引用本文： 袁铭成, 丁子川, 陵廷贤, 周宗科. 人工全髋、膝关节置换术围术期血液管理. 中国修复重建外科杂志, 2020, 34(12): 1612-1618. doi: 10.7507/1002-1892.202002162 复制
人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）及人工全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）是目前治疗终末期髋、膝关节疾病成熟且有效的手段，可以明显缓解患者关节疼痛、改善功能，提高生活质量。但是全关节置换术围术期失血量较大以及异体输血率较高，仍然是关节外科医生面临的重要问题。国家卫生和计划生育委员会公益性行业科研专项《关节置换术安全性与效果评价》项目组数据库资料显示：THA 术后贫血率，男性为 86.2%、女性为 89.8%；TKA 术后贫血率，男性为 82.5%、女性为 84.3%；THA 与 TKA 围术期总异体输血率高达 27.06%[1]。贫血不仅会增加感染风险，还会延长住院时间，影响患者术后康复[2]。异体输血可能导致溶血反应、过敏反应、病毒感染，增加假体周围感染的风险[3-4]，并且血液资源日趋紧张、来源有限，因此 THA 及 TKA 围术期血液管理（perioperative blood management，PBM）显得尤为重要。
PBM 是指在围术期各阶段采取多种技术进行血液质和量的保护，从而达到减少失血、降低贫血及异体输血发生率，提高手术安全性和患者满意度的目的。血液管理技术发展至今已有近百年的历史，早在 1917 年 Cushing 等就提出了术中控制性降压（intraoperative controlled hypotension，ICH）可以减少失血。20 世纪 70 年代，因异体输血传播疾病风险较高，术前预存血、术中及术后血液回输逐渐成为主流。但随着病原体检测技术的提高，异体输血风险有所下降，异体输血率有所回升，在此时期行 THA 与 TKA 的患者大部分都要进行输血。90 年代开始，各种血液管理措施开始应用于临床，包括术前血液动员、局部止血药物和抗纤溶药物的应用以及电凝止血措施等。本文通过回顾相关文献，结合四川大学华西医院骨科临床实践，从优化造血、减少失血和输血三个角度对 THA 及 TKA 的 PBM 方案进行综述。
1 优化造血
优化造血是指在纠正患者术前贫血基础上进行血液动员，旨在通过提高患者自身造血，使术前血红蛋白（hemoglobin，Hb）尽可能维持在正常或相对较高水平，使患者不仅能够耐受手术失血导致的红细胞丢失，还可以加速术后 Hb 水平的恢复，从而减轻术后应激反应及贫血带来的风险。优化造血措施主要包括围术期铁剂及促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的使用。
1.1 铁剂
2020 年 1 月一项纳入了 50 万例 TKA 患者的大型回顾性研究发现，缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）是 TKA 术后各种不良事件的独立危险因素。IDA 不仅延长了患者术后住院时间，增加了治疗费用，还提高了术后贫血的发生率以及血制品的使用率。此外，IDA 患者术后 2 年内假体脱位、松动及假体周围感染发生率显著高于非 IDA 患者[5]。因此，对于术前贫血的纠正尤为重要。研究证实，IDA 患者围术期口服或静脉输注铁剂可有效改善贫血情况，降低输血率[6-7]。但 Park 等[8]研究发现，对于铁贮存量正常的轻度贫血患者，围术期静脉输注铁剂不能降低术后贫血发生率以及输血率。同样地，非 IDA 患者口服铁剂不仅无治疗作用，还会导致便秘、腹痛、烧心等消化系统不良反应[9]。因此，对于非 IDA 患者是否使用铁剂仍存在争议。但是，目前大量关于 EPO 联合铁剂进行 TKA 围术期红细胞动员的研究发现，即使在非 IDA 患者中应用铁剂也可以取得较好的促进造血、降低围术期输血率的效果[10-12]。对此，Goodnough 等[13]提出了“铁限制性造血”概念，为上述矛盾给出了一个合理的解释。“铁限制性造血”是指人体在受到外源性 EPO 作用时，红系原始细胞受到刺激大量增殖、分化、成熟，使机体对铁的需求量远超生理含量，在此状态下人体内血清铁蛋白与转铁蛋白饱和度可下降达 50%，消化道对铁的吸收能力最高可增至生理状态的 8 倍，进而形成一种受限于体内铁含量的造血状态，此时予以外源铁剂可以起到促进造血的作用。但是，非贫血患者机体生理性的铁供应即可满足内源性 EPO 激发的造血需求，此时予以外源铁剂会造成浪费，且吸收的铁多储存在网状内皮系统中转化为储存铁，不仅不会促进造血，反而会带来潜在的铁超载相关风险。
综上述，对于 IDA 患者 TKA 围术期可单纯口服或静脉输注铁剂进行治疗，也可以在充分补铁的基础上联用 EPO，起到血液动员、促进造血的作用。对于非 IDA 或非贫血患者，不建议单纯使用铁剂，应先予以至少 1 剂 EPO 后再序贯铁剂治疗，从而起到血液动员的作用。
1.2 EPO
