引用本文： 张东风, 吴小东, 孔清泉, 王玉, 张斌, 冯品, 伍椰, 郭川, 李韦龙. 静脉应用不同剂量氨甲环酸对微创小切口经椎间孔腰椎椎间融合术围术期失血量影响的前瞻性随机对照研究. 中国修复重建外科杂志, 2022, 36(4): 439-445. doi: 10.7507/1002-1892.202112015 复制
随着微创脊柱外科的发展，微创小切口经椎间孔腰椎椎间融合术（minimally invasive transforaminal lumbar interbody fusion，MIS-TLIF）在保证临床疗效的同时，还具有减少创伤及失血量、降低术后并发症发生率等优势，已广泛应用于临床[1-3]。但临床报道显示MIS-TLIF术中失血量（intraoperative blood loss，IBL）仍达150～456 mL，与术中需部分切除上下小关节突、终板处理时椎体松质骨血供丰富、损伤椎旁静脉丛、围术期机体纤溶活性增强等因素有关[3-6]。同时，MIS-TLIF手术通道辅助下手术操作空间有限，术中出血可严重影响术野清晰度，不仅增加了止血难度，也增加了神经、脊髓损伤风险[7]。因此，有效减少MIS-TLIF围术期失血，提高通道下术野清晰度，是目前亟待解决的问题。
氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）作为一种抗纤溶止血剂，目前广泛用于髋、膝关节置换术、脊柱侧凸畸形矫形术、开放腰椎后路融合术等骨科失血量大的手术中，可明显减少围术期失血量和输血率[8-10]。TXA 围术期用药方式多种多样，目前尚无定论何种应用方式更加安全有效，《中国骨科手术加速康复围手术期氨甲环酸与抗凝血药应用的专家共识》首选推荐方案为术前静脉单次给药法[11]。但目前尚无MIS-TLIF术中静脉应用TXA减少失血量的相关研究；且部分文献[12-15]表明TXA减少失血量的作用具有剂量依赖性，而使用高剂量TXA的有效性及安全性亦无定论。为此我们进行了一项前瞻性随机对照研究，探讨静脉应用不同剂量TXA在单节段单侧MIS-TLIF手术中的有效性及安全性。报告如下。
1 临床资料
1.1 患者选择标准
纳入标准：① 经病史、体格检查、影像学检查等明确诊断为单节段腰椎间盘突出症、腰椎管狭窄症、腰椎滑脱症等，并且行系统、规范保守治疗超过3个月，症状无明显减轻或反复发作，严重影响患者生活质量，符合MIS-TLIF的手术指征；② 既往无腰椎手术史；③ 无严重肝、肾、心、肺、血液等病史；④ 无TXA过敏史。
排除标准：① 术前存在贫血 ［女性血红蛋白（hemoglobin，HGB）<110 g/L，男性<120 g/L］；② 患者有凝血功能障碍或术前使用抗凝药物，如阿司匹林、华法林等；③ 术中发生脑脊液漏或不可控制的大出血；④ 既往有血栓形成相关病史或高风险因素。
2019年9月—2020年10月共116例患者符合选择标准纳入研究，按随机数字表法分为低剂量（low-dose，LD）组（39例）、高剂量（high-dose，HD）组（39例）、安慰剂对照（placebo-controlled，PC）组（38例）。其中LD、HD组分别于全身麻醉后切皮前30 min给予患者静脉滴注TXA 20 mg/kg和50 mg/kg，PC组则予以等量生理盐水。
1.2 一般资料
3组患者年龄、性别、身体质量指数（body mass index，BMI）、手术节段及术前血液学检查指标 ［红细胞压积（hematocrit，HCT）、HGB、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、D-二聚体（D-dimer）、纤维蛋白（原）降解产物（fibrin degradation products，FDP）、活化部分凝血活酶时间（activated partial prothromboplastin time，APTT）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（creatinine，Cr）、尿素）］ 比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1、2。
表1
3组患者一般资料比较
Table1.
Comparison of general data of 3 groups
表2
术前3组患者血液学检查指标比较（
）
Table2.
