引用本文： 张超群, 吴一芃, 徐永清. 骨科内植物表面抗菌改性的研究进展. 中国修复重建外科杂志, 2022, 36(4): 511-516. doi: 10.7507/1002-1892.202112109 复制
骨科内植物在稳定骨折、矫正畸形和重建关节等方面起着重要作用，但是一旦发生内植物感染往往会带来严重并发症，如感染性骨缺损、感染性骨不连等，常需进行多次外科清创术，甚至需要在骨折未愈合时取出内固定物，可能导致手术失败、截肢并增加治疗费用。据报道，择期和急诊骨科手术后内植物感染发生率约5%[1]。研究表明，对内植物进行表面改性，使其具有预防和治疗感染的作用，是处理内植物感染的理想方法[2]。本文将从骨科内植物的感染特点和抗感染修饰两方面对骨科内植物抗菌改性进行综述。
1 骨科内植物感染特点
内植物感染的发生主要与附着在内植物表面、手术器械和空气中的各种条件致病菌经内源性迁移或血液传播到达宿主内植物表面有关。体内异物的存在往往会导致纤维炎症并影响机体对微生物的免疫作用，增加细菌感染的可能性[3-4]。内植物感染的原因主要涉及到细菌黏附、宿主免疫能力下降和表面生物膜形成等方面[5-6]。细菌黏附于内植物材料表面是引起内植物感染的初始因素。内植物感染的常见致病菌有金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耐甲氧西林葡萄球菌。细菌的种类和黏附性，植入材料的化学成分、表面形态、能量状态、亲水性和表面电荷，都是影响细菌黏附性的重要因素[7]。由于外科手术创伤使宿主免疫能力下降，使得细菌更容易黏附于内植物表面，引起内植物感染；在感染后期，内植物表面局部组织血管分布变少，防御能力也随之降低。因此，宿主免疫能力下降也是一个重要因素[8]。黏附于内植物材料表面的细菌通过合成多糖和吸附细胞外基质蛋白质形成生物膜，生物膜使细菌不仅能长期黏附于内植物表面，还能不受体内免疫功能的影响，从而发生内植物感染。
2 内植物表面抗菌改性的策略
内植物感染初期是细菌黏附于内植物表面，也是最重要的阶段。因此， 为减少内植物感染的发生，首先要避免细菌污染，植入生物材料的任何环节都应时刻保持无菌操作和加强抗生素的应用；其次需要提高和完善生物材料性能。目前，在生物材料的抗菌改性研究中，抗菌涂层的种类越来越多样化，涉及范围也越来越广泛。抗菌改性主要措施可分为两类：一是在生物材料表面添加抗生素或其他抗菌物质起到抗菌效果；二是改变材料的物理和化学性质、表面电学性质、表面形貌来抑制细菌黏附。此外，还有一些新型抗菌改性策略，如免疫调节、基于3D打印的表面涂层、高分子类抗菌涂层、“智能”涂层等。
2.1 抗细菌黏附涂层
感染发生的第一步就是细菌黏附于内植物表面，往往涉及多种因素，抗感染研究的目的是零黏附[9]。纤维蛋白能够促使病原体与生物材料黏附，同时也是金黄色葡萄球菌生物被膜基质中的一种成分，并且抗生素对生物被膜的渗透性较差，因此纤维蛋白会促进抗生素耐药性的出现。研究表明，含有组织纤溶酶原激活剂的涂层会减少细菌对生物材料的黏附[10]。内植物的表面特性，如化学性质、表面能、粗糙度、表面电位和电导率，在细菌黏附方面起着重要作用。改变内植物表面的物理和化学性质，从而起到抑制细菌黏附的作用是一种相对简易的方法，但无法消灭病原体。Liu等[11]将聚乙二醇分子与钛基内植物表面结合，结合后的聚乙二醇分子在钛基内植物表面上的组装密度明显增加，与结合前内植物相比细菌黏附大大减少，从而起到抗细菌黏附的作用。纳米材料表面也被证明可以减少细菌黏附，研究人员发现，细菌在纳米级钛基内植物上的黏附性随着粗糙度的增加而降低，这与黏附点和黏附面积减少有关[12]。内植物表面氧化层结构一旦发生变化，也能实现内植物表面的抗细菌黏附作用。张志清等[13]比较观察了变形链球菌在氧化锆基底和钛金属基台表面的黏附能力，结果表明氧化锆陶瓷组的细菌数量明显低于钛合金抛光组，因此他们认为氧化锆陶瓷具备优秀的抗细菌黏附生物学特点，某种程度上它可以减少内植物表面细菌黏附、菌落形成和周围炎症的发生。