EPO 可作用于骨髓幼稚红细胞，促进红细胞增殖、分化与成熟。目前已有很多关于 EPO 在 THA 与 TKA 围术期使用的研究，证实了它在红细胞动员、提高 Hb 水平、降低术后输血率以及减少输血量方面的作用，而且不增加围术期血栓形成的发生率[10-12]。但 Bernabeu-Wittel 等[14]的一项涉及 13 个中心、包括 THA 在内的多种手术方式的双盲随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）显示，仅手术当天皮下注射 EPO 40 000 U，不能改善患者术后 24 h 或 72 h Hb 水平，且 EPO 组异体输血率为 52.0%、安慰剂组为 54.4%，二者差异无统计学意义。近年有研究报道，在 THA 或 TKA 术前 3～5 d 开始皮下注射 EPO（10 000 U/d），连续使用至术后 2～7 d，共计 7～10 d，可以使围术期输血率降低 16.50%～25.15%[15-17]。Feagan 等[18]在 THA 术前 21、14、7 d 及手术当天分别给予患者 EPO 40 000 U 后，其围术期输血率较未接受 EPO 治疗患者降低 33.5%。同样，Laffosse 等[19]在 THA 术前 28、21、14、7 d 及手术当天分别给予患者 EPO 40 000 U 后，其围术期输血率较未接受 EPO 治疗患者降低了 41.6%。
以上研究结果显示，THA 与 TKA 围术期 EPO 应用方案不同，其血液动员、降低输血率效果存在较大差异。术前 3～4 周开始以每周 40 000 U 使用至手术当天的方案，可以最大程度降低围术期输血率，但治疗期间需多次来院，造成患者不便。术前 3～5 d 开始以 10 000 U/d 剂量使用至术后 2～7 d 的方案，效果虽然不及术前数周开始应用的方案，但也可有效降低围术期输血率，且患者依从性相对较好。而手术当天不推荐使用 EPO，应改用其他血液管理措施。虽然有研究表明在严格输血指征下，使用 EPO 会导致患者平均住院费用增加，但是由于降低了异体输血率，患者输血相关并发症的发病率及住院时间均有所下降[20-21]。因此，关节外科医生可以根据患者身体及经济情况灵活选用不同的 EPO 使用方案。
2 减少失血
减少失血即减少患者术中及术后血液丢失，降低术后贫血及异体输血率，从而减少相关不良反应的发生率，缩短术后住院时间，加速康复进程。基本措施主要包括 ICH、止血带的应用以及围术期抗纤溶药的使用。
2.1 ICH
ICH 是指利用药物和/或麻醉技术使动脉血压降低并控制在一定水平，以利于手术操作、减少手术失血并改善血流动力学，从而达到减少失血和输血需求的目的。目前临床常用的 ICH 标准是平均动脉压降至 50～65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或动脉收缩压控制在其基础值 30% 以内。很多研究证实了 ICH 可以有效减少 TKA 术中失血，使术野更清晰，减少止血带的使用等[22]。近年来，更多的研究者关注于 ICH 在 THA 与 TKA 中应用的安全性。Bombardieri 等[23]对 52 例 THA 患者术中行 ICH，平均动脉压维持在 40～50 mm Hg，颅多普勒超声定量检测发现术中各时间段患者脑血流速度平均值无明显变化，但脑血流速度变化的个体差异较大，12 例患者一过性下降超过 20%，其中 6 例患者超过 30%，甚至接近脑缺血损伤阈值。虽然所有患者术后均未出现神经病学不良事件，但该研究未对患者认知等功能进行量化评分，因此缺少充分客观依据证明 ICH 对大脑组织无危害。Weinstein 等[24]对 2 431 例术中接受 ICH 的 THA 患者进行研究，发现 ICH 不是术后急性肾功能衰竭的独立危险因素，且术中平均动脉压在 50～65 mm Hg 内适度增加降压幅度或适当延长降压时间，不会增加患者术后发生急性肾功能衰竭的风险。
综上述，ICH 作为一项相对安全且能有效降低术中失血的麻醉技术，若无相关禁忌证，可以常规应用于 THA 与 TKA。其禁忌证包括：① 严重心脑血管疾病、未控制的高血压、糖尿病晚期、肾功能不全等器质性疾病；② 存在氧供耗失衡情况，如肺通气和换气障碍等；③ 有栓塞或血栓病史等。
2.2 止血带
止血带在 TKA 中的应用由来已久，其优势在于减少术中失血量，保持手术视野清晰，使骨面渗血减少，有利于骨水泥与骨界面的整合。近年随着骨科手术加速康复模式的推广，止血带在 TKA 中的使用备受争议。自 2014 年以来已有 11 篇 Meta 分析与 70 余篇前瞻性 RCT 报道了止血带在 TKA 中使用的利弊。虽然研究发现止血带能减少术中失血、改善术野情况，但其能否减少围术期总失血量以及对患者术后疼痛与功能的影响尚无定论。Schnettler 等[25]发现术中单纯静脉给予氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）即可达到较好的减少失血效果，若加用止血带，围术期总失血量反而增多。同时，TKA 患者术后普遍存在纤溶亢进，纤溶亢进造成的隐性失血占 TKA 总失血量比例可高达 50%[26]，而止血带的使用进一步激活了本就受到手术打击而亢进的纤溶系统，造成了更多的隐性失血。但 Schnettler 等[25]的研究仅能说明止血带的使用会降低 TXA 抗纤溶的效果，无法证明其会增加围术期总失血量。