Comparison of preoperative hematological examination indexes of 3 groups (
)
1.3 围术期处理
所有手术由同一位具有10年以上脊柱手术经验的医生完成。患者均采用全身麻醉，术中维持平均动脉压为60～70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。定位目标节段后选择Wiltse入路，在通道辅助直视下完成减压、固定、植骨融合等操作。围术期预防性使用抗生素（使用时间<24 h）。所有患者术后均予以疼痛管理，并行双下肢肌肉等轴收缩、踝关节背伸跖屈锻炼等物理方法预防下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），当Caprini评分≥2分时使用抗凝药物[11]。患者均于出院和术后1个月时，或出现临床上怀疑有DVT结果时行下肢彩色超声多普勒检查，判断是否发生DVT并予以对应处理。疑似发生肺栓塞（pulmonary embolism，PE）患者，予以胸部增强CT明确诊断。引流量<70 mL/24 h时拔除引流管并佩戴支具开始功能锻炼。
自体血回输适应证：预期出血量>400 mL或>10%血容量；患者低HGB或有高出血风险；患者体内存在多种抗体或为稀有血型；患者拒绝接受同种异体输血等。当术中或术后检查HGB<70 g/L时，或HGB为70～90 g/L但有贫血症状，如结膜苍白、心动过速、低血压等，予以输血治疗[16]。
1.4 观测指标
① 失血相关指标：记录IBL、术后引流量；IBL=吸引瓶中液体量+纱布中失血量−冲洗液体量，其中纱布中失血量=纱布质量增加量/血液密度。应用Nadler公式[17]及Gross公式[18]计算术后第1天总失血量（total blood loss，TBL），其中包括总输血量（自体和同种异体血输血量之和）；术后第1天隐性失血量（hidden blood loss，HBL）=TBL−IBL−术后引流量。② 记录术后第1天的血液学指标，包括全血计数（HGB）、凝血功能（PT、APTT、INR）、纤溶指标（D-dimer、FDP）、肝肾功能（ALT、AST、Cr、尿素）。HGB下降值=术前HGB−术后第1天HGB。③ 记录手术时间，并随访患者术后1个月的DVT、PE及其他TXA相关并发症发生情况。
1.5 统计学方法
采用SPSS22.0统计软件进行分析。计量资料若符合正态分布，数据以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用事后Tukey多重检验；若不符合正态分布则以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。检验水准α=0.05。
2 结果
LD、HD、PC组分别有3、2、4例患者行自体血回输，3组均无同种异体血输血患者。3组间IBL、术后引流量和手术时间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。LD、HD组TBL、HBL和HGB下降值均明显低于PC组，HD组TBL、HBL明显低于LD组，差异均有统计学意义（P<0.05）；LD组和HD组间HGB下降值比较差异无统计学意义（P>0.05）。术后第1天LD、HD组D-dimer显著低于PC组，差异有统计学意义（P<0.05）；LD组和HD组间差异无统计学意义（P>0.05）。3组间其余血液学指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3、4。所有患者均获1个月随访，3组均无DVT、PE、癫痫等TXA相关并发症发生。
表3
3组患者失血相关指标及手术时间比较（
）
Table3.
Comparison of blood loss related parameters and operation time among 3 groups (
)
表4
术后3组患者血液学检查（
）
Table4.
Postoperative hematological examination of 3 groups (
)
3 讨论
3.1 MIS-TLIF围术期失血情况的认识
随着加速康复外科（enhancing recovery after surgery，ERAS）理念的盛行及脊柱微创手术的发展，MIS-TLIF已广泛用于治疗腰椎退变性疾病[1，7，19]。但MIS-TLIF手术需部分切除上下小关节突、处理软骨终板后裸露松质骨创面以创造植骨床、术中损伤静脉曲张的椎旁静脉丛等，均会造成术中大量失血，甚至术后慢性失血，造成硬膜外血肿形成而引起神经、脊髓受压。此外，MIS-TLIF手术也会引起机体纤溶活性增强，从而导致围术期出血增加[6]。Karikari等[5]报道MIS-TLIF的IBL仍可达150～456 mL。本研究中也发现单节段单侧MIS-TLIF的IBL达（206.90±74.36）mL。同时，由于通道辅助下MIS-TLIF限制了手术操作空间，轻微失血便可能造成术野清晰度明显下降，这不仅增加了止血难度，也增加了损伤神经、脊髓的风险[7]。
