引用本文： 张一, 张宪高, 胡中岭, 任兴宇, 王茜, 王志强. 多孔医用植入材料抗菌性能研究进展. 中国修复重建外科杂志, 2020, 34(11): 1478-1485. doi: 10.7507/1002-1892.202001030 复制
随着多孔材料制备方法的成熟，以及对其性能的进一步研究，多孔医用植入材料因具有良好的组织整合能力被广泛应用于医疗领域，尤其是外科缺损的修复中[1-2]。常用的多孔医用植入材料有多孔钛[3]、多孔钽[4]、多孔二氧化钛（TiO2）纳米管[5]、多孔磷酸钙[6]、羟基磷灰石[7]以及多孔生物玻璃[8]等。然而其抗菌性能的不足大大增加了术后植入物周围感染率，感染的发生意味着手术失败，甚至威胁患者生命[9]。有研究表明在院内获得性感染中，医用植入材料相关感染所占比例可高达 45%。术后植入物相关感染是常见并发症，也是临床治疗难点。因此，完善多孔材料的抗菌性能成为了研究热点。
近年来关于多孔医用植入物抗菌性能的综述较多，大多仅是对某一种多孔材料抗菌性能或某一种抗菌改性方式的研究进行总结。随着技术发展，多孔医用植入材料种类越来越多，抗菌改性方式也日新月异，对于不同多孔材料抗菌性能的改性方法不尽相同，故对多孔医用植入材料抗菌性能的改性方法做总体综述很有必要。本文首先对多孔医用植入材料分类，并对近十年来多孔医用植入材料抗菌性能的改性方法进行全面综述，对不同材料抗菌方式及性能进行对比，为完善新型多孔医用植入材料的抗菌性能提供参考，并对多孔医用抗菌植入物未来发展进行展望。
1 多孔医用植入材料分类
多孔医用植入材料按照孔径大小可以分为 3 类：孔径直径<2 nm 为微孔材料，2～50 nm 为介孔材料，>50 nm 为大孔材料[10]。按照多孔结构的制备过程同样可以分为 3 类：整体型多孔材料、涂层多孔材料以及双重支架型涂层材料。整体型多孔材料指基材本身即为多孔结构，其不依赖于涂层多孔结构，此类材料较多，主要有多孔金属（多孔钛[3]、多孔钽[4]、多孔锌[11]），金属合金（钴-铬-钼合金[12]、Ti-15Mo 合金[13]、Ti-5Cu 合金[14]），金属氧化物（氧化锌[15]），生物陶瓷材料（磷酸钙[16]、羟基磷灰石[17]、SiC 陶瓷[18]、CaMgSi2O6 生物陶瓷[19]以及生物活性玻璃[8]），多孔有机聚合物（聚醚醚酮[20]、聚氨酯[21]、高分子量聚乙烯[22]、聚甲基丙烯酸甲酯[23-24]以及聚乳酸-羟基乙酸共聚物[25]）。涂层多孔材料主要有：TiO2 多孔涂层改性钛[26]、羟基磷灰石多孔涂层改性不锈钢[27]、金属纳米涂层改性钛[28]等。此类多孔材料是在无孔基材表面构建一层多孔涂层材料，使复合材料具有多孔材料的性质。双重支架型涂层材料并不多见，其制备过程是在整体型多孔材料表面再构建 1 层多孔涂层，而此多孔涂层主要起负载药物、结构性抗菌的作用。此类材料主要有介孔 SiO2 改性大孔钛[29]、壳聚糖改性多孔超高分子量聚乙烯等[22]。
根据多孔材料在体内可降解程度，可将其分为可降解材料、部分可降解材料以及不可降解材料。可降解多孔材料可在体内进行完全降解吸收，主要为人工合成的有机物，如聚氨酯支架[30]、多孔聚甲基丙烯酸甲酯[23]、壳聚糖/海藻酸盐（alginate，Alg）支架[31]等。不可降解材料指在体内不能降解的材料，主要包括性质稳定的多孔金属及其合金[32-34]、多孔 SiC 陶瓷[18]以及超高分子量聚乙烯[22]等。介于前两者之间的则为不完全降解多孔材料，即在破骨细胞、巨噬细胞以及各种酶的作用下不易被完全降解的材料，如羟基磷灰石[17, 35-37]、磷酸钙[38-40]；若时间足够长，此类材料也可被完全降解。美国药典将植入材料是否可降解的期限定义为 60 d。
此外，按多孔材料的来源可以分为天然多孔材料和合成多孔材料。天然多孔材料即未经加工、天然形成的材料，如珊瑚、海绵、硅藻土[41]等。这种材料因存在免疫原性并不能直接应用，临床多应用人工合成的生物相容性较好的多孔植入材料，如多孔金属合金、多孔有机聚合物、合成型生物陶瓷等。