2.2 抗生素涂层
为避免内植物感染，临床上会全身应用抗生素预防，但是全身给药可能产生中毒症状，也容易导致耐药菌的产生。因此，局部使用抗生素可以大大降低上述问题发生可能性[14]。Turner 等[15]在犬的肱骨缺损模型中，发现妥布霉素和硫酸钙的组合具有更好成骨作用，局部抗生素浓度更高，持续释放抗生素时间更长。载有抗生素的磷酸钙可以通过缓慢释放抗生素，修复骨缺损并诱导骨折愈合[16]。在人工关节置换手术中，通过使用载抗生素的骨水泥，可以更有效地抑制细菌生长速度，降低人工关节感染风险[17]。局部植入载抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥，对清除附着在不锈钢表面的铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌生物膜的效果，明显好于单独使用聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥[18]。
在临床使用抗生素涂层之前，有以下几个问题需要解决。首先，附着在内植物上的细菌与抗生素敏感性之间的关系，相关报道显示抗生素耐药菌是从内植物的四周分离而得[19]。第二，抗生素与人体相容程度比较高，但文献报道部分抗生素会损害细胞活性[20]。第三，据报道一些介质在有效抗菌浓度下长时间释放抗生素，疗效不但未提升，反而会增加细菌耐药性[21]。
2.3 无机抗菌剂涂层
在已知的无机抗菌材料中，银离子是最常用的。银离子具有以下优点：① 对革兰阳性菌和革兰阴性菌具有广泛抗菌作用[22]；② 银离子的掺入可以抑制细菌对生物材料的附着[23]；③ 银离子具有持久抗菌作用[24]；④ 银离子不容易产生耐药性[25]；⑤ 银离子涂层具有良好的生物相容性，无遗传毒性和细胞毒性[26]；⑥ 银离子可用于各种生物材料中[24]。Yan等[27]合成了直径100 nm高度有序的二氧化钛纳米管，并在其上沉积了厚度为（7.7±1.5）μm的载银羟基磷灰石涂层，银离子均匀分布于纳米管上，在模拟体液中载银羟基磷灰石涂层的二氧化钛纳米管显示出良好的生物活性和耐腐蚀性。Akiyama等[28]研究了载银透明质酸涂层的二氧化钛在大鼠胫骨骨髓腔中的灭菌活性，分别于术后24、48、72 h观察涂层对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌效果，结果显示载银透明质酸涂层组细菌数量比单独透明质酸涂层组大幅度减少，同时4周后的影像学评估也证明了银离子的长期抗菌效果。
2.4 复合型抗菌涂层
复合型抗菌涂层是指将各种类型抗菌材料整合在一起，制备出抗菌性能更好的复合材料，目前是国内抗菌涂层生物材料的研究重点。掺钒二氧化钛的复合型生物材料对葡萄球菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌显示出强大的抗菌活性[29]。Kazemzadeh-Narbat等[30]制备了二氧化钛纳米管，并在其上添加磷酸钙涂层和一层磷脂膜，实验结果显示该复合型生物材料对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有良好抗菌作用。Chua等[31]将精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸改性的壳聚糖分层沉积在钛合金基底上，并评估了其成骨功能和细菌吸附能力。结果显示改性后的壳聚糖涂层导致细菌对钛合金表面的附着力明显降低，并具有良好的抗菌能力。复合型抗菌涂层的抗菌作用主要是兼具各类型材料的生物学优势，但其稳定性较差以及受环境影响大。
2.5 一氧化氮（nitric oxide，NO）涂层