目前认为，围术期TBL包括IBL和HBL。HBL一般认为与术中和术后血液渗入组织间隙、围术期细胞溶血等有关，其可占据经后路腰椎椎间融合术（posterior lumbar interbody fusion，PLIF）手术TBL的39%～42%[20]。且相比于传统开放手术，微创手术中显性失血量少而HBL占比更高，既往研究表明MIS-TLIF手术的HBL占TBL的46.7%～66.5%[3，21]。本研究结果显示，单节段单侧MIS-TLIF手术的HBL占TBL的49.8%±0.2%。因此，MIS-TLIF围术期各项失血量仍较多，可影响患者术后康复及手术效果。有效减少MIS-TLIF围术期失血量，提高通道下术野清晰度，是目前亟待解决的问题。
3.2 TXA在MIS-TLIF手术中应用的有效性及安全性
TXA是一种人工合成物，通过抗纤溶机制发挥止血作用。近年，Feng等[22]进行的针对MIS-TLIF手术ERAS方案的研究中，强调了在MIS-TLIF术中使用TXA对于ERAS的重要作用。但当前对于TXA在MIS-TLIF术中的用药方案尚无共识。
本研究是迄今为止第1项对单节段单侧MIS-TLIF术中静脉应用TXA的前瞻性随机对照研究，旨在探索TXA在MIS-TLIF术中静脉应用是否安全、有效，以及不同剂量TXA对MIS-TLIF围术期失血量影响的差异。目前，大多数文献研究支持静脉应用TXA，通常选择10～30 mg/kg负荷剂量，但多项研究认为TXA减少失血的作用具有剂量依赖性[12-15]。Yuan等[9]在一项荟萃分析中表明，高剂量TXA（20 mg/kg）较低剂量TXA（10 mg/kg）更能有效控制出血。Lin等[12]进行了一项回顾性队列分析发现，在复杂成人脊柱畸形手术中使用高剂量TXA（50 mg/kg）可降低失血量和输血量，且并未增加血栓形成相关并发症的发生风险。Raman等[15]也报道高剂量TXA ［40 mg/kg+1 mg/（kg·h）续滴，30 mg/kg+10 mg/（kg·h）续滴，或者50 mg/kg+5 mg/（kg·h）续滴］ 较低剂量TXA ［10 mg/kg或20 mg/kg+1 mg/（kg·h）或2 mg/（kg·h）续滴］ 能更加有效地减少成人脊柱矫形手术的失血和输血需求。因此，本研究LD组与HD组选择在MIS-TLIF手术切皮前30 min分别静脉应用20 mg/kg和50 mg/kg TXA，结果显示使用TXA的两组术后24 h内的TBL和HBL较PC组明显减少。相类似，本研究中HD组术后1 d内的TBL和HBL较LD组显著减少，表明MIS-TLIF术中应用高剂量TXA对于减少出血量的作用较低剂量TXA效果更好。
目前研究认为，手术本身引起的纤溶激活是引起失血的一个重要原因。既往研究已证实术后纤溶产物D-dimer和FDP 的水平与HBL具有相关性，多项研究表明应用TXA可减少D-dimer和FDP的产生[23-25]。本研究中，LD组和HD组的D-dimer和FDP水平均低于PC组，且HD组最低，表明TXA作为一种抗纤溶药物，可有效抑制纤溶酶的激活和随后纤维蛋白的溶解，与既往研究一致，这对于减少HBL、降低术后纤溶反应、促进患者术后快速康复至关重要。另外，我们分析发现，LD组和HD组的HGB下降值显著低于PC组，表明静脉应用TXA可减轻患者MIS-TLIF术后HGB降低水平而避免贫血发生，这有利于患者术后快速康复。
本研究中发现HD组的IBL、术后引流量和手术时间最低，但3组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。与此相反，Mallepally等[26]研究指出在单节段PLIF手术中应用TXA较不应用TXA的对照组可减少约47.7%的IBL，同时术后1、2 d引流量分别减少了约35.93%和45.7%；Sun等[27]在一项回顾性对照研究中也得出了类似结论。我们分析可能由于两方面因素：首先，与传统开放腰椎手术相比，MIS-TLIF无需广泛剥离椎旁肌，具有创伤小、术中失血少、恢复快等特点；其次，所有手术均由同一经验丰富的脊柱外科专家完成，可在无过多软组织创伤和短时间内顺利完成手术。