2 多孔医用植入材料的特点与应用
人们最早认识多孔结构是通过肉眼观察而直接获得，通过对天然多孔材料沸石、硅藻土、珊瑚等的观察，以及人造多孔材料的开发与研究发现，多孔材料具有高比表面积、低比重、高渗透性、高能量吸收性、高降噪性等优良特性。因此，其被广泛应用于机械、化工、冶金、国防及航空航天等多个领域。近年来，由于肿瘤、创伤引起的组织器官的病损与缺失，给患者们带来了巨大的痛苦与负担，多孔材料本身的三维多孔结构一方面为组织生长提供了良好支架，为细胞黏附与血管长入提供了有利条件；另一方面，其良好的减震作用、对冲击能量优异的缓冲作用，使其成为填补缺损组织的佳选。此外，一些多孔材料由于高比表面积、良好的生物相容性以及可降解性，成为生物因子以及药物合适的载体。结构决定功能，特点决定用途，这些特性决定了多孔材料日益成为医疗植入物领域的杰作。目前，多孔医用植入材料被广泛应用于口腔、眼科以及骨科领域。使用多孔材料制作的义齿、义眼座以及骨缺损植入物，为组织缺损提供了良好的支撑，同时为再生细胞与血管的长入提供了良好条件，起到良好的仿生填充作用。
3 多孔医用植入材料的抗菌方式
多孔材料本身抗菌性能较差，但通过对其修饰及改性可获得明显提高。主要方法有三大类：结构修饰、整体修饰以及涂层改性。涂层改性可以进一步分为抗生素涂层改性、非抗生素类无机涂层改性和非抗生素类有机涂层改性。现将不同改性方式及各自特点分类汇总如下，见表 1。
表1
不同改性方式及其特点归纳汇总
Table1.
Summary of different modification methods and their characteristics
3.1 结构修饰
随着材料制备技术的成熟以及对表面改性的逐步认识，现已有研究证实植入物表面的粗糙程度及亲水性等理化性质可以影响细菌的黏附[99]。由此可见，适当的结构修饰可以使材料具备一定抗菌作用。结构修饰是指通过亲水处理、拓扑改造及形貌加工等方式，改变植入物表面亲水性、势能、孔隙率、粗糙程度等性质，从而影响细菌在植入物表面定植的方法。现已有研究证实可通过改变植入物表面结构，使其获得抗菌性。Gasik 等[43]通过对钛表面进行结构修饰，从而探究粗糙度、亲水性对金黄色葡萄球菌与表皮葡萄球菌黏附的影响，实验表明与未经表面结构修饰的钛相比，适当粗糙度及亲水性的多孔钛更有利于降低细菌的黏附，并且对细胞的增殖和分化有一定促进作用。Doll 等[42]用超短脉冲激光烧灼及表面注液技术制备出表面结构化的多孔钛，实验发现结构化改性后的钛具有抑制细菌黏附的作用。根据 Wu 等[99]的研究发现，细菌对植入物表面的反应，主要取决于细菌本身大小与材料表面特征维度的差别。不考虑其他因素的情况下，当细菌大小与材料表面空间结构尺寸相当时，则易于黏附在材料表面；相反，如果材料表面空间尺寸与细菌大小相差甚远，那么细菌的黏附和滞留就不显著[100]。
综上，多孔材料表面粗糙程度、所带电荷性质、亲水性均可影响细菌的黏附与定植。当多孔材料表面的横向粗糙程度与纵向粗糙程度与细菌本身尺寸相称时，更利于细菌的黏附，反之则不利于细菌的黏附；当多孔材料表面为亲水表面时，更利于细胞黏附而不利于细菌的滞留；当多孔材料表面带正电荷时，则不利于细菌的生长及生物膜的形成。
3.2 整体修饰
整体型抗菌多孔材料的抗菌作用则不依附于自身结构的修饰，而是在制备多孔材料之前就将抗菌物质与原材料相混合，使多孔材料本身具有长效抗菌性，此方法使植入物整体具有良好的抗菌性能。Lu 等[31]在制备羧甲基壳聚糖（carboxymethyl chitosan，CMC）和 Alg 多孔支架之前，将铜纳米离子添加到了 CMC 和 Alg 的混合溶液中，以钙离子作交联剂，制备出相互交联的 CMC/Alg/Cu 多孔抗菌支架，研究发现与 CMC/Alg 支架相比，CMC/Alg/Cu 支架显示出更好的成骨能力和杀菌能力。麦萍等[14]以钛粉和铜粉为原料，碳酸氢铵为造孔剂，应用粉末冶金的方法制备出具有良好抗菌性能的多孔 Ti-5Cu 合金。目前整体修饰的研究较少，原因可能是抗菌物质的掺入对多孔材料的生物力学性质以及表面结构产生了较大影响，使材料体内稳定性降低。