NO是一种良好的抗菌剂和抗病毒剂，可以调节各种生理过程。文献报道NO对革兰阴性菌和革兰阳性菌的抗菌效果十分理想[32]。NO的广谱抗菌活性与过氧亚硝酸盐有关，过氧亚硝酸盐是NO与过氧化物发生反应的产物[2]。NO的抗菌活性是由于NO与氧或超氧化物自发反应产生的活性氮氧化物，导致细菌DNA、蛋白质和脂质膜损伤[33]。Nablo等[34]在不锈钢表面涂覆一层能释放NO的溶胶凝胶膜，结果显示能明显降低铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌的黏附特性，并能杀灭附着于内植物表面的细菌。
2.6 免疫调节治疗
免疫调节治疗是一种特殊治疗方式，一旦材料植入体内，就会触发一系列免疫反应，提高组织再生能力，进而具有抗感染的特点[35]。同时，该方法还具有持久和广谱抗菌作用，能明显减少与感染有关的骨溶解。但也存在很多缺点，如很难发现与免疫治疗直接相关的免疫性靶点以及相关的免疫性预后因素。
LL-37是一种抗菌肽，它进入人体后调节自身免疫反应，主要通过激活Toll类受体来实现，并能够控制出现炎症反应，进而防止细菌感染，包括金黄色葡萄球菌和沙门菌等[36-37]。Zhao等[38]提出IL-4在体内和体外均能诱导BMSCs在钙锶锌磷酸盐上的巨噬细胞2型极化，极化后产生抗炎因子，抑制炎症并促进骨再生。Lim 等[39]介绍了双歧杆菌可以通过增强免疫球蛋白活性和诱导抗炎或减少促炎细胞因子对免疫系统进行调节，从而有助于治疗感染性或炎症疾病患者。免疫调节治疗为骨科内植物的抗菌改性方面提供了新的视角[40]。
2.7 基于3D打印的表面涂层
近年来，3D打印技术在成熟度、灵活性和精确度等方面都有所提高。Xue等[41]制备了一种由聚乙烯醇、聚乙烯酸和绿色合成银纳米粒子组成的抗菌涂层，该涂层修饰于3D打印内植物表面后，较小尺寸的银纳米粒子在相对较低浓度下显示出了强大的广谱抗菌活性和良好生物相容性。Liu等[42]提出了一种廉价且方便的打印-喷涂-转印工艺，依据病变特点，运用3D打印机打印出硅胶内植物模具；涂层过程中，将银纳米粒子均匀覆盖于多壁碳纳米管，并合成抗菌材料。该工艺能使抗菌涂层可靠附着于硅胶内植物表面。此外，作者还对该合成抗菌材料的抗菌活性、银离子释放、细胞活力和形态进行评估，显示出较高的抗菌活性及良好生物相容性。由于其“个性化”特性以及良好生物学特性，3D打印涂层在内植物表面抗感染修饰方面具有广阔应用前景。但该涂层制造成本高、工时长、效率低，仍需进一步研究相关改良制备技术。
2.8 高分子类抗菌涂层
目前被广泛研究和使用的高分子抗菌物质主要是多糖、蛋白质和季铵盐。作为一种生物大分子，壳聚糖因无毒性、良好生物相容性和抗菌特性，被广泛用作生物医疗设备的潜在抗菌材料[43]。Gouveia等[44]通过交叉阴影和拉伸附着力实验，证明了载银纳米粒子涂层对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌效果随壳聚糖含量增加而增强。蛋白质抗菌物质主要包括抗菌肽和溶菌酶。抗菌肽影响宿主的免疫系统，具有广谱抗菌性、低细胞毒性和低免疫反应等特性，这些特性使其成为制备防止细菌附着于内植物表面抗菌涂层的理想选择[45]。抗菌肽OP-145在体外实验中已被证明能有效杀灭金黄色葡萄球菌和抑制生物膜形成。将OP-145与金黄色葡萄球菌一起注入小鼠体内，可显著减少内植物表面细菌数量[46]。高分子类抗菌涂层对骨科内植物感染的防治带来了新的希望。然而高分子类抗菌材料抗菌机制不明确，成本较高，尚需进一步探索。
2.9 “智能”涂层