在TXA应用的安全性方面，理论上存在增加血栓形成事件的风险，包括DVT、PE、心肌梗死、缺血性脑梗死等。但国内外学者的多项研究表明，TXA对患者术后PT、APTT、INR等并无影响，其作用机制只是抑制纤维蛋白溶解，并不促进凝血功能[28]。Benoni等[29]研究认为TXA强大的抗纤溶止血作用只局限于手术部位，而对外周血液的纤溶及凝血无明显影响。本研究也得出了相同结论，LD组与HD组术后PT、APTT、INR等与PC组比较差异无统计学意义，使用TXA对术后患者的凝血功能未产生明显影响。Ko等[30]首次将DVT作为主要观察指标研究了TXA在PLIF中的安全性，结果显示TXA组术后DVT发生率为0.8%，与空白组发生率相当，不会增加DVT发生率。本研究中，3组均无DVT、PE等血栓形成并发症发生，表明静脉使用TXA未增加MIS-TLIF术后血栓形成发生率。分析原因主要有两点：第一，本研究中所有患者术后均给予预防血栓形成措施，拔除引流管后佩戴支具开始进行功能锻炼，与既往的血栓物理、化学预防措施相比可有效降低血栓形成事件发生率；第二，本研究患者选择标准中排除了既往有血栓形成相关病史或存在血栓形成高风险因素的患者，纳入分析的患者均为血栓形成低风险人群。
虽然本研究设计尽量降低了偏倚，但也存有一些局限性。首先，样本量相对较少，仅有116例患者纳入研究并进行分析，将来可在此研究基础上进一步扩大样本量验证此研究结论的准确性。其次，仅选取了低、高两组不同剂量方案进行比较研究，未做更多剂量分组研究，有待进一步改进。另外，本研究患者选择标准中排除了既往有血栓形成相关病史或存在血栓形成高风险因素的患者，因此本研究结果仅适用于正常或血栓形成低风险患者，对于血栓形成高风险患者有待进一步研究。
综上述，静脉应用TXA可有效减少单节段单侧MIS-TLIF术后1 d内的TBL及HBL，降低术后纤溶指标，效应呈剂量依赖性，且不增加DVT及PE等并发症发生风险。
利益冲突 在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突；经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道
伦理声明 本研究经四川大学华西医院伦理委员会批准（2019-969）；患者及家属被告知研究目的及风险，并同意参加本研究
作者贡献声明 张东风：文献查阅、研究结果统计分析、文章撰写；孔清泉、王玉：文章结构逻辑梳理；张斌、冯品、伍椰、郭川、李韦龙：文献查阅、数据收集整理；吴小东：文章整体设计、新问题的提出和思考
随着微创脊柱外科的发展，微创小切口经椎间孔腰椎椎间融合术（minimally invasive transforaminal lumbar interbody fusion，MIS-TLIF）在保证临床疗效的同时，还具有减少创伤及失血量、降低术后并发症发生率等优势，已广泛应用于临床[1-3]。但临床报道显示MIS-TLIF术中失血量（intraoperative blood loss，IBL）仍达150～456 mL，与术中需部分切除上下小关节突、终板处理时椎体松质骨血供丰富、损伤椎旁静脉丛、围术期机体纤溶活性增强等因素有关[3-6]。同时，MIS-TLIF手术通道辅助下手术操作空间有限，术中出血可严重影响术野清晰度，不仅增加了止血难度，也增加了神经、脊髓损伤风险[7]。因此，有效减少MIS-TLIF围术期失血，提高通道下术野清晰度，是目前亟待解决的问题。
氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）作为一种抗纤溶止血剂，目前广泛用于髋、膝关节置换术、脊柱侧凸畸形矫形术、开放腰椎后路融合术等骨科失血量大的手术中，可明显减少围术期失血量和输血率[8-10]。TXA 围术期用药方式多种多样，目前尚无定论何种应用方式更加安全有效，《中国骨科手术加速康复围手术期氨甲环酸与抗凝血药应用的专家共识》首选推荐方案为术前静脉单次给药法[11]。但目前尚无MIS-TLIF术中静脉应用TXA减少失血量的相关研究；且部分文献[12-15]表明TXA减少失血量的作用具有剂量依赖性，而使用高剂量TXA的有效性及安全性亦无定论。为此我们进行了一项前瞻性随机对照研究，探讨静脉应用不同剂量TXA在单节段单侧MIS-TLIF手术中的有效性及安全性。报告如下。
1 临床资料
1.1 患者选择标准
纳入标准：① 经病史、体格检查、影像学检查等明确诊断为单节段腰椎间盘突出症、腰椎管狭窄症、腰椎滑脱症等，并且行系统、规范保守治疗超过3个月，症状无明显减轻或反复发作，严重影响患者生活质量，符合MIS-TLIF的手术指征；② 既往无腰椎手术史；③ 无严重肝、肾、心、肺、血液等病史；④ 无TXA过敏史。
排除标准：① 术前存在贫血 ［女性血红蛋白（hemoglobin，HGB）<110 g/L，男性<120 g/L］；② 患者有凝血功能障碍或术前使用抗凝药物，如阿司匹林、华法林等；③ 术中发生脑脊液漏或不可控制的大出血；④ 既往有血栓形成相关病史或高风险因素。
2019年9月—2020年10月共116例患者符合选择标准纳入研究，按随机数字表法分为低剂量（low-dose，LD）组（39例）、高剂量（high-dose，HD）组（39例）、安慰剂对照（placebo-controlled，PC）组（38例）。其中LD、HD组分别于全身麻醉后切皮前30 min给予患者静脉滴注TXA 20 mg/kg和50 mg/kg，PC组则予以等量生理盐水。
