引用本文： 刘鹏, 高秋明, 吕利军, 章文华, 樊博. 3D打印多孔钛合金在肿瘤切除术后应用的研究进展. 中国修复重建外科杂志, 2022, 36(12): 1558-1565. doi: 10.7507/1002-1892.202207061 复制
与不锈钢等金属材料相比，实体结构的钛合金具有高强度、耐腐蚀性良好的优点；但弹性模量与人体硬组织相比依然过高，容易与周围组织产生应力屏蔽现象，导致钛合金植入体与骨整合能力大大下降[1]。为了解决该问题，近年来材料生物学研究者们提出在钛合金中引入孔隙结构，并成功制备了多孔钛合金。研究表明多孔钛合金具有以下优势：① 独特的三维贯通结构有利于成骨细胞黏附、增殖、分化、矿化[2-3]，以及营养物质的运输及骨组织细胞长入，形成生物固定，提高骨整合能力，延长植入体的使用寿命[4]；② 可以通过调整孔隙参数来调节其抗压强度、弹性模量、密度等，使力学性能与骨组织相匹配，降低或清除应力屏蔽现象[5]。
近年，3D打印技术的发展为多孔钛合金制备提供了新的选择。3D打印技术可根据肿瘤切除术后缺损部位解剖学结构，完成对多孔钛合金整体形态的精准控制，实现个性化定制，满足肿瘤切除术后修复需要。我们根据3D打印多孔钛合金植入体是否经过抗肿瘤功能化将其分为两类，第一类为未经任何表面修饰、采用3D打印技术制备的多孔钛合金，即单纯3D打印多孔钛合金植入体（以下简称“多孔钛合金植入体”）；第二类为经过抗肿瘤修饰、采用3D打印技术制备的多孔钛合金植入体（以下简称“抗肿瘤多孔钛合金植入体”）。本文将从多孔钛合金植入体的性能、在肿瘤切除术后的临床应用以及抗肿瘤多孔钛合金植入体的研究进展三方面进行综述。
1 多孔钛合金植入体的制备、微观结构及性能
1.1 多孔钛合金植入体的制备
研究表明，烧结法、造孔剂法等传统工艺制备的多孔钛合金成品存在不同程度的封闭孔，孔隙率较低，连通性较差[6]。相比传统工艺，3D打印技术是通过计算机辅助设计软件建模成型，成型速度快、自由度高，能够实现对多孔钛合金植入体微观孔隙参数及整体形态的精确控制[7]。目前，医学领域常用的3D打印多孔钛合金技术主要包括激光选区熔化技术及电子束选区熔化技术两种。
1.2 多孔钛合金植入体的微观结构
大量研究表明，理想的多孔钛合金植入体孔隙率为60%～90%，孔径为300～900 μm，此参数与人体松质骨相近，可促进体外成骨活性与体内新骨组织的向内生长[8]。此参数也可通过3D打印技术实现，使多孔钛合金植入体拥有适宜的孔隙率、孔径及较高的连通性；再将其植入肿瘤切除术后骨缺损中，可促进多孔钛合金植入体与周围骨组织形成生物固定，重建骨骼系统的稳定性。
1.3 多孔钛合金植入体的性能
多孔钛合金植入体的性能主要包括力学性能、耐磨耐蚀性、生物安全性及组织相容性。
力学性能：研究表明，通过调节多孔钛合金的元素组成、微观孔隙结构等方法，可使多孔钛合金植入体的力学性能参数在一定范围内变化，最终弹性模量与人骨（5～30 GPa）相近，强度尽量高于人致密骨的抗压强度（100～230 MPa），即在降低应力屏蔽现象同时增加植入体的机械强度[9]。
耐磨耐蚀性、生物安全性：目前在临床应用最广泛的多孔钛合金植入体材质为Ti6Al4V合金，虽然与医用不锈钢和钴铬基合金相比，Ti6Al4V合金具有更强的耐磨性和耐腐蚀性，但随着机体运动增加及植入时间延长，仍然会导致Ti6Al4V合金在生理环境中发生一定程度腐蚀和摩擦，尤其Ti6Al4V合金中的铝（Al）和钒（V）元素有潜在毒性作用，存在向周围组织扩散而产生毒副作用的风险。近年来，国内外生物材料学研究者致力于开发毒性更低、耐腐蚀的新型钛合金。研究表明，在钛合金中加入钼（Mo）、锆（Zr）、钽（Ta）等β稳定无毒元素，不仅可以提高钛合金的耐腐蚀能力，还可以提高其生物安全性[10]。