谢小伟等[27]发现在初次 TKA 中全程不应用止血带并不增加围术期总失血量，不影响骨水泥厚度，同时可以减轻术后膝关节肿胀程度和疼痛视觉模拟评分（VAS），有助于患者快速康复，减少住院时间。类似地，Zhang 等[28]通过对 13 篇高质量 RCT 进行荟萃分析，发现使用止血带与否对 TKA 围术期总失血量无显著影响，而且止血带组患者术后膝关节疼痛更严重、功能恢复较慢，因此他们建议慎用止血带。Huang 等[29]的一项前瞻性 RCT 也发现止血带组患者 TKA 术后 5 d 内的膝关节疼痛更严重，术后膝关节活动度更差。张子琦等[30]发现使用气压止血带可有效缩短 TKA 手术时间，但会增加围术期隐性失血量，加重术后早期患肢肿胀，不利于术后早期关节功能恢复。而最新一项证据等级较高的纳入了 200 例患者的前瞻性双盲 RCT 发现，TKA 术中常规使用止血带不仅可以使术野更清晰，还可以有效减少围术期总失血量，而且对术后疼痛及功能无不良影响，止血带组患者术后 4～6 周膝关节伸直功能甚至优于非止血带组[31]。同样地，McCarthy 等[32]一项 Meta 分析研究也发现，止血带组与非止血带组 TKA 术后膝关节疼痛、活动度及术后住院时间差异无统计学意义。并通过亚组分析发现，部分操作时应用止血带与手术全程应用止血带术后膝关节疼痛 VAS 评分无显著差异。Hasanain 等[33]通过对比 TKA 全程使用止血带与仅在进行骨水泥操作时应用止血带，发现两组术后膝关节疼痛、肿胀程度及活动度差异无统计学意义，且全程应用止血带组术中及围术期总失血量均明显较低，差异有统计学意义。
另一方面，随着麻醉技术的发展，近年来有研究尝试在 TKA 术中应用 ICH 来完全替代止血带，发现也可以获得较清晰的术野，而且不增加围术期总失血量。虽然术中失血量稍高于止血带组，但未超过 100 mL，还减少了由于缺血再灌注损伤导致的大腿疼痛或其他潜在风险[22]。
综上述，常规初次 THA 与 TKA 围术期若只用一种血液管理措施，不推荐选用止血带。因为单用止血带虽然可以降低术中及围术期总失血量，但与应用 TXA 及 ICH 技术相比，止血带造成的纤溶亢进继发的隐性失血及组织肌肉缺血再灌注损伤，不仅降低了其减少失血的效果，而且对患者术后康复造成潜在的危害。而对于一些复杂的初次 THA、TKA 以及髋、膝关节翻修手术等预计术中失血量较多，对术野清晰度要求较高的手术则可以选用止血带，而且可全程应用，但应同时联用 TXA 或 ICH 等多种血液管理措施，以进一步减少失血及输血需求，加速患者术后康复。目前，关于止血带在 TKA 中的应用仍需进行更多大型多中心 RCT 来建立相关指南。
2.3 抗纤溶药
TXA 是目前临床上常用的一种抗纤溶药物，可有效减少 THA 与 TKA 围术期失血量并降低输血率，并且不增加术后静脉血栓栓塞发生的风险。近年来，四川大学华西医院骨科对 TXA 使用方案的选择进行了广泛且深入的探究[34-38]。其中，在一项双盲前瞻性 RCT 中，对拟行 THA 的 180 例患者分别采用口服、局部注射、静脉滴注 3 种给药方法给予 2 g TXA，结果发现 3 组患者的 Hb 下降水平、围术期总失血量及住院时间并无统计学差异，但口服组的 TXA 药品费用显著低于其他两组，而且给药方式更简单[34]。在该项研究基础上，我们进一步探究了口服 TXA 的最佳方案[35]。将 200 例患者分成 4 组，对照组只在术前 2 h 口服 TXA 2 g，而 3 个试验组在术前 2 h 口服 TXA 2 g 的基础上增加了药物使用的频次：其中试验组 A 在术后 3 h，试验组 B 在术后 3 h 与 9 h，试验组 C 在术后 3、9、15 h 分别口服 TXA 1 g。结果显示试验组 C 患者 THA 围术期总失血量最少。
虽然口服 TXA 性价比较高，但目前静脉和局部给药依然使用广泛。关于静脉还是局部用药，若二者只选其一，目前的研究多倾向于静脉给药[39-40]。Jules-Elysee 等[39]在 TKA 中分别单独静脉与局部应用 TXA，发现静脉组 TXA 血药浓度一直高于局部组，且围术期总失血量较低、住院时间更短。Abdel 等[40]的研究也得出了相同结论，并指出两种给药方式的术后血栓发生率差异无统计学意义。Huang 等[36]发现 TKA 切皮前 5～10 min 静脉滴注 1.5 g TXA 联合术中局部注射 1.5 g TXA 的止血效果显著优于单纯术前静脉滴注 3 g TXA。而 Xie 等[37]在 Huang 等[36]研究的基础上提出术后 3 h 与 6 h 各增加 1 次静脉滴注 TXA（10 mg/kg），不仅能进一步减少隐性失血，还可以减轻术后炎症反应并缓解切口肿胀与疼痛，缩短住院时间。崔丹荔等[41]的一项最新 RCT 在 Xie 等[37]研究基础上，于术后 12、18、24 h 各增加 1 次静脉滴注 TXA（10 mg/kg），即术后共计静脉滴注 5 次 TXA，发现可以进一步减少 THA 围术期失血、抑制纤溶，降低术后炎症反应，而且不增加血栓并发症发生风险。Zeng 等[38]在 Huang 等[36]采用的静脉联合局部 TXA 方案基础上，首次引入了肾上腺素，发现切皮时开始静脉微量泵入低分子量肾上腺素 0.05 μg/（kg·min），可以进一步降低 THA 与 TKA 围术期总失血量及输血需求，而且可以降低术后炎症反应（C-反应蛋白、TNF 及多种细胞因子），并使 TXA 抗纤溶作用提前达到峰值。Zeng 等还对此方案安全性进行了探究，发现加用肾上腺素不会增加血栓及其他并发症的发生率，也不影响患者术后住院时间和关节功能的恢复。