1.2 一般资料
3组患者年龄、性别、身体质量指数（body mass index，BMI）、手术节段及术前血液学检查指标 ［红细胞压积（hematocrit，HCT）、HGB、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、D-二聚体（D-dimer）、纤维蛋白（原）降解产物（fibrin degradation products，FDP）、活化部分凝血活酶时间（activated partial prothromboplastin time，APTT）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（creatinine，Cr）、尿素）］ 比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1、2。
表1
3组患者一般资料比较
Table1.
Comparison of general data of 3 groups
表2
术前3组患者血液学检查指标比较（）
Table2.
Comparison of preoperative hematological examination indexes of 3 groups ()
1.3 围术期处理
所有手术由同一位具有10年以上脊柱手术经验的医生完成。患者均采用全身麻醉，术中维持平均动脉压为60～70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。定位目标节段后选择Wiltse入路，在通道辅助直视下完成减压、固定、植骨融合等操作。围术期预防性使用抗生素（使用时间<24 h）。所有患者术后均予以疼痛管理，并行双下肢肌肉等轴收缩、踝关节背伸跖屈锻炼等物理方法预防下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），当Caprini评分≥2分时使用抗凝药物[11]。患者均于出院和术后1个月时，或出现临床上怀疑有DVT结果时行下肢彩色超声多普勒检查，判断是否发生DVT并予以对应处理。疑似发生肺栓塞（pulmonary embolism，PE）患者，予以胸部增强CT明确诊断。引流量<70 mL/24 h时拔除引流管并佩戴支具开始功能锻炼。
自体血回输适应证：预期出血量>400 mL或>10%血容量；患者低HGB或有高出血风险；患者体内存在多种抗体或为稀有血型；患者拒绝接受同种异体输血等。当术中或术后检查HGB<70 g/L时，或HGB为70～90 g/L但有贫血症状，如结膜苍白、心动过速、低血压等，予以输血治疗[16]。
1.4 观测指标
① 失血相关指标：记录IBL、术后引流量；IBL=吸引瓶中液体量+纱布中失血量−冲洗液体量，其中纱布中失血量=纱布质量增加量/血液密度。应用Nadler公式[17]及Gross公式[18]计算术后第1天总失血量（total blood loss，TBL），其中包括总输血量（自体和同种异体血输血量之和）；术后第1天隐性失血量（hidden blood loss，HBL）=TBL−IBL−术后引流量。② 记录术后第1天的血液学指标，包括全血计数（HGB）、凝血功能（PT、APTT、INR）、纤溶指标（D-dimer、FDP）、肝肾功能（ALT、AST、Cr、尿素）。HGB下降值=术前HGB−术后第1天HGB。③ 记录手术时间，并随访患者术后1个月的DVT、PE及其他TXA相关并发症发生情况。
1.5 统计学方法
采用SPSS22.0统计软件进行分析。计量资料若符合正态分布，数据以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用事后Tukey多重检验；若不符合正态分布则以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。检验水准α=0.05。
2 结果
LD、HD、PC组分别有3、2、4例患者行自体血回输，3组均无同种异体血输血患者。3组间IBL、术后引流量和手术时间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。LD、HD组TBL、HBL和HGB下降值均明显低于PC组，HD组TBL、HBL明显低于LD组，差异均有统计学意义（P<0.05）；LD组和HD组间HGB下降值比较差异无统计学意义（P>0.05）。术后第1天LD、HD组D-dimer显著低于PC组，差异有统计学意义（P<0.05）；LD组和HD组间差异无统计学意义（P>0.05）。3组间其余血液学指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3、4。所有患者均获1个月随访，3组均无DVT、PE、癫痫等TXA相关并发症发生。
表3
3组患者失血相关指标及手术时间比较（）
Table3.