3.3 涂层改性
抗菌涂层改性是目前最常用的一种完善多孔材料抗菌性能的改性方式，是指通过化学嫁接、等离子喷涂、层层自组装、电泳等方式，将抗菌物质固定在多孔材料表面形成均匀涂层的方法。根据嫁接物质不同可将其分为四大类：抗生素类抗菌涂层、非抗生素类抗菌涂层、非抗生素类有机抗菌涂层以及新型抗菌涂层。
3.3.1 抗生素类抗菌涂层
抗生素类抗菌涂层是指按照病变部位，将特定抗生素固定于多孔材料表面形成特异性抗菌涂层。抗生素明确的抗菌效应，使其广泛应用于各类多孔材料表面改性中，成为涂层研究的热点，针对不同微生物衍生出相应的抗菌涂层。对于结核菌感染，Zhu 等[49]通过将高剂量异烟肼/利福平抗结核药加载到经化学修饰的介孔生物活性陶瓷中，获得了拥有较好抗结核能力的 3D 打印多孔复合材料。Parent 等[53]则将万古霉素加载到多孔羟基磷灰石表面，使复合材料对假体周围耐药金黄色葡萄球菌感染有较好疗效。此外，广谱抗菌涂层对各种细菌感染均起到抗菌作用。吴建新等[25]将左氧氟沙星、替硝唑及甲基强的松龙混合溶液与多孔有机聚合材料结合，使复合材料具有覆盖厌氧菌的广谱抗菌作用，激素的加入甚至让多孔材料在具备抗菌作用同时兼顾了抗炎作用。当然，抗生素涂层所应用的药物远不止这些，庆大霉素[16, 22, 56]、依替米星[9]、头孢曲松[8]、阿莫西林[13]、妥布霉素[32, 47]、科利斯汀[23]、替考拉宁[45]等也被用于抗菌涂层的制作中。
目前抗生素涂层的制备技术趋向成熟，可通过化学嫁接物理吸附的方法加载至多孔材料表面，抗生素类涂层能够针对特定的细菌起到特异的杀菌作用，针对性较强，广谱抗菌药物的应用也使得多孔植入材料可以耐受多种细菌的定植与黏附。然而抗生素的广泛使用造成的生物耐药性问题值得我们考虑，因此严格把握抗生素类涂层的适应证显得十分必要。
3.3.2 非抗生素类无机抗菌涂层
在抗生素被发现之前，由于缺乏有效的抗菌药物，抗菌金属离子曾被广泛应用于医疗领域；而随着青霉素的发现，其明确的抗菌作用使之逐渐取代了金属离子。如今，抗生素的滥用直接导致了细菌耐药问题的出现，金属离子由于其广谱的抗菌性能再次进入人们视野。在抗菌涂层领域，除了抗生素类抗菌涂层，非抗生素类无机抗菌涂层也逐渐被采纳。
非抗生素类无机抗菌涂层是指将具有抗菌性能的金属离子锚定于多孔材料表面，使其具有广谱抗菌性能。此类抗菌涂层依旧是目前国内研究的热点。周冠军等[89]制备的纳米银羟基磷灰石涂层陶瓷托槽复合多孔材料在大肠杆菌、白色葡萄球菌定量抗菌实验中表现出较强的抑菌作用，抗菌率均达到 95% 以上。廖航等[92]通过对纳米氧化锌在骨科的临床应用进行综述，证实纳米氧化锌在钛合金、多孔钽、羟基磷灰石晶须、骨水泥、抗菌敷料等骨科材料的应用中，均展示出优良的抗菌活性和成骨活性。由于 TiO2 本身为光催化剂，光催化后具有一定的抑菌作用，因此近年来 TiO2 常被作为多孔抗菌涂层，用以完善其他基材的多孔结构以及抗菌性质。Su 等[5]综述了 TiO2 纳米管改性的钛植入物复合材料的开发情况，并对其进行临床前评价，证实该复合材料除了改善骨整合性能外，还减少了表皮葡萄球菌的初始黏附和定植。此外，充当非抗生素类无机抗菌涂层成分的还有铜[31, 83, 87]、镓[28, 60]、镁[26]、锌[71, 83, 92]、锶[78]等。虽然此类涂层抗菌谱广，不易产生耐药性，但是有研究表明金、银、锌等金属类纳米离子对生物机体及环境表现出一定毒性作用，甚至有文献称某些金属离子对哺乳动物产生致命影响[101]。
由此可见，非抗生素类无机抗菌涂层的生物相容性以及安全性值得进一步探究。为了减少细胞毒性的发生，当前此类抗菌涂层的研究也向缓释方向发展，即与可降解的凝胶、高分子化合物结合，制备成具有缓释作用的金属离子抗菌涂层，防止突释性导致的金属离子短暂时间内释放浓度过高的问题。
3.3.3 非抗生素类有机抗菌涂层