综上述，TXA 是一种安全有效的止血药物，而且给药方式多样。若选择口服方案，推荐术前 2 h 予以 2 g，且术后 3、9、15 h 各予以 1 g。若选择局部或静脉方案，推荐切皮前静脉滴注 20 mg/kg，术中局部应用 1 g，术后 3、6 h（12、18、24 h 也可各追加 1 次）各静脉滴注 10 mg/kg。术中也可酌情加用低分子量肾上腺素 0.05 μg/（kg·min）静脉微量泵入，可获得满意效果。
3 输血
输血即将血液直接通过静脉输至患者体内，从而治疗贫血。输血根据血液来源分为自体输血与异体输血，自体输血主要包括术前预存式自体输血（preoperative autologous blood donation，PABD）、血液稀释法自体输血以及术中自体血液回输 3 种方案。
3.1 PABD
PABD 是通过术前采集患者血液或血液成分加以贮存，当患者接受手术时再进行回输的一种输血方式。在关节外科，PABD 主要用于合并严重畸形的初次 THA 与 TKA、同期双侧 THA 与 TKA，以及髋、膝关节翻修手术等预计失血量较多的手术。Zhou 等[42]研究发现，相比术前 3 d 及以上进行血液采集，术前 2 d 采集自体血并于术中回输的患者术后 1～3 d Hb 水平均较高。Jin 等[43]的一项包含了 THA 与 TKA 等多种骨科手术在内的研究中将患者分为两组，分别采集并于术中回输红细胞与全血，发现相比回输全血，术中回输红细胞组的患者 Hb 与红细胞压积更高，且输血率更低。2018 年的一篇关于 THA 与 TKA 围术期血液管理的荟萃分析提出，术前使用 EPO 进行血液动员优于 PABD 进行血液保护。该研究纳入了 8 篇前瞻性 RCT，发现 EPO 组患者术后异体输血率与输血量均显著低于 PABD 组，而且无论是术前、术后 1～5 d，甚至出院后 2 周，EPO 组患者 Hb 水平均显著高于 PABD 组患者[12]。此外，通过对比 PABD 组与空白对照组（不使用 PABD 及 EPO），发现 PABD 不仅不能降低 TKA 患者异体输血率或输血量，还增加了治疗成本与患者术前贫血的发生率[12]。
综上述，对于 TKA 及 THA 不推荐优先使用 PABD，应选用 EPO 等其他方案替代。若最终选用 PABD 则应在术前 2 d 完成血液采集，且相比全血，更推荐采集并回输红细胞以获得更好的临床效果。
3.2 血液稀释法自体输血
血液稀释法自体输血的原理是在麻醉诱导后、手术主要失血步骤开始前，抽取患者一定量全血在室温下保存备用，并输注晶体或胶体液补充血容量，使血液稀释，从而降低术中血液有形成分的丢失，然后在手术结束前或需要输血时将采集的全血回输给患者。该技术复杂，必须严密监测及麻醉师协助，而且会延长手术时间及麻醉时间，老年患者术后肺部感染风险增大。THA 与 TKA 等骨科手术现基本不采用这种自体输血方式，多为心脏体外循环手术使用。
3.3 自体血液回输
自体血液回输已广泛应用于同期双侧 THA、TKA 以及髋、膝关节翻修手术等预期失血量较多的手术，通过回收术野、创面或术后引流的血液，经滤过、洗涤和浓缩等步骤后重新回输给患者，以减少血液的浪费，降低对异体输血的需求。2015 年一篇纳入了 43 篇前瞻性 RCT 的荟萃分析发现，在手术时间较短、操作相对简单的手术（如简单初次单侧 THA 与 TKA）中，应用自体血回输时，对围术期异体输血需求并无显著影响；而在手术时间较长、操作复杂的手术（如合并严重畸形的初次单侧 THA 与 TKA 或同期双侧 THA 与 TKA 及髋、膝关节翻修手术）中应用，可以有效降低围术期异体输血率与输血量[44]。因此，不推荐在简单初次单侧 THA 与 TKA 中使用自体血液回输。
3.4 异体输血
异体输血作为贫血治疗的最终措施，适用于急救或采用其他方式治疗无效的贫血患者。由于异体输血存在病毒感染、过敏反应、溶血反应、输血相关急性肺损伤等风险，并且我国血资源长期紧张，因此越来越多替代输血的 PBM 策略得到了医生青睐。此外，限制性输血策略的提出也大大降低了异体输血的需求。2016 年一项纳入了 31 篇 RCT 的荟萃分析发现，限制性输血策略（Hb 70～90 g/L）使异体输血率较传统输血策略降低了 39%～43%，且不增加术后 30 d 并发症发生率、再入院率及死亡率，对患者术后康复也无影响[45]。目前仍推荐采用 2000 年我国卫生部颁发的《临床输血技术规范》中关于输血指征的规定：Hb>100 g/L 一般不必输血；Hb<70 g/L 需输血；Hb 介于 70～100 g/L 时则应根据患者的年龄、贫血程度、心肺功能及血流动力学情况决定是否输血。
4 总结
THA 与 TKA 的 PBM 策略虽然方式多样，但目的都是优化造血、纠正贫血、减少失血、降低输血率、减少失血或贫血带来的并发症，从而加速患者术后康复。在临床实践中，可根据实际情况将上述方法选择性拆分或结合应用，从而为患者制定个性化血液管理方案。
作者贡献：袁铭成负责综述题目构思、资料搜集、观点形成、文章撰写及修改；周宗科负责综述立题、构思建议，文章初稿修改；丁子川对综述构思提出建议；陵廷贤协助题目构思及观点形成。