Comparison of blood loss related parameters and operation time among 3 groups ()
表4
术后3组患者血液学检查（）
Table4.
Postoperative hematological examination of 3 groups ()
3 讨论
3.1 MIS-TLIF围术期失血情况的认识
随着加速康复外科（enhancing recovery after surgery，ERAS）理念的盛行及脊柱微创手术的发展，MIS-TLIF已广泛用于治疗腰椎退变性疾病[1，7，19]。但MIS-TLIF手术需部分切除上下小关节突、处理软骨终板后裸露松质骨创面以创造植骨床、术中损伤静脉曲张的椎旁静脉丛等，均会造成术中大量失血，甚至术后慢性失血，造成硬膜外血肿形成而引起神经、脊髓受压。此外，MIS-TLIF手术也会引起机体纤溶活性增强，从而导致围术期出血增加[6]。Karikari等[5]报道MIS-TLIF的IBL仍可达150～456 mL。本研究中也发现单节段单侧MIS-TLIF的IBL达（206.90±74.36）mL。同时，由于通道辅助下MIS-TLIF限制了手术操作空间，轻微失血便可能造成术野清晰度明显下降，这不仅增加了止血难度，也增加了损伤神经、脊髓的风险[7]。
目前认为，围术期TBL包括IBL和HBL。HBL一般认为与术中和术后血液渗入组织间隙、围术期细胞溶血等有关，其可占据经后路腰椎椎间融合术（posterior lumbar interbody fusion，PLIF）手术TBL的39%～42%[20]。且相比于传统开放手术，微创手术中显性失血量少而HBL占比更高，既往研究表明MIS-TLIF手术的HBL占TBL的46.7%～66.5%[3，21]。本研究结果显示，单节段单侧MIS-TLIF手术的HBL占TBL的49.8%±0.2%。因此，MIS-TLIF围术期各项失血量仍较多，可影响患者术后康复及手术效果。有效减少MIS-TLIF围术期失血量，提高通道下术野清晰度，是目前亟待解决的问题。
3.2 TXA在MIS-TLIF手术中应用的有效性及安全性
TXA是一种人工合成物，通过抗纤溶机制发挥止血作用。近年，Feng等[22]进行的针对MIS-TLIF手术ERAS方案的研究中，强调了在MIS-TLIF术中使用TXA对于ERAS的重要作用。但当前对于TXA在MIS-TLIF术中的用药方案尚无共识。
本研究是迄今为止第1项对单节段单侧MIS-TLIF术中静脉应用TXA的前瞻性随机对照研究，旨在探索TXA在MIS-TLIF术中静脉应用是否安全、有效，以及不同剂量TXA对MIS-TLIF围术期失血量影响的差异。目前，大多数文献研究支持静脉应用TXA，通常选择10～30 mg/kg负荷剂量，但多项研究认为TXA减少失血的作用具有剂量依赖性[12-15]。Yuan等[9]在一项荟萃分析中表明，高剂量TXA（20 mg/kg）较低剂量TXA（10 mg/kg）更能有效控制出血。Lin等[12]进行了一项回顾性队列分析发现，在复杂成人脊柱畸形手术中使用高剂量TXA（50 mg/kg）可降低失血量和输血量，且并未增加血栓形成相关并发症的发生风险。Raman等[15]也报道高剂量TXA ［40 mg/kg+1 mg/（kg·h）续滴，30 mg/kg+10 mg/（kg·h）续滴，或者50 mg/kg+5 mg/（kg·h）续滴］ 较低剂量TXA ［10 mg/kg或20 mg/kg+1 mg/（kg·h）或2 mg/（kg·h）续滴］ 能更加有效地减少成人脊柱矫形手术的失血和输血需求。因此，本研究LD组与HD组选择在MIS-TLIF手术切皮前30 min分别静脉应用20 mg/kg和50 mg/kg TXA，结果显示使用TXA的两组术后24 h内的TBL和HBL较PC组明显减少。相类似，本研究中HD组术后1 d内的TBL和HBL较LD组显著减少，表明MIS-TLIF术中应用高剂量TXA对于减少出血量的作用较低剂量TXA效果更好。