考虑到抗生素类抗菌涂层的耐药性、无机抗菌涂层的生物及环境毒性问题，非抗生素类有机抗菌涂层应运而生。它是指将高分子抗菌有机物均匀涂布于多孔材料表面，从而使其具有可观的抗菌性能。此类涂层由具有抗菌作用的有机大分子物质构成。Zhou 等[37]将甲基丙烯酸二甲氨基十二烷基酯（dimethylaminododecyl methacrylate，DMADDM）和羟基磷灰石通过聚多巴胺自聚合作用负载于钛表面上，动物体内实验发现在 DMADDM 作用下，复合材料在 4 周之前可以降低细菌的黏附和生长，4 周后又可促进 BMSCs 的成骨分化。Rodríguez-Contreras 等[4]采用浸涂技术在多孔钽表面制备抗菌聚羟基链烷酸酯涂层，抗菌实验证实其具有一定的抗菌性。壳聚糖由于其本身的抗菌性以及缓释作用，常作为药物载体制作为复合抗菌涂层，来完善多孔材料的抗菌性能。Bakhshandeh 等[58]为了完全消除植入物相关感染，将多种抗菌物质混合在一起，构建出万古霉素、银离子、壳聚糖/明胶多孔钛复合物，抗菌实验发现该复合物可以完全消除所有浮游细菌，同时不会引起明显毒性。此类涂层不仅具有广谱抗菌性能，而且在体内可以很好地降解，既可以当成药物或细胞因子载体使用，又能作为抗菌涂层直接起到抗菌作用，已成为抗菌涂层构建的又一佳选。最近关于多孔材料抗菌涂层的研究多选择与此类涂层相结合，制备出含多重抗菌作用的复合涂层，抗菌效果可靠。
3.3.4 新型抗菌涂层
非常规抗菌物质的应用开启了新型抗菌涂层的时代，此类抗菌涂层着眼角度独特，同样获得可观的抗菌效果。近期，Yang 等[96]从一个崭新角度为抗菌涂层的探索开辟出新的道路。他将丁酸钠（肠道菌群的发酵产物）加载到 3D 多孔磺化聚醚醚酮上，通过细菌产物激活机体免疫系统，以最有利的方式抵抗细菌的入侵；实验评估表明，用含丁酸钠处理的聚醚醚酮可增加成骨基因和蛋白质的表达；同时，复合材料表现出优异的抗菌性能，在丁酸钠刺激下，活性氧的产量随着丁酸钠浓度的增加而增加，巨噬细胞的吞噬活性也随之增加。此外，随着抗菌物质的进一步研究，茶多酚[98]、溶菌酶[94, 97]、防御素[25]以及扁柏酚[93]等一些新兴抗菌物质被应用到抗菌涂层领域，为抗菌涂层的开发开辟新的思路。
4 小结与展望
随着科技的进步、制备方法的不断完善，多孔材料越来越广泛地应用于医疗领域。人们对多孔材料的性能要求也越来越高，不再仅仅满足于其良好的力学稳定性、生物相容性以及促进组织长入能力。随着植入物相关感染的发生，抗菌性也成为多孔材料所要必备的性能。完善多孔材料抗菌性能的途径除了表面结构修饰和整体改性外，主流方式依旧是对多孔材料进行表面抗菌涂层改性。不管何种抗菌改性方法都能对植入物的抗菌性能有较好的提升。
值得肯定的是，新型抗菌材料的进一步开发依旧是多孔材料抗菌涂层领域的研究方向。对于新型抗菌材料的研发有以下要求：首先，也是最重要的是该材料生物相容性以及组织整合能力要满足人体内长期存在的需要；其次，若生物材料本身能满足替代组织所在部位的生物力学要求，同时本身具有较强可塑性，那么结合 3D 打印将其定制为整体型抗菌多孔植入物，可能是最好的选择；最后，抗菌性能的长效以及防止生物耐药性的产生，同样也是需要考虑的问题。此外，新型涂层材料的应用预示着多孔抗菌材料的研发角度是多方面的。增加自身免疫系统对入侵微生物的反应性，通过调动自身免疫系统对抗感染的发生可能是最有效的方式。
总之，随着新型多孔材料的不断开发，新型抗菌物质的陆续发现，如何将二者性能有效结合，制备出具有更加高效的抗菌医用多孔材料满足临床需要，仍是需要进一步探讨的问题。新型抗菌材料的开发必定会使多孔材料的性能更加完善，而新型复合多孔材料的兴起也会更加适应不同类型外科缺损的临床需求。
作者贡献：张一负责综述的构思设计、资料总结及文章撰写；张宪高、胡中岭、任兴宇负责文献查阅、资料收集及筛选，并参与观点的形成；王茜参与文章结构梳理以及逻辑形成，并提供基金支持；王志强负责文章审阅、硬件设施的提供以及基金支持。