利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。
人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）及人工全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）是目前治疗终末期髋、膝关节疾病成熟且有效的手段，可以明显缓解患者关节疼痛、改善功能，提高生活质量。但是全关节置换术围术期失血量较大以及异体输血率较高，仍然是关节外科医生面临的重要问题。国家卫生和计划生育委员会公益性行业科研专项《关节置换术安全性与效果评价》项目组数据库资料显示：THA 术后贫血率，男性为 86.2%、女性为 89.8%；TKA 术后贫血率，男性为 82.5%、女性为 84.3%；THA 与 TKA 围术期总异体输血率高达 27.06%[1]。贫血不仅会增加感染风险，还会延长住院时间，影响患者术后康复[2]。异体输血可能导致溶血反应、过敏反应、病毒感染，增加假体周围感染的风险[3-4]，并且血液资源日趋紧张、来源有限，因此 THA 及 TKA 围术期血液管理（perioperative blood management，PBM）显得尤为重要。
PBM 是指在围术期各阶段采取多种技术进行血液质和量的保护，从而达到减少失血、降低贫血及异体输血发生率，提高手术安全性和患者满意度的目的。血液管理技术发展至今已有近百年的历史，早在 1917 年 Cushing 等就提出了术中控制性降压（intraoperative controlled hypotension，ICH）可以减少失血。20 世纪 70 年代，因异体输血传播疾病风险较高，术前预存血、术中及术后血液回输逐渐成为主流。但随着病原体检测技术的提高，异体输血风险有所下降，异体输血率有所回升，在此时期行 THA 与 TKA 的患者大部分都要进行输血。90 年代开始，各种血液管理措施开始应用于临床，包括术前血液动员、局部止血药物和抗纤溶药物的应用以及电凝止血措施等。本文通过回顾相关文献，结合四川大学华西医院骨科临床实践，从优化造血、减少失血和输血三个角度对 THA 及 TKA 的 PBM 方案进行综述。
1 优化造血
优化造血是指在纠正患者术前贫血基础上进行血液动员，旨在通过提高患者自身造血，使术前血红蛋白（hemoglobin，Hb）尽可能维持在正常或相对较高水平，使患者不仅能够耐受手术失血导致的红细胞丢失，还可以加速术后 Hb 水平的恢复，从而减轻术后应激反应及贫血带来的风险。优化造血措施主要包括围术期铁剂及促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的使用。
1.1 铁剂
2020 年 1 月一项纳入了 50 万例 TKA 患者的大型回顾性研究发现，缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）是 TKA 术后各种不良事件的独立危险因素。IDA 不仅延长了患者术后住院时间，增加了治疗费用，还提高了术后贫血的发生率以及血制品的使用率。此外，IDA 患者术后 2 年内假体脱位、松动及假体周围感染发生率显著高于非 IDA 患者[5]。因此，对于术前贫血的纠正尤为重要。研究证实，IDA 患者围术期口服或静脉输注铁剂可有效改善贫血情况，降低输血率[6-7]。但 Park 等[8]研究发现，对于铁贮存量正常的轻度贫血患者，围术期静脉输注铁剂不能降低术后贫血发生率以及输血率。同样地，非 IDA 患者口服铁剂不仅无治疗作用，还会导致便秘、腹痛、烧心等消化系统不良反应[9]。因此，对于非 IDA 患者是否使用铁剂仍存在争议。但是，目前大量关于 EPO 联合铁剂进行 TKA 围术期红细胞动员的研究发现，即使在非 IDA 患者中应用铁剂也可以取得较好的促进造血、降低围术期输血率的效果[10-12]。对此，Goodnough 等[13]提出了“铁限制性造血”概念，为上述矛盾给出了一个合理的解释。“铁限制性造血”是指人体在受到外源性 EPO 作用时，红系原始细胞受到刺激大量增殖、分化、成熟，使机体对铁的需求量远超生理含量，在此状态下人体内血清铁蛋白与转铁蛋白饱和度可下降达 50%，消化道对铁的吸收能力最高可增至生理状态的 8 倍，进而形成一种受限于体内铁含量的造血状态，此时予以外源铁剂可以起到促进造血的作用。但是，非贫血患者机体生理性的铁供应即可满足内源性 EPO 激发的造血需求，此时予以外源铁剂会造成浪费，且吸收的铁多储存在网状内皮系统中转化为储存铁，不仅不会促进造血，反而会带来潜在的铁超载相关风险。
综上述，对于 IDA 患者 TKA 围术期可单纯口服或静脉输注铁剂进行治疗，也可以在充分补铁的基础上联用 EPO，起到血液动员、促进造血的作用。对于非 IDA 或非贫血患者，不建议单纯使用铁剂，应先予以至少 1 剂 EPO 后再序贯铁剂治疗，从而起到血液动员的作用。
1.2 EPO