目前研究认为，手术本身引起的纤溶激活是引起失血的一个重要原因。既往研究已证实术后纤溶产物D-dimer和FDP 的水平与HBL具有相关性，多项研究表明应用TXA可减少D-dimer和FDP的产生[23-25]。本研究中，LD组和HD组的D-dimer和FDP水平均低于PC组，且HD组最低，表明TXA作为一种抗纤溶药物，可有效抑制纤溶酶的激活和随后纤维蛋白的溶解，与既往研究一致，这对于减少HBL、降低术后纤溶反应、促进患者术后快速康复至关重要。另外，我们分析发现，LD组和HD组的HGB下降值显著低于PC组，表明静脉应用TXA可减轻患者MIS-TLIF术后HGB降低水平而避免贫血发生，这有利于患者术后快速康复。
本研究中发现HD组的IBL、术后引流量和手术时间最低，但3组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。与此相反，Mallepally等[26]研究指出在单节段PLIF手术中应用TXA较不应用TXA的对照组可减少约47.7%的IBL，同时术后1、2 d引流量分别减少了约35.93%和45.7%；Sun等[27]在一项回顾性对照研究中也得出了类似结论。我们分析可能由于两方面因素：首先，与传统开放腰椎手术相比，MIS-TLIF无需广泛剥离椎旁肌，具有创伤小、术中失血少、恢复快等特点；其次，所有手术均由同一经验丰富的脊柱外科专家完成，可在无过多软组织创伤和短时间内顺利完成手术。
在TXA应用的安全性方面，理论上存在增加血栓形成事件的风险，包括DVT、PE、心肌梗死、缺血性脑梗死等。但国内外学者的多项研究表明，TXA对患者术后PT、APTT、INR等并无影响，其作用机制只是抑制纤维蛋白溶解，并不促进凝血功能[28]。Benoni等[29]研究认为TXA强大的抗纤溶止血作用只局限于手术部位，而对外周血液的纤溶及凝血无明显影响。本研究也得出了相同结论，LD组与HD组术后PT、APTT、INR等与PC组比较差异无统计学意义，使用TXA对术后患者的凝血功能未产生明显影响。Ko等[30]首次将DVT作为主要观察指标研究了TXA在PLIF中的安全性，结果显示TXA组术后DVT发生率为0.8%，与空白组发生率相当，不会增加DVT发生率。本研究中，3组均无DVT、PE等血栓形成并发症发生，表明静脉使用TXA未增加MIS-TLIF术后血栓形成发生率。分析原因主要有两点：第一，本研究中所有患者术后均给予预防血栓形成措施，拔除引流管后佩戴支具开始进行功能锻炼，与既往的血栓物理、化学预防措施相比可有效降低血栓形成事件发生率；第二，本研究患者选择标准中排除了既往有血栓形成相关病史或存在血栓形成高风险因素的患者，纳入分析的患者均为血栓形成低风险人群。
虽然本研究设计尽量降低了偏倚，但也存有一些局限性。首先，样本量相对较少，仅有116例患者纳入研究并进行分析，将来可在此研究基础上进一步扩大样本量验证此研究结论的准确性。其次，仅选取了低、高两组不同剂量方案进行比较研究，未做更多剂量分组研究，有待进一步改进。另外，本研究患者选择标准中排除了既往有血栓形成相关病史或存在血栓形成高风险因素的患者，因此本研究结果仅适用于正常或血栓形成低风险患者，对于血栓形成高风险患者有待进一步研究。
综上述，静脉应用TXA可有效减少单节段单侧MIS-TLIF术后1 d内的TBL及HBL，降低术后纤溶指标，效应呈剂量依赖性，且不增加DVT及PE等并发症发生风险。
利益冲突 在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突；经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道
伦理声明 本研究经四川大学华西医院伦理委员会批准（2019-969）；患者及家属被告知研究目的及风险，并同意参加本研究
作者贡献声明 张东风：文献查阅、研究结果统计分析、文章撰写；孔清泉、王玉：文章结构逻辑梳理；张斌、冯品、伍椰、郭川、李韦龙：文献查阅、数据收集整理；吴小东：文章整体设计、新问题的提出和思考