药物的快速释放会使药物浓度突然升高，产生毒性以及缩短作用时间。因此有针对性地输送药物和改变组织中药物浓度，能够达到最佳治疗效果。“智能”涂层是一种拥有智能特性的涂层方式，可用于覆盖目标物体[47]。并且该涂层具有高敏感性、良好的生物相容性、自选择或自适应功能等特点。Sang等[48]将庆大霉素负载至钛、聚乙烯和三氧化二铝合成材料上，随着溶液pH值改变庆大霉素的释放速率，该材料对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有很强的灭菌作用，从而实现智能释放。Zhang等[49]将万古霉素共价连接到一种量身定制的多肽上，该多肽可以被金黄色葡萄球菌分泌的丝氨酸蛋白酶样蛋白酶选择性地有效切割。由于抗菌药物只在特定情况下才有效，因此这种策略能够延缓细菌耐药性过程，并能延长抗菌涂层抗菌作用持续时间。这不仅能实现长期抗菌效果，而且对周围正常组织的副作用也很小；利用金黄色葡萄球菌分泌的毒素来触发有效载荷抗生素的释放，从而杀死细菌；并且药物释放也会受到保护，可以防止药物过早泄漏或非特异性药物释放而产生的不利影响[50]。但同时该涂层也有很多缺点，如寿命短、成本高、易受环境影响等，有待临床进一步研究。
3 小结与展望
各种骨科内植物抗菌涂层方式均有优缺点及适用范围（表1）。在临床实践中，可以根据感染特点选择合适的涂层方式，必要时可结合多种方式。在理想状态下，内植物表面涂层应当具有多种功能，可以联合多种不同技术或方式，同时可以将涂层转变为掺入后设计-3D打印-制作成品。
表1
骨科内植物各抗菌涂层方式的适用范围及优缺点
Table1.
Application and advantages and disadvantages of each antimicrobial coating method of orthopedic implants
随着骨科疾病的增加，内植物的使用日益广泛，内植物感染仍然是临床研究的一个关键领域。目前，在各类相关研究中，大多基于体外实验或动物实验，很少有体内试验的报道。许多抗菌材料已在临床上应用，但涂层材料的作用机制和修饰方式尚存在争议，其与内植物结合不牢以及制备方法复杂等问题均未解决。我们相信通过不断的科学研究，了解内植物感染的相关生物学特性，研发不同涂层方式，最终可获得新型、安全、有效的抗感染内植物。
利益冲突 在文章撰写过程中不存在利益冲突，项目经费支持没有影响文章观点
作者贡献声明 张超群：查阅文献、整理数据、论文撰写；吴一芃：对文章修改提出建设性意见；徐永清：审阅文章并参与观点形成
骨科内植物在稳定骨折、矫正畸形和重建关节等方面起着重要作用，但是一旦发生内植物感染往往会带来严重并发症，如感染性骨缺损、感染性骨不连等，常需进行多次外科清创术，甚至需要在骨折未愈合时取出内固定物，可能导致手术失败、截肢并增加治疗费用。据报道，择期和急诊骨科手术后内植物感染发生率约5%[1]。研究表明，对内植物进行表面改性，使其具有预防和治疗感染的作用，是处理内植物感染的理想方法[2]。本文将从骨科内植物的感染特点和抗感染修饰两方面对骨科内植物抗菌改性进行综述。
1 骨科内植物感染特点
内植物感染的发生主要与附着在内植物表面、手术器械和空气中的各种条件致病菌经内源性迁移或血液传播到达宿主内植物表面有关。体内异物的存在往往会导致纤维炎症并影响机体对微生物的免疫作用，增加细菌感染的可能性[3-4]。内植物感染的原因主要涉及到细菌黏附、宿主免疫能力下降和表面生物膜形成等方面[5-6]。细菌黏附于内植物材料表面是引起内植物感染的初始因素。内植物感染的常见致病菌有金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耐甲氧西林葡萄球菌。细菌的种类和黏附性，植入材料的化学成分、表面形态、能量状态、亲水性和表面电荷，都是影响细菌黏附性的重要因素[7]。由于外科手术创伤使宿主免疫能力下降，使得细菌更容易黏附于内植物表面，引起内植物感染；在感染后期，内植物表面局部组织血管分布变少，防御能力也随之降低。因此，宿主免疫能力下降也是一个重要因素[8]。黏附于内植物材料表面的细菌通过合成多糖和吸附细胞外基质蛋白质形成生物膜，生物膜使细菌不仅能长期黏附于内植物表面，还能不受体内免疫功能的影响，从而发生内植物感染。
2 内植物表面抗菌改性的策略
