管疾病及出血性疾病；③ 术前凝血功能及血小板计数正常，血红蛋白≥70 g/L；④ 骨折能闭合复位；⑤ 术前下肢血管超声检查提示无深静脉血栓形成；⑥ 自愿参与临床试验且签署知情同意书。排除标准：① 病理性骨折；② 合并感染及免疫系统疾病；③ 凝血功能障碍或正在使用抗凝血药物者；④ 合并多发骨折。
2018 年 2 月—2019 年 3 月，共 45 例患者符合选择标准纳入研究。根据术中 TXA 使用方法，采用随机数字表法将患者随机分为 3 组（n=15），空白对照组（A 组）不使用 TXA，静脉应用组（B 组）仅术前静脉滴注 TXA，静脉联合局部应用组（C 组）术前静脉滴注 TXA 联合术中局部应用“TXA 鸡尾酒”。
1.2 一般资料
A 组：男 8 例，女 7 例；年龄 65～86 岁，平均 73.1 岁。体质量指数（22.36±3.28）kg/m2。骨折 AO 分型：31-A1 型 5 例，31-A2 型 7 例，31-A3 型 3 例。病程（6±3）d。合并内科疾病：高血压 5 例，糖尿病 4 例，冠状动脉粥样硬化性心脏病 2 例。
B 组：男 7 例，女 8 例；年龄 65～89 岁，平均 71.2 岁。体质量指数（22.12±3.36）kg/m2。骨折 AO 分型：31-A1 型 6 例，31-A2 型 5 例，31-A3 型 4 例。病程（7±4）d。合并内科疾病：高血压 6 例，糖尿病 3 例，冠状动脉粥样硬化性心脏病 1 例。
C 组：男 6 例，女 9 例；年龄 67～84 岁，平均 71.6 岁。体质量指数（22.55±3.80）kg/m2。骨折 AO 分型：31-A1 型 4 例，31-A2 型 6 例，31-A3 型 5 例。病程（7±4）d。合并内科疾病：高血压 6 例，糖尿病 3 例，冠状动脉粥样硬化性心脏病 1 例。
3 组骨折均为摔伤导致；患者性别、年龄、体质量指数、骨折 AO 分型、病程、合并内科疾病等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
1.3 术前处理
术前加强宣教，取得患者及家属积极合作；患者加强心肺功能锻炼；鼓励患者进食高蛋白饮食；贫血者（血红蛋白：男<130 g/L、女<110 g/L）予以皮下注射重组人促红细胞生成素注射液并口服铁剂，术前均未输血；维持患者血压及血糖在正常范围；焦虑者适当予以镇静；麻醉前 6 h 禁食蛋白质类流质；麻醉前 2 h 禁饮清亮液体。
1.4 手术方法
所有手术均由 1 位高年资副主任医师完成。术前 30 min 预防性静脉滴注抗生素（头孢替安）；持续硬膜外麻醉或全麻下手术，常规方法行骨折闭合复位以及 PFNA 固定；术中维持平均动脉压为 60～70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；采用 STRATAFIXTM 免打结缝线缝合深筋膜及皮肤切口。
A 组：切皮前 15 min 开始静脉滴注生理盐水 100 mL。B 组：切皮前 15 min 开始静脉滴注含 1.0 g TXA 的生理盐水 100 mL；术中扩髓完成后、安放髓内钉前，将 50 mL 生理盐水注入髓腔；缝合切口前将 50 mL 生理盐水注入切口周围软组织。C 组：切皮前 15 min 开始静脉滴注含 1.0 g TXA 的生理盐水 100 mL；术中扩髓完成后、安放髓内钉前，将配置的“TXA 鸡尾酒”（50 mL 生理盐水、1.0 g TXA、0.1 mg 肾上腺素、100 mg 罗哌卡因）注入髓腔；缝合切口前将 50 mL“TXA 鸡尾酒”注入切口周围软组织。
1.5 术后处理
术后常规口服塞来昔布镇痛，疼痛严重时［疼痛视觉模拟评分（VAS）≥7 分］口服曲马多补救镇痛；使用足底静脉泵以及皮下注射低分子肝素，预防下肢深静脉血栓形成。术后第 1 天指导患者开始患侧股四头肌等长收缩训练，第 2 天开始使用 CPM 机进行髋、膝关节持续被动运动，第 3 天开始下肢肌力抗阻练习、坐位练习。
1.6 疗效评价指标