组织相容性：从孔隙结构和力学性能角度分析，多孔钛合金植入体弹性模量显著降低，能减轻植入物与骨组织的应力遮挡效应，为骨组织的生长提供了适宜空间。但由于多孔钛合金植入体缺乏表面生物活性和骨诱导能力，难以快速与周围骨组织形成稳定的化学键结合。此时，对多孔钛合金植入体表面改性能进一步提高其表面活性及骨诱导能力。主要途径包括：① 采用物理、化学等工艺，将多孔钛合金植入体的原钝化态氧化膜转化为活性氧化膜（主要成分为TiO2），这层带有保护性质的氧化膜能够增强多孔钛合金植入体的抗腐蚀性能及生物组织相容性；② 在多孔钛合金植入体表面制备羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）等生物活性涂层。然而，虽然目前对多孔钛合金植入体的表面改性手段和基础研究颇多，但由于繁琐的改性工艺等原因，尚无多孔钛合金植入体的涂层产品得到有关部门临床批准。
2 多孔钛合金植入体在肿瘤切除术后的临床应用
自3D打印技术的优势被发掘以来，生物材料学家已利用此技术制备了很多个性化多孔钛合金植入体和相关解剖模型，并尝试将其应用于肿瘤切除术后的修复重建。现根据肿瘤学分型及肿瘤所在部位进行分类，讨论多孔钛合金植入体在不同类型肿瘤切除术后的临床应用。
2.1 不同肿瘤部位
2.1.1 颌面头颅部位
颌面肿瘤的外科治疗主要包括颌骨次全切术和全切术等，术后缺损部位修复重建对颌面外科医生来说是巨大挑战。使用多孔钛合金植入体是一种创新性方式，目前已有颌面外科医生将其应用于临床。Le Clerc等[11]对11例行上颌骨切除术或眶底肿瘤切除术的患者使用多孔钛合金植入体进行修复，患者病理诊断包括成釉细胞瘤、骨化性纤维瘤、肌纤维肉瘤、嗅神经母细胞瘤、肌上皮癌等，术前根据CT扫描设计带有螺钉孔的多孔钛合金植入体，术中采用带血管的背阔肌肩胛游离皮瓣等组织覆盖于植入体上。术后平均随访22.2个月，11例患者均未出现术后感染，植入物耐受性良好；但有1例患者肿瘤复发，3例出现睑外翻，4例出现颌骨切除侧鼻塞并发症。Touré 等[12]报道了1例右半下颌骨成釉细胞瘤患者，因患者拒绝采用腓骨游离皮瓣治疗，故于彻底切除肿瘤后采用多孔钛合金植入体进行修复重建，术后未出现感染征象，仅出现一过性右下颌周浆液性积液，术后10个月复查显示多孔钛合金植入体无松动移位现象。Fanchette等[13]报道了1例右额窦巨大骨瘤患者，由于病变部位反复感染和眼眶受累，对患者实施颌窦前壁及肿瘤整体切除术，同时采用多孔钛合金植入体进行修复，术后随访10个月，无肿瘤复发及黏液囊肿征象和肌麻痹现象。
从术后并发症角度分析，有学者对比了采用不同医用材料修复颌骨肿瘤切除术后缺损的治疗效果。Xia等[14]分别使用多孔钛合金植入体、钛板、带血管的自体腓骨移植进行下颌骨重建，从并发症角度进行比较，采用多孔钛合金种植体的患者无肿瘤复发，咬合功能恢复，张口范围正常，无颞下颌关节相关疼痛，且患者对面部外观满意度更高，与其他两种传统修复材料相比并发症更少。另外，使用多孔钛合金植入体也提高了手术效率和精度。
从适用性角度分析，部分颌面部肿瘤切除后会产生大面积骨缺损，采用鼻中隔软骨、带血管的腓骨移植等传统术式不仅难以修复骨缺损，甚至会加大供区创伤及发病风险。与传统修复方式相比，多孔钛合金植入体更适用于修复大面积颌骨缺损，同时可以避免自体软骨移植后容易被吸收的风险。
2.1.2 脊柱部位
目前肿瘤切除术后重建以脊柱部位多见。对于脊柱肿瘤，原则上广泛切除肿瘤术可以提高患者存活率[15]，但切除后脊柱缺损部位修复重建难度较大，3D打印多孔钛合金人工椎体给术者提供了一种有效选择。一项涉及动物实验的基础研究表明，3D打印多孔钛合金人工椎体具有较高的骨整合能力，可以维持脊柱稳定性[16]。近年2项临床回顾性研究对脊柱肿瘤切除术后重建的不同方式进行比较，结果表明，相比钛笼或钛网植骨，采用3D打印多孔钛合金人工椎体的患者疼痛评分、神经功能以及假体下沉等并发症均得到了明显改善[17-18]。
近年骨肿瘤科在多学科参与下，尝试开展全脊椎整块切除术加多孔钛合金植入体的复合型重建手术，接受此手术的患者病理诊断包括良性侵袭性肿瘤（巨细胞瘤、成骨细胞瘤）、恶性原发性骨肿瘤（脊索瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤）等。见表1。
表1
全脊椎整块切除术加多孔钛合金植入体复合型重建手术
Table1.