内植物感染初期是细菌黏附于内植物表面，也是最重要的阶段。因此， 为减少内植物感染的发生，首先要避免细菌污染，植入生物材料的任何环节都应时刻保持无菌操作和加强抗生素的应用；其次需要提高和完善生物材料性能。目前，在生物材料的抗菌改性研究中，抗菌涂层的种类越来越多样化，涉及范围也越来越广泛。抗菌改性主要措施可分为两类：一是在生物材料表面添加抗生素或其他抗菌物质起到抗菌效果；二是改变材料的物理和化学性质、表面电学性质、表面形貌来抑制细菌黏附。此外，还有一些新型抗菌改性策略，如免疫调节、基于3D打印的表面涂层、高分子类抗菌涂层、“智能”涂层等。
2.1 抗细菌黏附涂层
感染发生的第一步就是细菌黏附于内植物表面，往往涉及多种因素，抗感染研究的目的是零黏附[9]。纤维蛋白能够促使病原体与生物材料黏附，同时也是金黄色葡萄球菌生物被膜基质中的一种成分，并且抗生素对生物被膜的渗透性较差，因此纤维蛋白会促进抗生素耐药性的出现。研究表明，含有组织纤溶酶原激活剂的涂层会减少细菌对生物材料的黏附[10]。内植物的表面特性，如化学性质、表面能、粗糙度、表面电位和电导率，在细菌黏附方面起着重要作用。改变内植物表面的物理和化学性质，从而起到抑制细菌黏附的作用是一种相对简易的方法，但无法消灭病原体。Liu等[11]将聚乙二醇分子与钛基内植物表面结合，结合后的聚乙二醇分子在钛基内植物表面上的组装密度明显增加，与结合前内植物相比细菌黏附大大减少，从而起到抗细菌黏附的作用。纳米材料表面也被证明可以减少细菌黏附，研究人员发现，细菌在纳米级钛基内植物上的黏附性随着粗糙度的增加而降低，这与黏附点和黏附面积减少有关[12]。内植物表面氧化层结构一旦发生变化，也能实现内植物表面的抗细菌黏附作用。张志清等[13]比较观察了变形链球菌在氧化锆基底和钛金属基台表面的黏附能力，结果表明氧化锆陶瓷组的细菌数量明显低于钛合金抛光组，因此他们认为氧化锆陶瓷具备优秀的抗细菌黏附生物学特点，某种程度上它可以减少内植物表面细菌黏附、菌落形成和周围炎症的发生。
2.2 抗生素涂层
为避免内植物感染，临床上会全身应用抗生素预防，但是全身给药可能产生中毒症状，也容易导致耐药菌的产生。因此，局部使用抗生素可以大大降低上述问题发生可能性[14]。Turner 等[15]在犬的肱骨缺损模型中，发现妥布霉素和硫酸钙的组合具有更好成骨作用，局部抗生素浓度更高，持续释放抗生素时间更长。载有抗生素的磷酸钙可以通过缓慢释放抗生素，修复骨缺损并诱导骨折愈合[16]。在人工关节置换手术中，通过使用载抗生素的骨水泥，可以更有效地抑制细菌生长速度，降低人工关节感染风险[17]。局部植入载抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥，对清除附着在不锈钢表面的铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌生物膜的效果，明显好于单独使用聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥[18]。
在临床使用抗生素涂层之前，有以下几个问题需要解决。首先，附着在内植物上的细菌与抗生素敏感性之间的关系，相关报道显示抗生素耐药菌是从内植物的四周分离而得[19]。第二，抗生素与人体相容程度比较高，但文献报道部分抗生素会损害细胞活性[20]。第三，据报道一些介质在有效抗菌浓度下长时间释放抗生素，疗效不但未提升，反而会增加细菌耐药性[21]。
2.3 无机抗菌剂涂层