利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。课题经费支持没有影响文章观点。
随着多孔材料制备方法的成熟，以及对其性能的进一步研究，多孔医用植入材料因具有良好的组织整合能力被广泛应用于医疗领域，尤其是外科缺损的修复中[1-2]。常用的多孔医用植入材料有多孔钛[3]、多孔钽[4]、多孔二氧化钛（TiO2）纳米管[5]、多孔磷酸钙[6]、羟基磷灰石[7]以及多孔生物玻璃[8]等。然而其抗菌性能的不足大大增加了术后植入物周围感染率，感染的发生意味着手术失败，甚至威胁患者生命[9]。有研究表明在院内获得性感染中，医用植入材料相关感染所占比例可高达 45%。术后植入物相关感染是常见并发症，也是临床治疗难点。因此，完善多孔材料的抗菌性能成为了研究热点。
近年来关于多孔医用植入物抗菌性能的综述较多，大多仅是对某一种多孔材料抗菌性能或某一种抗菌改性方式的研究进行总结。随着技术发展，多孔医用植入材料种类越来越多，抗菌改性方式也日新月异，对于不同多孔材料抗菌性能的改性方法不尽相同，故对多孔医用植入材料抗菌性能的改性方法做总体综述很有必要。本文首先对多孔医用植入材料分类，并对近十年来多孔医用植入材料抗菌性能的改性方法进行全面综述，对不同材料抗菌方式及性能进行对比，为完善新型多孔医用植入材料的抗菌性能提供参考，并对多孔医用抗菌植入物未来发展进行展望。
1 多孔医用植入材料分类
多孔医用植入材料按照孔径大小可以分为 3 类：孔径直径<2 nm 为微孔材料，2～50 nm 为介孔材料，>50 nm 为大孔材料[10]。按照多孔结构的制备过程同样可以分为 3 类：整体型多孔材料、涂层多孔材料以及双重支架型涂层材料。整体型多孔材料指基材本身即为多孔结构，其不依赖于涂层多孔结构，此类材料较多，主要有多孔金属（多孔钛[3]、多孔钽[4]、多孔锌[11]），金属合金（钴-铬-钼合金[12]、Ti-15Mo 合金[13]、Ti-5Cu 合金[14]），金属氧化物（氧化锌[15]），生物陶瓷材料（磷酸钙[16]、羟基磷灰石[17]、SiC 陶瓷[18]、CaMgSi2O6 生物陶瓷[19]以及生物活性玻璃[8]），多孔有机聚合物（聚醚醚酮[20]、聚氨酯[21]、高分子量聚乙烯[22]、聚甲基丙烯酸甲酯[23-24]以及聚乳酸-羟基乙酸共聚物[25]）。涂层多孔材料主要有：TiO2 多孔涂层改性钛[26]、羟基磷灰石多孔涂层改性不锈钢[27]、金属纳米涂层改性钛[28]等。此类多孔材料是在无孔基材表面构建一层多孔涂层材料，使复合材料具有多孔材料的性质。双重支架型涂层材料并不多见，其制备过程是在整体型多孔材料表面再构建 1 层多孔涂层，而此多孔涂层主要起负载药物、结构性抗菌的作用。此类材料主要有介孔 SiO2 改性大孔钛[29]、壳聚糖改性多孔超高分子量聚乙烯等[22]。
根据多孔材料在体内可降解程度，可将其分为可降解材料、部分可降解材料以及不可降解材料。可降解多孔材料可在体内进行完全降解吸收，主要为人工合成的有机物，如聚氨酯支架[30]、多孔聚甲基丙烯酸甲酯[23]、壳聚糖/海藻酸盐（alginate，Alg）支架[31]等。不可降解材料指在体内不能降解的材料，主要包括性质稳定的多孔金属及其合金[32-34]、多孔 SiC 陶瓷[18]以及超高分子量聚乙烯[22]等。介于前两者之间的则为不完全降解多孔材料，即在破骨细胞、巨噬细胞以及各种酶的作用下不易被完全降解的材料，如羟基磷灰石[17, 35-37]、磷酸钙[38-40]；若时间足够长，此类材料也可被完全降解。美国药典将植入材料是否可降解的期限定义为 60 d。
此外，按多孔材料的来源可以分为天然多孔材料和合成多孔材料。天然多孔材料即未经加工、天然形成的材料，如珊瑚、海绵、硅藻土[41]等。这种材料因存在免疫原性并不能直接应用，临床多应用人工合成的生物相容性较好的多孔植入材料，如多孔金属合金、多孔有机聚合物、合成型生物陶瓷等。
2 多孔医用植入材料的特点与应用