① 围术期失血情况：记录患者总失血量、显性失血量、隐性失血量。根据 Gross 方程计算患者总失血量，总失血量=术前血容量×（术前红细胞压积－术后 3 d 红细胞压积）。根据 Nadler 方程计算术前血容量：术前血容量=k1×身高（m）+k2×体质量（kg）+k3。其中男性患者 k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性患者 k1= 0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3。显性失血量=术中失血量+术后引流量；其中，术中失血量=术中负压吸引液体量−冲洗液量+纱布净增重量。隐性失血量=围术期总失血量−显性失血量+术后输血量。记录术后各组患者输血情况（输血标准为血红蛋白<70 g/L），计算输血率。② 记录术前及术后 12、24、48 h VAS 评分。③ 炎症指标：术前及术后1、3 d 抽取患者静脉血，采用 ELISA 法检测前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）与缓激肽（bradykinin，BK）表达水平。④ 记录术后并发症发生情况，包括头晕、恶心呕吐、腹泻、呼吸抑制、下肢深静脉血栓形成以及切口并发症。⑤ 术前及术后 3、7 d 抽取患者静脉血，检测血栓弹力图，记录血栓弹力图最大振幅值。
1.7 统计学方法
采用 SPSS20.0 统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用 LSD 检验；计数资料以率表示，组间比较采用 χ2 检验；检验水准 α=0.05。
2 结果
B、C 组总失血量、隐性失血量、显性失血量明显少于 A 组，差异有统计学意义（P<0.05）；C 组总失血量、隐性失血量少于 B 组，差异有统计学意义（P<0.05）；B、C 组间显性失血量差异无统计学意义（P>0.05）。3 组输血率差异无统计学意义（χ2=6.005，P=0.052）。见表 1。
表1
各组患者围术期失血相关指标以及输血率比较（n=15）
Table1.
Comparison of blood loss related indexes and blood transfusion rate between groups (n=15)
3 组患者术前 VAS 评分及 PGE2、BK 表达水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。术后各时间点，C 组 PGE2、BK 表达水平及 VAS 评分均低于 A、B 组，B 组 PGE2、BK 表达水平低于 A 组，差异均有统计学意义（P<0.05）；A、B 组间 VAS 评分差异无统计学意义（P>0.05）。血栓弹力图显示 3 组术前及术后 3、7 d 最大振幅值差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 2、3。
表2
各组患者炎症指标比较（n=15，
）
Table2.
Comparison of inflammatory factors between groups (n=15, 
)
表3
各组患者手术前后最大振幅值及 VAS 评分比较（n=15）
Table3.
Comparison of MA of thromboelastogram and VAS scores between groups (n=15)
术后 A 组 5 例（33.33%）发生并发症，其中头晕 1 例、恶心呕吐 3 例、下肢深静脉血栓形成 1 例；B 组 3 例（20.00%）发生并发症，其中头晕 2 例、恶心呕吐 1 例；C 组 2 例（13.33%）发生并发症，其中头晕 1 例、恶心呕吐 1 例。3 组并发症发生率差异无统计学意义（χ2=1.721，P=0.550）。1 例术后下肢深静脉血栓形成者超声检查提示为肌间静脉血栓，给予口服利伐沙班 15 mg/d，2 周后复查血栓消失；5 例术后恶心呕吐者予以胃复安对症处理后症状消失；4 例术后头晕者考虑为麻醉反应，未作特殊处理，症状自行缓解。
3 讨论
3.1 联合应用“TXA 鸡尾酒”止血作用分析
PFNA 是目前治疗各类股骨转子间骨折的主要内固定方式[4]。但有文献表明，髓内固定患者围术期隐性失血量明显高于髓外固定患者[5]。PFNA 围术期总失血量超过 800 mL，术后常伴有大量隐性失血，可以达显性失血量的 7 倍[6]。术后早期大量隐性失血及疼痛会延长患者卧床时间，增加相关并发症发生风险，不利于术后康复训练，严重影响患者术后恢复[7-8]。因此，重视并研究相应对策以减少 PFNA 围术期失血量具有重要临床意义。