在已知的无机抗菌材料中，银离子是最常用的。银离子具有以下优点：① 对革兰阳性菌和革兰阴性菌具有广泛抗菌作用[22]；② 银离子的掺入可以抑制细菌对生物材料的附着[23]；③ 银离子具有持久抗菌作用[24]；④ 银离子不容易产生耐药性[25]；⑤ 银离子涂层具有良好的生物相容性，无遗传毒性和细胞毒性[26]；⑥ 银离子可用于各种生物材料中[24]。Yan等[27]合成了直径100 nm高度有序的二氧化钛纳米管，并在其上沉积了厚度为（7.7±1.5）μm的载银羟基磷灰石涂层，银离子均匀分布于纳米管上，在模拟体液中载银羟基磷灰石涂层的二氧化钛纳米管显示出良好的生物活性和耐腐蚀性。Akiyama等[28]研究了载银透明质酸涂层的二氧化钛在大鼠胫骨骨髓腔中的灭菌活性，分别于术后24、48、72 h观察涂层对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌效果，结果显示载银透明质酸涂层组细菌数量比单独透明质酸涂层组大幅度减少，同时4周后的影像学评估也证明了银离子的长期抗菌效果。
2.4 复合型抗菌涂层
复合型抗菌涂层是指将各种类型抗菌材料整合在一起，制备出抗菌性能更好的复合材料，目前是国内抗菌涂层生物材料的研究重点。掺钒二氧化钛的复合型生物材料对葡萄球菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌显示出强大的抗菌活性[29]。Kazemzadeh-Narbat等[30]制备了二氧化钛纳米管，并在其上添加磷酸钙涂层和一层磷脂膜，实验结果显示该复合型生物材料对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有良好抗菌作用。Chua等[31]将精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸改性的壳聚糖分层沉积在钛合金基底上，并评估了其成骨功能和细菌吸附能力。结果显示改性后的壳聚糖涂层导致细菌对钛合金表面的附着力明显降低，并具有良好的抗菌能力。复合型抗菌涂层的抗菌作用主要是兼具各类型材料的生物学优势，但其稳定性较差以及受环境影响大。
2.5 一氧化氮（nitric oxide，NO）涂层
NO是一种良好的抗菌剂和抗病毒剂，可以调节各种生理过程。文献报道NO对革兰阴性菌和革兰阳性菌的抗菌效果十分理想[32]。NO的广谱抗菌活性与过氧亚硝酸盐有关，过氧亚硝酸盐是NO与过氧化物发生反应的产物[2]。NO的抗菌活性是由于NO与氧或超氧化物自发反应产生的活性氮氧化物，导致细菌DNA、蛋白质和脂质膜损伤[33]。Nablo等[34]在不锈钢表面涂覆一层能释放NO的溶胶凝胶膜，结果显示能明显降低铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌的黏附特性，并能杀灭附着于内植物表面的细菌。
2.6 免疫调节治疗
免疫调节治疗是一种特殊治疗方式，一旦材料植入体内，就会触发一系列免疫反应，提高组织再生能力，进而具有抗感染的特点[35]。同时，该方法还具有持久和广谱抗菌作用，能明显减少与感染有关的骨溶解。但也存在很多缺点，如很难发现与免疫治疗直接相关的免疫性靶点以及相关的免疫性预后因素。
LL-37是一种抗菌肽，它进入人体后调节自身免疫反应，主要通过激活Toll类受体来实现，并能够控制出现炎症反应，进而防止细菌感染，包括金黄色葡萄球菌和沙门菌等[36-37]。Zhao等[38]提出IL-4在体内和体外均能诱导BMSCs在钙锶锌磷酸盐上的巨噬细胞2型极化，极化后产生抗炎因子，抑制炎症并促进骨再生。Lim 等[39]介绍了双歧杆菌可以通过增强免疫球蛋白活性和诱导抗炎或减少促炎细胞因子对免疫系统进行调节，从而有助于治疗感染性或炎症疾病患者。免疫调节治疗为骨科内植物的抗菌改性方面提供了新的视角[40]。
2.7 基于3D打印的表面涂层
近年来，3D打印技术在成熟度、灵活性和精确度等方面都有所提高。Xue等[41]制备了一种由聚乙烯醇、聚乙烯酸和绿色合成银纳米粒子组成的抗菌涂层，该涂层修饰于3D打印内植物表面后，较小尺寸的银纳米粒子在相对较低浓度下显示出了强大的广谱抗菌活性和良好生物相容性。Liu等[42]提出了一种廉价且方便的打印-喷涂-转印工艺，依据病变特点，运用3D打印机打印出硅胶内植物模具；涂层过程中，将银纳米粒子均匀覆盖于多壁碳纳米管，并合成抗菌材料。该工艺能使抗菌涂层可靠附着于硅胶内植物表面。此外，作者还对该合成抗菌材料的抗菌活性、银离子释放、细胞活力和形态进行评估，显示出较高的抗菌活性及良好生物相容性。由于其“个性化”特性以及良好生物学特性，3D打印涂层在内植物表面抗感染修饰方面具有广阔应用前景。但该涂层制造成本高、工时长、效率低，仍需进一步研究相关改良制备技术。