EPO 可作用于骨髓幼稚红细胞，促进红细胞增殖、分化与成熟。目前已有很多关于 EPO 在 THA 与 TKA 围术期使用的研究，证实了它在红细胞动员、提高 Hb 水平、降低术后输血率以及减少输血量方面的作用，而且不增加围术期血栓形成的发生率[10-12]。但 Bernabeu-Wittel 等[14]的一项涉及 13 个中心、包括 THA 在内的多种手术方式的双盲随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）显示，仅手术当天皮下注射 EPO 40 000 U，不能改善患者术后 24 h 或 72 h Hb 水平，且 EPO 组异体输血率为 52.0%、安慰剂组为 54.4%，二者差异无统计学意义。近年有研究报道，在 THA 或 TKA 术前 3～5 d 开始皮下注射 EPO（10 000 U/d），连续使用至术后 2～7 d，共计 7～10 d，可以使围术期输血率降低 16.50%～25.15%[15-17]。Feagan 等[18]在 THA 术前 21、14、7 d 及手术当天分别给予患者 EPO 40 000 U 后，其围术期输血率较未接受 EPO 治疗患者降低 33.5%。同样，Laffosse 等[19]在 THA 术前 28、21、14、7 d 及手术当天分别给予患者 EPO 40 000 U 后，其围术期输血率较未接受 EPO 治疗患者降低了 41.6%。
以上研究结果显示，THA 与 TKA 围术期 EPO 应用方案不同，其血液动员、降低输血率效果存在较大差异。术前 3～4 周开始以每周 40 000 U 使用至手术当天的方案，可以最大程度降低围术期输血率，但治疗期间需多次来院，造成患者不便。术前 3～5 d 开始以 10 000 U/d 剂量使用至术后 2～7 d 的方案，效果虽然不及术前数周开始应用的方案，但也可有效降低围术期输血率，且患者依从性相对较好。而手术当天不推荐使用 EPO，应改用其他血液管理措施。虽然有研究表明在严格输血指征下，使用 EPO 会导致患者平均住院费用增加，但是由于降低了异体输血率，患者输血相关并发症的发病率及住院时间均有所下降[20-21]。因此，关节外科医生可以根据患者身体及经济情况灵活选用不同的 EPO 使用方案。
2 减少失血
减少失血即减少患者术中及术后血液丢失，降低术后贫血及异体输血率，从而减少相关不良反应的发生率，缩短术后住院时间，加速康复进程。基本措施主要包括 ICH、止血带的应用以及围术期抗纤溶药的使用。
2.1 ICH
ICH 是指利用药物和/或麻醉技术使动脉血压降低并控制在一定水平，以利于手术操作、减少手术失血并改善血流动力学，从而达到减少失血和输血需求的目的。目前临床常用的 ICH 标准是平均动脉压降至 50～65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或动脉收缩压控制在其基础值 30% 以内。很多研究证实了 ICH 可以有效减少 TKA 术中失血，使术野更清晰，减少止血带的使用等[22]。近年来，更多的研究者关注于 ICH 在 THA 与 TKA 中应用的安全性。Bombardieri 等[23]对 52 例 THA 患者术中行 ICH，平均动脉压维持在 40～50 mm Hg，颅多普勒超声定量检测发现术中各时间段患者脑血流速度平均值无明显变化，但脑血流速度变化的个体差异较大，12 例患者一过性下降超过 20%，其中 6 例患者超过 30%，甚至接近脑缺血损伤阈值。虽然所有患者术后均未出现神经病学不良事件，但该研究未对患者认知等功能进行量化评分，因此缺少充分客观依据证明 ICH 对大脑组织无危害。Weinstein 等[24]对 2 431 例术中接受 ICH 的 THA 患者进行研究，发现 ICH 不是术后急性肾功能衰竭的独立危险因素，且术中平均动脉压在 50～65 mm Hg 内适度增加降压幅度或适当延长降压时间，不会增加患者术后发生急性肾功能衰竭的风险。
综上述，ICH 作为一项相对安全且能有效降低术中失血的麻醉技术，若无相关禁忌证，可以常规应用于 THA 与 TKA。其禁忌证包括：① 严重心脑血管疾病、未控制的高血压、糖尿病晚期、肾功能不全等器质性疾病；② 存在氧供耗失衡情况，如肺通气和换气障碍等；③ 有栓塞或血栓病史等。
2.2 止血带
止血带在 TKA 中的应用由来已久，其优势在于减少术中失血量，保持手术视野清晰，使骨面渗血减少，有利于骨水泥与骨界面的整合。近年随着骨科手术加速康复模式的推广，止血带在 TKA 中的使用备受争议。自 2014 年以来已有 11 篇 Meta 分析与 70 余篇前瞻性 RCT 报道了止血带在 TKA 中使用的利弊。虽然研究发现止血带能减少术中失血、改善术野情况，但其能否减少围术期总失血量以及对患者术后疼痛与功能的影响尚无定论。Schnettler 等[25]发现术中单纯静脉给予氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）即可达到较好的减少失血效果，若加用止血带，围术期总失血量反而增多。同时，TKA 患者术后普遍存在纤溶亢进，纤溶亢进造成的隐性失血占 TKA 总失血量比例可高达 50%[26]，而止血带的使用进一步激活了本就受到手术打击而亢进的纤溶系统，造成了更多的隐性失血。但 Schnettler 等[25]的研究仅能说明止血带的使用会降低 TXA 抗纤溶的效果，无法证明其会增加围术期总失血量。谢小伟等[27]发现在初次 TKA 中全程不应用止血带并不增加围术期总失血量，不影响骨水泥厚度，同时可以减轻术后膝关节肿胀程度和疼痛视觉模拟评分（VAS），有助于患者快速康复，减少住院时间。