人们最早认识多孔结构是通过肉眼观察而直接获得，通过对天然多孔材料沸石、硅藻土、珊瑚等的观察，以及人造多孔材料的开发与研究发现，多孔材料具有高比表面积、低比重、高渗透性、高能量吸收性、高降噪性等优良特性。因此，其被广泛应用于机械、化工、冶金、国防及航空航天等多个领域。近年来，由于肿瘤、创伤引起的组织器官的病损与缺失，给患者们带来了巨大的痛苦与负担，多孔材料本身的三维多孔结构一方面为组织生长提供了良好支架，为细胞黏附与血管长入提供了有利条件；另一方面，其良好的减震作用、对冲击能量优异的缓冲作用，使其成为填补缺损组织的佳选。此外，一些多孔材料由于高比表面积、良好的生物相容性以及可降解性，成为生物因子以及药物合适的载体。结构决定功能，特点决定用途，这些特性决定了多孔材料日益成为医疗植入物领域的杰作。目前，多孔医用植入材料被广泛应用于口腔、眼科以及骨科领域。使用多孔材料制作的义齿、义眼座以及骨缺损植入物，为组织缺损提供了良好的支撑，同时为再生细胞与血管的长入提供了良好条件，起到良好的仿生填充作用。
3 多孔医用植入材料的抗菌方式
多孔材料本身抗菌性能较差，但通过对其修饰及改性可获得明显提高。主要方法有三大类：结构修饰、整体修饰以及涂层改性。涂层改性可以进一步分为抗生素涂层改性、非抗生素类无机涂层改性和非抗生素类有机涂层改性。现将不同改性方式及各自特点分类汇总如下，见表 1。
表1
不同改性方式及其特点归纳汇总
Table1.
Summary of different modification methods and their characteristics
3.1 结构修饰
随着材料制备技术的成熟以及对表面改性的逐步认识，现已有研究证实植入物表面的粗糙程度及亲水性等理化性质可以影响细菌的黏附[99]。由此可见，适当的结构修饰可以使材料具备一定抗菌作用。结构修饰是指通过亲水处理、拓扑改造及形貌加工等方式，改变植入物表面亲水性、势能、孔隙率、粗糙程度等性质，从而影响细菌在植入物表面定植的方法。现已有研究证实可通过改变植入物表面结构，使其获得抗菌性。Gasik 等[43]通过对钛表面进行结构修饰，从而探究粗糙度、亲水性对金黄色葡萄球菌与表皮葡萄球菌黏附的影响，实验表明与未经表面结构修饰的钛相比，适当粗糙度及亲水性的多孔钛更有利于降低细菌的黏附，并且对细胞的增殖和分化有一定促进作用。Doll 等[42]用超短脉冲激光烧灼及表面注液技术制备出表面结构化的多孔钛，实验发现结构化改性后的钛具有抑制细菌黏附的作用。根据 Wu 等[99]的研究发现，细菌对植入物表面的反应，主要取决于细菌本身大小与材料表面特征维度的差别。不考虑其他因素的情况下，当细菌大小与材料表面空间结构尺寸相当时，则易于黏附在材料表面；相反，如果材料表面空间尺寸与细菌大小相差甚远，那么细菌的黏附和滞留就不显著[100]。
综上，多孔材料表面粗糙程度、所带电荷性质、亲水性均可影响细菌的黏附与定植。当多孔材料表面的横向粗糙程度与纵向粗糙程度与细菌本身尺寸相称时，更利于细菌的黏附，反之则不利于细菌的黏附；当多孔材料表面为亲水表面时，更利于细胞黏附而不利于细菌的滞留；当多孔材料表面带正电荷时，则不利于细菌的生长及生物膜的形成。
3.2 整体修饰
整体型抗菌多孔材料的抗菌作用则不依附于自身结构的修饰，而是在制备多孔材料之前就将抗菌物质与原材料相混合，使多孔材料本身具有长效抗菌性，此方法使植入物整体具有良好的抗菌性能。Lu 等[31]在制备羧甲基壳聚糖（carboxymethyl chitosan，CMC）和 Alg 多孔支架之前，将铜纳米离子添加到了 CMC 和 Alg 的混合溶液中，以钙离子作交联剂，制备出相互交联的 CMC/Alg/Cu 多孔抗菌支架，研究发现与 CMC/Alg 支架相比，CMC/Alg/Cu 支架显示出更好的成骨能力和杀菌能力。麦萍等[14]以钛粉和铜粉为原料，碳酸氢铵为造孔剂，应用粉末冶金的方法制备出具有良好抗菌性能的多孔 Ti-5Cu 合金。目前整体修饰的研究较少，原因可能是抗菌物质的掺入对多孔材料的生物力学性质以及表面结构产生了较大影响，使材料体内稳定性降低。