临床研究表明 TXA 能显著降低人工髋、膝关节置换术围术期失血量，而且不增加血栓事件的发生率[9]。因此，TXA 已成为临床常规止血药物。TXA 主要给药方式包括静脉给药、局部腔内注射、静脉及局部联合给药，有研究证实局部注射与静脉应用 TXA 在减少围术期失血及降低输血率方面效果相当[10]，但对于静脉联合局部使用 TXA 是否优于单独给药方式的报道较少。本研究中 B、C 组患者显性失血量明显低于 A 组，说明在术前使用 TXA 能有效减少患者围术期显性失血量；而 B、C 组显性失血量差异无统计学意义，分析原因为术中出血主要发生于切开皮肤及近端扩髓时，即局部使用“TXA 鸡尾酒”之前，而植入髓内钉后髓腔由开放变为关闭，失血也因此减少。C 组隐性失血量明显低于 A、B 组，提示与单独静脉滴注 TXA 相比，静脉滴注 TXA 联合局部使用“TXA 鸡尾酒”方式可以明显减少患者术后隐性失血量。
目前关于 TXA 最佳使用时机仍存在争议，据报道 TXA 宜在纤溶起始阶段将其阻止，才能达到有效止血作用[11-12]，而外科手术本身会激活纤溶系统，本研究中 B、C 组患者术前静脉应用 1.0 g TXA，即在纤溶起始阶段将其阻止，起到了有效止血作用。局部应用的“TXA 鸡尾酒”中配伍了肾上腺素，延缓了药物的吸收，增加了镇痛时间，减少药物毒副作用，并使局部血管收缩，减少局部出血，使 C 组患者术后隐性失血量明显低于 A、B 组。
3.2 联合应用“TXA 鸡尾酒”镇痛作用分析
围术期疼痛管理是 ERAS 重点之一[13]。疼痛是骨折患者最常见症状，术后疼痛会延缓切口愈合，难以控制的疼痛也是阻碍患者功能训练的重要因素[14]。术中局部注射“鸡尾酒”可直接阻断软组织周围存在的大量疼痛感受器及受体，达到镇痛效果。本研究中，我们选择了罗哌卡因，其为一种长效局麻药物，麻醉效果较好，对心血管影响较小，同时对运动神经阻滞程度较低，利于术后早期康复训练[15]。近年研究证实，TXA 除了具有止血作用外，还具有抗炎症反应的作用，故在疼痛管理方面也有积极作用[16-17]。
正常机体中抗炎因子和促炎因子处于动态平衡，手术创伤会打破这一平衡，诱发炎症反应[18-19]。PGE2 和 BK 是人体内主要内源性致痛物质，具有促炎作用和强烈的致痛作用[20-21]。因此，我们选择 ELISA 法测定患者术后 1、3 d PGE2 及 BK 水平，同时联合 VAS 评分监测患者术后炎症水平变化，评价“TXA 鸡尾酒”的镇痛效果。本研究 C 组患者术后 VAS 评分与炎症因子表达水平明显低于 A、B 组，说明局部使用“TXA 鸡尾酒”对切口周围产生了良好的镇痛作用。我们分析这是由于静脉及局部 TXA 的使用产生了一定抗炎作用。疼痛可作为一种信号活化中枢神经元，使神经末梢释放神经递质，通过信号传导通路调控疼痛相关免疫细胞因子，使其在发生炎症反应组织中的表达增加[22]。“鸡尾酒”良好的镇痛作用可使上述过程中炎症因子表达减少。本研究结果说明与单独静脉使用 TXA 相比，静脉联合局部使用 TXA 不仅有抗炎作用，还具有显著镇痛效果。
3.3 术后下肢深静脉血栓形成分析
大量研究证实，髋部骨折治疗中静脉使用 TXA 不会增加下肢深静脉血栓形成发生率[23-24]。为了验证本研究安全性，我们术后对患者行下肢血管超声监测，结合血栓弹力图评估血栓事件发生率。Cotton 等[25]认为最大振幅值升高可以预测肺栓塞的发生，当最大振幅值分别超过 65、72 mm 时，肺栓塞发生率分别增加 3.5、5.8 倍。本研究发现，虽然 3 组患者术后 3、7 d 最大振幅值均超过 65 mm，但术后组间并发症发生率比较差异无统计学意义。我们认为这与患者术后早期行功能锻炼，术后运用低分子肝素结合气压泵处理，同时行 CPM 被动运动，降低了不良反应发生率。
综上述，对于股骨转子间骨折行闭合复位 PFNA 内固定时，通过静脉滴注 TXA 联合局部注射“TXA 鸡尾酒”可以明显减少围术期失血，减轻术后疼痛，且未增加并发症发生风险。但本研究也存在以下不足：① 研究样本量较小；② 随访时间较短，需延长随访时间评估联合应用“TXA 鸡尾酒”方案的安全性；③ 围术期部分贫血患者使用了促红细胞生成素注射液及铁剂，对血液指标评价结果造成了一定影响。