类似地，Zhang 等[28]通过对 13 篇高质量 RCT 进行荟萃分析，发现使用止血带与否对 TKA 围术期总失血量无显著影响，而且止血带组患者术后膝关节疼痛更严重、功能恢复较慢，因此他们建议慎用止血带。Huang 等[29]的一项前瞻性 RCT 也发现止血带组患者 TKA 术后 5 d 内的膝关节疼痛更严重，术后膝关节活动度更差。张子琦等[30]发现使用气压止血带可有效缩短 TKA 手术时间，但会增加围术期隐性失血量，加重术后早期患肢肿胀，不利于术后早期关节功能恢复。而最新一项证据等级较高的纳入了 200 例患者的前瞻性双盲 RCT 发现，TKA 术中常规使用止血带不仅可以使术野更清晰，还可以有效减少围术期总失血量，而且对术后疼痛及功能无不良影响，止血带组患者术后 4～6 周膝关节伸直功能甚至优于非止血带组[31]。同样地，McCarthy 等[32]一项 Meta 分析研究也发现，止血带组与非止血带组 TKA 术后膝关节疼痛、活动度及术后住院时间差异无统计学意义。并通过亚组分析发现，部分操作时应用止血带与手术全程应用止血带术后膝关节疼痛 VAS 评分无显著差异。Hasanain 等[33]通过对比 TKA 全程使用止血带与仅在进行骨水泥操作时应用止血带，发现两组术后膝关节疼痛、肿胀程度及活动度差异无统计学意义，且全程应用止血带组术中及围术期总失血量均明显较低，差异有统计学意义。
另一方面，随着麻醉技术的发展，近年来有研究尝试在 TKA 术中应用 ICH 来完全替代止血带，发现也可以获得较清晰的术野，而且不增加围术期总失血量。虽然术中失血量稍高于止血带组，但未超过 100 mL，还减少了由于缺血再灌注损伤导致的大腿疼痛或其他潜在风险[22]。
综上述，常规初次 THA 与 TKA 围术期若只用一种血液管理措施，不推荐选用止血带。因为单用止血带虽然可以降低术中及围术期总失血量，但与应用 TXA 及 ICH 技术相比，止血带造成的纤溶亢进继发的隐性失血及组织肌肉缺血再灌注损伤，不仅降低了其减少失血的效果，而且对患者术后康复造成潜在的危害。而对于一些复杂的初次 THA、TKA 以及髋、膝关节翻修手术等预计术中失血量较多，对术野清晰度要求较高的手术则可以选用止血带，而且可全程应用，但应同时联用 TXA 或 ICH 等多种血液管理措施，以进一步减少失血及输血需求，加速患者术后康复。目前，关于止血带在 TKA 中的应用仍需进行更多大型多中心 RCT 来建立相关指南。
2.3 抗纤溶药
TXA 是目前临床上常用的一种抗纤溶药物，可有效减少 THA 与 TKA 围术期失血量并降低输血率，并且不增加术后静脉血栓栓塞发生的风险。近年来，四川大学华西医院骨科对 TXA 使用方案的选择进行了广泛且深入的探究[34-38]。其中，在一项双盲前瞻性 RCT 中，对拟行 THA 的 180 例患者分别采用口服、局部注射、静脉滴注 3 种给药方法给予 2 g TXA，结果发现 3 组患者的 Hb 下降水平、围术期总失血量及住院时间并无统计学差异，但口服组的 TXA 药品费用显著低于其他两组，而且给药方式更简单[34]。在该项研究基础上，我们进一步探究了口服 TXA 的最佳方案[35]。将 200 例患者分成 4 组，对照组只在术前 2 h 口服 TXA 2 g，而 3 个试验组在术前 2 h 口服 TXA 2 g 的基础上增加了药物使用的频次：其中试验组 A 在术后 3 h，试验组 B 在术后 3 h 与 9 h，试验组 C 在术后 3、9、15 h 分别口服 TXA 1 g。结果显示试验组 C 患者 THA 围术期总失血量最少。
虽然口服 TXA 性价比较高，但目前静脉和局部给药依然使用广泛。关于静脉还是局部用药，若二者只选其一，目前的研究多倾向于静脉给药[39-40]。Jules-Elysee 等[39]在 TKA 中分别单独静脉与局部应用 TXA，发现静脉组 TXA 血药浓度一直高于局部组，且围术期总失血量较低、住院时间更短。Abdel 等[40]的研究也得出了相同结论，并指出两种给药方式的术后血栓发生率差异无统计学意义。Huang 等[36]发现 TKA 切皮前 5～10 min 静脉滴注 1.5 g TXA 联合术中局部注射 1.5 g TXA 的止血效果显著优于单纯术前静脉滴注 3 g TXA。而 Xie 等[37]在 Huang 等[36]研究的基础上提出术后 3 h 与 6 h 各增加 1 次静脉滴注 TXA（10 mg/kg），不仅能进一步减少隐性失血，还可以减轻术后炎症反应并缓解切口肿胀与疼痛，缩短住院时间。崔丹荔等[41]的一项最新 RCT 在 Xie 等[37]研究基础上，于术后 12、18、24 h 各增加 1 次静脉滴注 TXA（10 mg/kg），即术后共计静脉滴注 5 次 TXA，发现可以进一步减少 THA 围术期失血、抑制纤溶，降低术后炎症反应，而且不增加血栓并发症发生风险。Zeng 等[38]在 Huang 等[36]采用的静脉联合局部 TXA 方案基础上，首次引入了肾上腺素，发现切皮时开始静脉微量泵入低分子量肾上腺素 0.05 μg/（kg·min），可以进一步降低 THA 与 TKA 围术期总失血量及输血需求，而且可以降低术后炎症反应（C-反应蛋白、TNF 及多种细胞因子），并使 TXA 抗纤溶作用提前达到峰值。Zeng 等还对此方案安全性进行了探究，发现加用肾上腺素不会增加血栓及其他并发症的发生率，也不影响患者术后住院时间和关节功能的恢复。