3.3 涂层改性
抗菌涂层改性是目前最常用的一种完善多孔材料抗菌性能的改性方式，是指通过化学嫁接、等离子喷涂、层层自组装、电泳等方式，将抗菌物质固定在多孔材料表面形成均匀涂层的方法。根据嫁接物质不同可将其分为四大类：抗生素类抗菌涂层、非抗生素类抗菌涂层、非抗生素类有机抗菌涂层以及新型抗菌涂层。
3.3.1 抗生素类抗菌涂层
抗生素类抗菌涂层是指按照病变部位，将特定抗生素固定于多孔材料表面形成特异性抗菌涂层。抗生素明确的抗菌效应，使其广泛应用于各类多孔材料表面改性中，成为涂层研究的热点，针对不同微生物衍生出相应的抗菌涂层。对于结核菌感染，Zhu 等[49]通过将高剂量异烟肼/利福平抗结核药加载到经化学修饰的介孔生物活性陶瓷中，获得了拥有较好抗结核能力的 3D 打印多孔复合材料。Parent 等[53]则将万古霉素加载到多孔羟基磷灰石表面，使复合材料对假体周围耐药金黄色葡萄球菌感染有较好疗效。此外，广谱抗菌涂层对各种细菌感染均起到抗菌作用。吴建新等[25]将左氧氟沙星、替硝唑及甲基强的松龙混合溶液与多孔有机聚合材料结合，使复合材料具有覆盖厌氧菌的广谱抗菌作用，激素的加入甚至让多孔材料在具备抗菌作用同时兼顾了抗炎作用。当然，抗生素涂层所应用的药物远不止这些，庆大霉素[16, 22, 56]、依替米星[9]、头孢曲松[8]、阿莫西林[13]、妥布霉素[32, 47]、科利斯汀[23]、替考拉宁[45]等也被用于抗菌涂层的制作中。
目前抗生素涂层的制备技术趋向成熟，可通过化学嫁接物理吸附的方法加载至多孔材料表面，抗生素类涂层能够针对特定的细菌起到特异的杀菌作用，针对性较强，广谱抗菌药物的应用也使得多孔植入材料可以耐受多种细菌的定植与黏附。然而抗生素的广泛使用造成的生物耐药性问题值得我们考虑，因此严格把握抗生素类涂层的适应证显得十分必要。
3.3.2 非抗生素类无机抗菌涂层
在抗生素被发现之前，由于缺乏有效的抗菌药物，抗菌金属离子曾被广泛应用于医疗领域；而随着青霉素的发现，其明确的抗菌作用使之逐渐取代了金属离子。如今，抗生素的滥用直接导致了细菌耐药问题的出现，金属离子由于其广谱的抗菌性能再次进入人们视野。在抗菌涂层领域，除了抗生素类抗菌涂层，非抗生素类无机抗菌涂层也逐渐被采纳。
非抗生素类无机抗菌涂层是指将具有抗菌性能的金属离子锚定于多孔材料表面，使其具有广谱抗菌性能。此类抗菌涂层依旧是目前国内研究的热点。周冠军等[89]制备的纳米银羟基磷灰石涂层陶瓷托槽复合多孔材料在大肠杆菌、白色葡萄球菌定量抗菌实验中表现出较强的抑菌作用，抗菌率均达到 95% 以上。廖航等[92]通过对纳米氧化锌在骨科的临床应用进行综述，证实纳米氧化锌在钛合金、多孔钽、羟基磷灰石晶须、骨水泥、抗菌敷料等骨科材料的应用中，均展示出优良的抗菌活性和成骨活性。由于 TiO2 本身为光催化剂，光催化后具有一定的抑菌作用，因此近年来 TiO2 常被作为多孔抗菌涂层，用以完善其他基材的多孔结构以及抗菌性质。Su 等[5]综述了 TiO2 纳米管改性的钛植入物复合材料的开发情况，并对其进行临床前评价，证实该复合材料除了改善骨整合性能外，还减少了表皮葡萄球菌的初始黏附和定植。此外，充当非抗生素类无机抗菌涂层成分的还有铜[31, 83, 87]、镓[28, 60]、镁[26]、锌[71, 83, 92]、锶[78]等。虽然此类涂层抗菌谱广，不易产生耐药性，但是有研究表明金、银、锌等金属类纳米离子对生物机体及环境表现出一定毒性作用，甚至有文献称某些金属离子对哺乳动物产生致命影响[101]。
由此可见，非抗生素类无机抗菌涂层的生物相容性以及安全性值得进一步探究。为了减少细胞毒性的发生，当前此类抗菌涂层的研究也向缓释方向发展，即与可降解的凝胶、高分子化合物结合，制备成具有缓释作用的金属离子抗菌涂层，防止突释性导致的金属离子短暂时间内释放浓度过高的问题。
3.3.3 非抗生素类有机抗菌涂层