作者贡献：张清晏、向超、李毓灵负责实验设计，张清晏、陈林、陈小婷负责实验实施，陈小婷、陈骞、蒋科、陈路负责数据收集及整理，张清晏负责文章撰写，李毓灵、蔚芃对文章知识性内容作批评性审阅。
利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。基金项目经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。
机构伦理问题：研究方案经川北医学院医学伦理委员会批准 [2018ER（R）086-01]。
近年来，在加速康复（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念指导下，如何优化围术期管理，使患者得到更好术后恢复成为临床关注重点，患者术后疼痛及血液管理是 ERAS 重要环节。“鸡尾酒”疗法是以局麻药物为主要成分，配伍肾上腺素、激素及非类固醇类等药物进行局部注射，可有效缓解术后切口疼痛，降低严重恶心呕吐发生风险，减少术后失血[1]，现已广泛应用于人工关节置换术中，但尚无在股骨转子间骨折术中应用的报道。氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）是一种人工合成的抗纤维蛋白溶解药物，通过可逆性阻断纤溶酶和纤维蛋白的结合，抑制纤溶活性，最终达到止血效果[2-3]。研究已证实人工关节置换术中应用 TXA 可减少围术期失血量，且不增加下肢深静脉血栓形成发生风险。但静脉、局部以及静脉联合局部应用 TXA 疗效是否存在差异，尚无明确结果。
基于上述研究结果，我们考虑能否借鉴人工关节置换术的“鸡尾酒”疗法，将 TXA 加入传统“鸡尾酒”中，达到同时发挥止痛、止血的作用。为此，我们以 2018 年 2 月—2019 年 3 月拟行闭合复位股骨近端防旋髓内钉（proximal femoral nail antirotation，PFNA）内固定的股骨转子间骨折患者作为研究对象，分别采用不同给药方式给予 TXA，探讨静脉滴注 TXA 联合局部注射“TXA 鸡尾酒”的安全性及有效性。报告如下。
1 临床资料
1.1 患者选择标准
纳入标准：① 术前经 X 线片诊断为股骨转子间骨折；② 年龄≥65 岁，无严重并发症、心脑血管疾病及出血性疾病；③ 术前凝血功能及血小板计数正常，血红蛋白≥70 g/L；④ 骨折能闭合复位；⑤ 术前下肢血管超声检查提示无深静脉血栓形成；⑥ 自愿参与临床试验且签署知情同意书。排除标准：① 病理性骨折；② 合并感染及免疫系统疾病；③ 凝血功能障碍或正在使用抗凝血药物者；④ 合并多发骨折。
2018 年 2 月—2019 年 3 月，共 45 例患者符合选择标准纳入研究。根据术中 TXA 使用方法，采用随机数字表法将患者随机分为 3 组（n=15），空白对照组（A 组）不使用 TXA，静脉应用组（B 组）仅术前静脉滴注 TXA，静脉联合局部应用组（C 组）术前静脉滴注 TXA 联合术中局部应用“TXA 鸡尾酒”。
1.2 一般资料
A 组：男 8 例，女 7 例；年龄 65～86 岁，平均 73.1 岁。体质量指数（22.36±3.28）kg/m2。骨折 AO 分型：31-A1 型 5 例，31-A2 型 7 例，31-A3 型 3 例。病程（6±3）d。合并内科疾病：高血压 5 例，糖尿病 4 例，冠状动脉粥样硬化性心脏病 2 例。
B 组：男 7 例，女 8 例；年龄 65～89 岁，平均 71.2 岁。体质量指数（22.12±3.36）kg/m2。骨折 AO 分型：31-A1 型 6 例，31-A2 型 5 例，31-A3 型 4 例。病程（7±4）d。合并内科疾病：高血压 6 例，糖尿病 3 例，冠状动脉粥样硬化性心脏病 1 例。
C 组：男 6 例，女 9 例；年龄 67～84 岁，平均 71.6 岁。体质量指数（22.55±3.80）kg/m2。骨折 AO 分型：31-A1 型 4 例，31-A2 型 6 例，31-A3 型 5 例。病程（7±4）d。合并内科疾病：高血压 6 例，糖尿病 3 例，冠状动脉粥样硬化性心脏病 1 例。