综上述，TXA 是一种安全有效的止血药物，而且给药方式多样。若选择口服方案，推荐术前 2 h 予以 2 g，且术后 3、9、15 h 各予以 1 g。若选择局部或静脉方案，推荐切皮前静脉滴注 20 mg/kg，术中局部应用 1 g，术后 3、6 h（12、18、24 h 也可各追加 1 次）各静脉滴注 10 mg/kg。术中也可酌情加用低分子量肾上腺素 0.05 μg/（kg·min）静脉微量泵入，可获得满意效果。
3 输血
输血即将血液直接通过静脉输至患者体内，从而治疗贫血。输血根据血液来源分为自体输血与异体输血，自体输血主要包括术前预存式自体输血（preoperative autologous blood donation，PABD）、血液稀释法自体输血以及术中自体血液回输 3 种方案。
3.1 PABD
PABD 是通过术前采集患者血液或血液成分加以贮存，当患者接受手术时再进行回输的一种输血方式。在关节外科，PABD 主要用于合并严重畸形的初次 THA 与 TKA、同期双侧 THA 与 TKA，以及髋、膝关节翻修手术等预计失血量较多的手术。Zhou 等[42]研究发现，相比术前 3 d 及以上进行血液采集，术前 2 d 采集自体血并于术中回输的患者术后 1～3 d Hb 水平均较高。Jin 等[43]的一项包含了 THA 与 TKA 等多种骨科手术在内的研究中将患者分为两组，分别采集并于术中回输红细胞与全血，发现相比回输全血，术中回输红细胞组的患者 Hb 与红细胞压积更高，且输血率更低。2018 年的一篇关于 THA 与 TKA 围术期血液管理的荟萃分析提出，术前使用 EPO 进行血液动员优于 PABD 进行血液保护。该研究纳入了 8 篇前瞻性 RCT，发现 EPO 组患者术后异体输血率与输血量均显著低于 PABD 组，而且无论是术前、术后 1～5 d，甚至出院后 2 周，EPO 组患者 Hb 水平均显著高于 PABD 组患者[12]。此外，通过对比 PABD 组与空白对照组（不使用 PABD 及 EPO），发现 PABD 不仅不能降低 TKA 患者异体输血率或输血量，还增加了治疗成本与患者术前贫血的发生率[12]。
综上述，对于 TKA 及 THA 不推荐优先使用 PABD，应选用 EPO 等其他方案替代。若最终选用 PABD 则应在术前 2 d 完成血液采集，且相比全血，更推荐采集并回输红细胞以获得更好的临床效果。
3.2 血液稀释法自体输血
血液稀释法自体输血的原理是在麻醉诱导后、手术主要失血步骤开始前，抽取患者一定量全血在室温下保存备用，并输注晶体或胶体液补充血容量，使血液稀释，从而降低术中血液有形成分的丢失，然后在手术结束前或需要输血时将采集的全血回输给患者。该技术复杂，必须严密监测及麻醉师协助，而且会延长手术时间及麻醉时间，老年患者术后肺部感染风险增大。THA 与 TKA 等骨科手术现基本不采用这种自体输血方式，多为心脏体外循环手术使用。
3.3 自体血液回输
自体血液回输已广泛应用于同期双侧 THA、TKA 以及髋、膝关节翻修手术等预期失血量较多的手术，通过回收术野、创面或术后引流的血液，经滤过、洗涤和浓缩等步骤后重新回输给患者，以减少血液的浪费，降低对异体输血的需求。2015 年一篇纳入了 43 篇前瞻性 RCT 的荟萃分析发现，在手术时间较短、操作相对简单的手术（如简单初次单侧 THA 与 TKA）中，应用自体血回输时，对围术期异体输血需求并无显著影响；而在手术时间较长、操作复杂的手术（如合并严重畸形的初次单侧 THA 与 TKA 或同期双侧 THA 与 TKA 及髋、膝关节翻修手术）中应用，可以有效降低围术期异体输血率与输血量[44]。因此，不推荐在简单初次单侧 THA 与 TKA 中使用自体血液回输。
3.4 异体输血
异体输血作为贫血治疗的最终措施，适用于急救或采用其他方式治疗无效的贫血患者。由于异体输血存在病毒感染、过敏反应、溶血反应、输血相关急性肺损伤等风险，并且我国血资源长期紧张，因此越来越多替代输血的 PBM 策略得到了医生青睐。此外，限制性输血策略的提出也大大降低了异体输血的需求。2016 年一项纳入了 31 篇 RCT 的荟萃分析发现，限制性输血策略（Hb 70～90 g/L）使异体输血率较传统输血策略降低了 39%～43%，且不增加术后 30 d 并发症发生率、再入院率及死亡率，对患者术后康复也无影响[45]。目前仍推荐采用 2000 年我国卫生部颁发的《临床输血技术规范》中关于输血指征的规定：Hb>100 g/L 一般不必输血；Hb<70 g/L 需输血；Hb 介于 70～100 g/L 时则应根据患者的年龄、贫血程度、心肺功能及血流动力学情况决定是否输血。
4 总结
THA 与 TKA 的 PBM 策略虽然方式多样，但目的都是优化造血、纠正贫血、减少失血、降低输血率、减少失血或贫血带来的并发症，从而加速患者术后康复。在临床实践中，可根据实际情况将上述方法选择性拆分或结合应用，从而为患者制定个性化血液管理方案。
作者贡献：袁铭成负责综述题目构思、资料搜集、观点形成、文章撰写及修改；周宗科负责综述立题、构思建议，文章初稿修改；丁子川对综述构思提出建议；陵廷贤协助题目构思及观点形成。
利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。