考虑到抗生素类抗菌涂层的耐药性、无机抗菌涂层的生物及环境毒性问题，非抗生素类有机抗菌涂层应运而生。它是指将高分子抗菌有机物均匀涂布于多孔材料表面，从而使其具有可观的抗菌性能。此类涂层由具有抗菌作用的有机大分子物质构成。Zhou 等[37]将甲基丙烯酸二甲氨基十二烷基酯（dimethylaminododecyl methacrylate，DMADDM）和羟基磷灰石通过聚多巴胺自聚合作用负载于钛表面上，动物体内实验发现在 DMADDM 作用下，复合材料在 4 周之前可以降低细菌的黏附和生长，4 周后又可促进 BMSCs 的成骨分化。Rodríguez-Contreras 等[4]采用浸涂技术在多孔钽表面制备抗菌聚羟基链烷酸酯涂层，抗菌实验证实其具有一定的抗菌性。壳聚糖由于其本身的抗菌性以及缓释作用，常作为药物载体制作为复合抗菌涂层，来完善多孔材料的抗菌性能。Bakhshandeh 等[58]为了完全消除植入物相关感染，将多种抗菌物质混合在一起，构建出万古霉素、银离子、壳聚糖/明胶多孔钛复合物，抗菌实验发现该复合物可以完全消除所有浮游细菌，同时不会引起明显毒性。此类涂层不仅具有广谱抗菌性能，而且在体内可以很好地降解，既可以当成药物或细胞因子载体使用，又能作为抗菌涂层直接起到抗菌作用，已成为抗菌涂层构建的又一佳选。最近关于多孔材料抗菌涂层的研究多选择与此类涂层相结合，制备出含多重抗菌作用的复合涂层，抗菌效果可靠。
3.3.4 新型抗菌涂层
非常规抗菌物质的应用开启了新型抗菌涂层的时代，此类抗菌涂层着眼角度独特，同样获得可观的抗菌效果。近期，Yang 等[96]从一个崭新角度为抗菌涂层的探索开辟出新的道路。他将丁酸钠（肠道菌群的发酵产物）加载到 3D 多孔磺化聚醚醚酮上，通过细菌产物激活机体免疫系统，以最有利的方式抵抗细菌的入侵；实验评估表明，用含丁酸钠处理的聚醚醚酮可增加成骨基因和蛋白质的表达；同时，复合材料表现出优异的抗菌性能，在丁酸钠刺激下，活性氧的产量随着丁酸钠浓度的增加而增加，巨噬细胞的吞噬活性也随之增加。此外，随着抗菌物质的进一步研究，茶多酚[98]、溶菌酶[94, 97]、防御素[25]以及扁柏酚[93]等一些新兴抗菌物质被应用到抗菌涂层领域，为抗菌涂层的开发开辟新的思路。
4 小结与展望
随着科技的进步、制备方法的不断完善，多孔材料越来越广泛地应用于医疗领域。人们对多孔材料的性能要求也越来越高，不再仅仅满足于其良好的力学稳定性、生物相容性以及促进组织长入能力。随着植入物相关感染的发生，抗菌性也成为多孔材料所要必备的性能。完善多孔材料抗菌性能的途径除了表面结构修饰和整体改性外，主流方式依旧是对多孔材料进行表面抗菌涂层改性。不管何种抗菌改性方法都能对植入物的抗菌性能有较好的提升。
值得肯定的是，新型抗菌材料的进一步开发依旧是多孔材料抗菌涂层领域的研究方向。对于新型抗菌材料的研发有以下要求：首先，也是最重要的是该材料生物相容性以及组织整合能力要满足人体内长期存在的需要；其次，若生物材料本身能满足替代组织所在部位的生物力学要求，同时本身具有较强可塑性，那么结合 3D 打印将其定制为整体型抗菌多孔植入物，可能是最好的选择；最后，抗菌性能的长效以及防止生物耐药性的产生，同样也是需要考虑的问题。此外，新型涂层材料的应用预示着多孔抗菌材料的研发角度是多方面的。增加自身免疫系统对入侵微生物的反应性，通过调动自身免疫系统对抗感染的发生可能是最有效的方式。
总之，随着新型多孔材料的不断开发，新型抗菌物质的陆续发现，如何将二者性能有效结合，制备出具有更加高效的抗菌医用多孔材料满足临床需要，仍是需要进一步探讨的问题。新型抗菌材料的开发必定会使多孔材料的性能更加完善，而新型复合多孔材料的兴起也会更加适应不同类型外科缺损的临床需求。
作者贡献：张一负责综述的构思设计、资料总结及文章撰写；张宪高、胡中岭、任兴宇负责文献查阅、资料收集及筛选，并参与观点的形成；王茜参与文章结构梳理以及逻辑形成，并提供基金支持；王志强负责文章审阅、硬件设施的提供以及基金支持。
利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。课题经费支持没有影响文章观点。