3 组骨折均为摔伤导致；患者性别、年龄、体质量指数、骨折 AO 分型、病程、合并内科疾病等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
1.3 术前处理
术前加强宣教，取得患者及家属积极合作；患者加强心肺功能锻炼；鼓励患者进食高蛋白饮食；贫血者（血红蛋白：男<130 g/L、女<110 g/L）予以皮下注射重组人促红细胞生成素注射液并口服铁剂，术前均未输血；维持患者血压及血糖在正常范围；焦虑者适当予以镇静；麻醉前 6 h 禁食蛋白质类流质；麻醉前 2 h 禁饮清亮液体。
1.4 手术方法
所有手术均由 1 位高年资副主任医师完成。术前 30 min 预防性静脉滴注抗生素（头孢替安）；持续硬膜外麻醉或全麻下手术，常规方法行骨折闭合复位以及 PFNA 固定；术中维持平均动脉压为 60～70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；采用 STRATAFIXTM 免打结缝线缝合深筋膜及皮肤切口。
A 组：切皮前 15 min 开始静脉滴注生理盐水 100 mL。B 组：切皮前 15 min 开始静脉滴注含 1.0 g TXA 的生理盐水 100 mL；术中扩髓完成后、安放髓内钉前，将 50 mL 生理盐水注入髓腔；缝合切口前将 50 mL 生理盐水注入切口周围软组织。C 组：切皮前 15 min 开始静脉滴注含 1.0 g TXA 的生理盐水 100 mL；术中扩髓完成后、安放髓内钉前，将配置的“TXA 鸡尾酒”（50 mL 生理盐水、1.0 g TXA、0.1 mg 肾上腺素、100 mg 罗哌卡因）注入髓腔；缝合切口前将 50 mL“TXA 鸡尾酒”注入切口周围软组织。
1.5 术后处理
术后常规口服塞来昔布镇痛，疼痛严重时［疼痛视觉模拟评分（VAS）≥7 分］口服曲马多补救镇痛；使用足底静脉泵以及皮下注射低分子肝素，预防下肢深静脉血栓形成。术后第 1 天指导患者开始患侧股四头肌等长收缩训练，第 2 天开始使用 CPM 机进行髋、膝关节持续被动运动，第 3 天开始下肢肌力抗阻练习、坐位练习。
1.6 疗效评价指标
① 围术期失血情况：记录患者总失血量、显性失血量、隐性失血量。根据 Gross 方程计算患者总失血量，总失血量=术前血容量×（术前红细胞压积－术后 3 d 红细胞压积）。根据 Nadler 方程计算术前血容量：术前血容量=k1×身高（m）+k2×体质量（kg）+k3。其中男性患者 k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性患者 k1= 0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3。显性失血量=术中失血量+术后引流量；其中，术中失血量=术中负压吸引液体量−冲洗液量+纱布净增重量。隐性失血量=围术期总失血量−显性失血量+术后输血量。记录术后各组患者输血情况（输血标准为血红蛋白<70 g/L），计算输血率。② 记录术前及术后 12、24、48 h VAS 评分。③ 炎症指标：术前及术后1、3 d 抽取患者静脉血，采用 ELISA 法检测前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）与缓激肽（bradykinin，BK）表达水平。④ 记录术后并发症发生情况，包括头晕、恶心呕吐、腹泻、呼吸抑制、下肢深静脉血栓形成以及切口并发症。⑤ 术前及术后 3、7 d 抽取患者静脉血，检测血栓弹力图，记录血栓弹力图最大振幅值。
1.7 统计学方法
采用 SPSS20.0 统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用 LSD 检验；计数资料以率表示，组间比较采用 χ2 检验；检验水准 α=0.05。
2 结果
B、C 组总失血量、隐性失血量、显性失血量明显少于 A 组，差异有统计学意义（P<0.05）；C 组总失血量、隐性失血量少于 B 组，差异有统计学意义（P<0.05）；B、C 组间显性失血量差异无统计学意义（P>0.05）。3 组输血率差异无统计学意义（χ2=6.005，P=0.052）。见表 1。
表1
各组患者围术期失血相关指标以及输血率比较（n=15）
Table1.