2.8 高分子类抗菌涂层
目前被广泛研究和使用的高分子抗菌物质主要是多糖、蛋白质和季铵盐。作为一种生物大分子，壳聚糖因无毒性、良好生物相容性和抗菌特性，被广泛用作生物医疗设备的潜在抗菌材料[43]。Gouveia等[44]通过交叉阴影和拉伸附着力实验，证明了载银纳米粒子涂层对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌效果随壳聚糖含量增加而增强。蛋白质抗菌物质主要包括抗菌肽和溶菌酶。抗菌肽影响宿主的免疫系统，具有广谱抗菌性、低细胞毒性和低免疫反应等特性，这些特性使其成为制备防止细菌附着于内植物表面抗菌涂层的理想选择[45]。抗菌肽OP-145在体外实验中已被证明能有效杀灭金黄色葡萄球菌和抑制生物膜形成。将OP-145与金黄色葡萄球菌一起注入小鼠体内，可显著减少内植物表面细菌数量[46]。高分子类抗菌涂层对骨科内植物感染的防治带来了新的希望。然而高分子类抗菌材料抗菌机制不明确，成本较高，尚需进一步探索。
2.9 “智能”涂层
药物的快速释放会使药物浓度突然升高，产生毒性以及缩短作用时间。因此有针对性地输送药物和改变组织中药物浓度，能够达到最佳治疗效果。“智能”涂层是一种拥有智能特性的涂层方式，可用于覆盖目标物体[47]。并且该涂层具有高敏感性、良好的生物相容性、自选择或自适应功能等特点。Sang等[48]将庆大霉素负载至钛、聚乙烯和三氧化二铝合成材料上，随着溶液pH值改变庆大霉素的释放速率，该材料对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有很强的灭菌作用，从而实现智能释放。Zhang等[49]将万古霉素共价连接到一种量身定制的多肽上，该多肽可以被金黄色葡萄球菌分泌的丝氨酸蛋白酶样蛋白酶选择性地有效切割。由于抗菌药物只在特定情况下才有效，因此这种策略能够延缓细菌耐药性过程，并能延长抗菌涂层抗菌作用持续时间。这不仅能实现长期抗菌效果，而且对周围正常组织的副作用也很小；利用金黄色葡萄球菌分泌的毒素来触发有效载荷抗生素的释放，从而杀死细菌；并且药物释放也会受到保护，可以防止药物过早泄漏或非特异性药物释放而产生的不利影响[50]。但同时该涂层也有很多缺点，如寿命短、成本高、易受环境影响等，有待临床进一步研究。
3 小结与展望
各种骨科内植物抗菌涂层方式均有优缺点及适用范围（表1）。在临床实践中，可以根据感染特点选择合适的涂层方式，必要时可结合多种方式。在理想状态下，内植物表面涂层应当具有多种功能，可以联合多种不同技术或方式，同时可以将涂层转变为掺入后设计-3D打印-制作成品。
表1
骨科内植物各抗菌涂层方式的适用范围及优缺点
Table1.
Application and advantages and disadvantages of each antimicrobial coating method of orthopedic implants
随着骨科疾病的增加，内植物的使用日益广泛，内植物感染仍然是临床研究的一个关键领域。目前，在各类相关研究中，大多基于体外实验或动物实验，很少有体内试验的报道。许多抗菌材料已在临床上应用，但涂层材料的作用机制和修饰方式尚存在争议，其与内植物结合不牢以及制备方法复杂等问题均未解决。我们相信通过不断的科学研究，了解内植物感染的相关生物学特性，研发不同涂层方式，最终可获得新型、安全、有效的抗感染内植物。
利益冲突 在文章撰写过程中不存在利益冲突，项目经费支持没有影响文章观点
作者贡献声明 张超群：查阅文献、整理数据、论文撰写；吴一芃：对文章修改提出建设性意见；徐永清：审阅文章并参与观点形成