Comparison of blood loss related indexes and blood transfusion rate between groups (n=15)
3 组患者术前 VAS 评分及 PGE2、BK 表达水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。术后各时间点，C 组 PGE2、BK 表达水平及 VAS 评分均低于 A、B 组，B 组 PGE2、BK 表达水平低于 A 组，差异均有统计学意义（P<0.05）；A、B 组间 VAS 评分差异无统计学意义（P>0.05）。血栓弹力图显示 3 组术前及术后 3、7 d 最大振幅值差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 2、3。
表2
各组患者炎症指标比较（n=15，）
Table2.
Comparison of inflammatory factors between groups (n=15, )
表3
各组患者手术前后最大振幅值及 VAS 评分比较（n=15）
Table3.
Comparison of MA of thromboelastogram and VAS scores between groups (n=15)
术后 A 组 5 例（33.33%）发生并发症，其中头晕 1 例、恶心呕吐 3 例、下肢深静脉血栓形成 1 例；B 组 3 例（20.00%）发生并发症，其中头晕 2 例、恶心呕吐 1 例；C 组 2 例（13.33%）发生并发症，其中头晕 1 例、恶心呕吐 1 例。3 组并发症发生率差异无统计学意义（χ2=1.721，P=0.550）。1 例术后下肢深静脉血栓形成者超声检查提示为肌间静脉血栓，给予口服利伐沙班 15 mg/d，2 周后复查血栓消失；5 例术后恶心呕吐者予以胃复安对症处理后症状消失；4 例术后头晕者考虑为麻醉反应，未作特殊处理，症状自行缓解。
3 讨论
3.1 联合应用“TXA 鸡尾酒”止血作用分析
PFNA 是目前治疗各类股骨转子间骨折的主要内固定方式[4]。但有文献表明，髓内固定患者围术期隐性失血量明显高于髓外固定患者[5]。PFNA 围术期总失血量超过 800 mL，术后常伴有大量隐性失血，可以达显性失血量的 7 倍[6]。术后早期大量隐性失血及疼痛会延长患者卧床时间，增加相关并发症发生风险，不利于术后康复训练，严重影响患者术后恢复[7-8]。因此，重视并研究相应对策以减少 PFNA 围术期失血量具有重要临床意义。
临床研究表明 TXA 能显著降低人工髋、膝关节置换术围术期失血量，而且不增加血栓事件的发生率[9]。因此，TXA 已成为临床常规止血药物。TXA 主要给药方式包括静脉给药、局部腔内注射、静脉及局部联合给药，有研究证实局部注射与静脉应用 TXA 在减少围术期失血及降低输血率方面效果相当[10]，但对于静脉联合局部使用 TXA 是否优于单独给药方式的报道较少。本研究中 B、C 组患者显性失血量明显低于 A 组，说明在术前使用 TXA 能有效减少患者围术期显性失血量；而 B、C 组显性失血量差异无统计学意义，分析原因为术中出血主要发生于切开皮肤及近端扩髓时，即局部使用“TXA 鸡尾酒”之前，而植入髓内钉后髓腔由开放变为关闭，失血也因此减少。C 组隐性失血量明显低于 A、B 组，提示与单独静脉滴注 TXA 相比，静脉滴注 TXA 联合局部使用“TXA 鸡尾酒”方式可以明显减少患者术后隐性失血量。
目前关于 TXA 最佳使用时机仍存在争议，据报道 TXA 宜在纤溶起始阶段将其阻止，才能达到有效止血作用[11-12]，而外科手术本身会激活纤溶系统，本研究中 B、C 组患者术前静脉应用 1.0 g TXA，即在纤溶起始阶段将其阻止，起到了有效止血作用。局部应用的“TXA 鸡尾酒”中配伍了肾上腺素，延缓了药物的吸收，增加了镇痛时间，减少药物毒副作用，并使局部血管收缩，减少局部出血，使 C 组患者术后隐性失血量明显低于 A、B 组。
3.2 联合应用“TXA 鸡尾酒”镇痛作用分析
围术期疼痛管理是 ERAS 重点之一[13]。疼痛是骨折患者最常见症状，术后疼痛会延缓切口愈合，难以控制的疼痛也是阻碍患者功能训练的重要因素[14]。术中局部注射“鸡尾酒”可直接阻断软组织周围存在的大量疼痛感受器及受体，达到镇痛效果。本研究中，我们选择了罗哌卡因，其为一种长效局麻药物，麻醉效果较好，对心血管影响较小，同时对运动神经阻滞程度较低，利于术后早期康复训练[15]。近年研究证实，TXA 除了具有止血作用外，还具有抗炎症反应的作用，故在疼痛管理方面也有积极作用[16-17]。
正常机体中抗炎因子和促炎因子处于动态平衡，手术创伤会打破这一平衡，诱发炎症反应[18-19]。PGE2 和 BK 是人体内主要内源性致痛物质，具有促炎作用和强烈的致痛作用[20-21]。因此，我们选择 ELISA 法测定患者术后 1、3 d PGE2 及 BK 水平，同时联合 VAS 评分监测患者术后炎症水平变化，评价“TXA 鸡尾酒”的镇痛效果。本研究 C 组患者术后 VAS 评分与炎症因子表达水平明显低于 A、B 组，说明局部使用“TXA 鸡尾酒”对切口周围产生了良好的镇痛作用。我们分析这是由于静脉及局部 TXA 的使用产生了一定抗炎作用。疼痛可作为一种信号活化中枢神经元，使神经末梢释放神经递质，通过信号传导通路调控疼痛相关免疫细胞因子，使其在发生炎症反应组织中的表达增加[22]。“鸡尾酒”良好的镇痛作用可使上述过程中炎症因子表达减少。本研究结果说明与单独静脉使用 TXA 相比，静脉联合局部使用 TXA 不仅有抗炎作用，还具有显著镇痛效果。
3.3 术后下肢深静脉血栓形成分析
大量研究证实，髋部骨折治疗中静脉使用 TXA 不会增加下肢深静脉血栓形成发生率[23-24]。为了验证本研究安全性，我们术后对患者行下肢血管超声监测，结合血栓弹力图评估血栓事件发生率。Cotton 等[25]认为最大振幅值升高可以预测肺栓塞的发生，当最大振幅值分别超过 65、72 mm 时，肺栓塞发生率分别增加 3.5、5.8 倍。本研究发现，虽然 3 组患者术后 3、7 d 最大振幅值均超过 65 mm，但术后组间并发症发生率比较差异无统计学意义。我们认为这与患者术后早期行功能锻炼，术后运用低分子肝素结合气压泵处理，同时行 CPM 被动运动，降低了不良反应发生率。
综上述，对于股骨转子间骨折行闭合复位 PFNA 内固定时，通过静脉滴注 TXA 联合局部注射“TXA 鸡尾酒”可以明显减少围术期失血，减轻术后疼痛，且未增加并发症发生风险。但本研究也存在以下不足：① 研究样本量较小；② 随访时间较短，需延长随访时间评估联合应用“TXA 鸡尾酒”方案的安全性；③ 围术期部分贫血患者使用了促红细胞生成素注射液及铁剂，对血液指标评价结果造成了一定影响。
作者贡献：张清晏、向超、李毓灵负责实验设计，张清晏、陈林、陈小婷负责实验实施，陈小婷、陈骞、蒋科、陈路负责数据收集及整理，张清晏负责文章撰写，李毓灵、蔚芃对文章知识性内容作批评性审阅。
利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。基金项目经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。
机构伦理问题：研究方案经川北医学院医学伦理委员会批准 [2018ER（R）086-01]。