Total spondylectomy plus porous titanium alloy implant composite reconstruction surgery
2.1.3 胫骨、股骨、骨盆等部位
除脊柱肿瘤外，多孔钛合金植入体也用于其他部位骨肿瘤切除术后重建，以胫骨、股骨、骨盆居多。见表2。
表2
多孔钛合金植入体在胫骨、股骨、骨盆等部位肿瘤切除术后修复重建中的应用
Table2.
Application of porous titanium alloy implants in repair and reconstruction after tumor resection of tibia, femur, pelvis, etc
2.2 不同肿瘤学分型
2.2.1 巨细胞瘤
巨细胞瘤为具有局部侵袭性的良性肿瘤，占成人原发性骨肿瘤的5%，若切除不彻底复发率较高。
脊柱部位的巨细胞瘤：发生于脊柱的巨细胞瘤较少，仅占所有骨巨细胞瘤的2%～3%。有证据表明，与其他治疗脊柱部位巨细胞瘤的方式相比，脊椎切除术整块切除脊柱巨细胞瘤后，患者存活率更高、局部复发率更低[35]。而整块脊椎切除术成功关键在于细致的术前计划、精确的外科切缘以及患区重建材料和方式，其中自体骨移植、钛笼支架等传统方式难以与缺损部位个性化匹配且生物力学强度不足，在远期随访中常出现脊柱融合失败、钛笼下沉移位、脊柱畸形及神经受压等并发症[36]。吴家昌等[22]报道了1例脊柱巨细胞瘤患者采用多孔钛合金植入体，通过术前规划实现精确切除与重建，最大程度减少了术后组织空腔，缩短了手术时间，术后13个月随访见骨与多孔钛合金植入体整合良好，未出现类似钛笼支架移位现象。
骨骺区域（股骨远端和胫骨近端）的巨细胞瘤：股骨远端和胫骨近端为巨细胞瘤的好发部位。巨细胞瘤被广泛切除后，采用多孔钛合金植入体有利于残留骨组织内向生长，增强材料与周围骨组织的整合效果，减少术后骨折畸形、骨骺区域的关节面塌陷等并发症。
2.2.2 尤文肉瘤
尤文肉瘤是一种恶性肿瘤，占所有原发性骨肿瘤的6%～8%。
脊柱部位尤文肉瘤：对于脊椎部位的原发性尤文肉瘤，根据肿瘤学原则要对原发部位广泛切除，传统钛网笼与周围骨组织接触面积小，易造成局部不稳；多孔钛合金植入体为切除术后缺损的修复提供了更好选择。脊柱尤文肉瘤患者的早中期随访也表明骨与多孔钛合金植入体整合良好，无下沉及移位[20]。
锁骨、肩胛骨部位尤文肉瘤：对于此类罕见部位的尤文肉瘤，既往常把截肢作为治疗手段。近年来对放化疗副作用的对策不断完善以及3D打印技术的发展，给患者带来了更多保肢机会。研究表明，采用多孔钛合金植入体实现了锁骨、肩胛骨部位尤文肉瘤的精确切除及保肢重建[33]。
2.2.3 甲状腺、乳腺癌脊柱转移瘤
甲状腺癌脊柱转移瘤是一种预后相对较好的恶性肿瘤；在脊柱多节段转移患者中，转移灶的根治性切除符合治疗原则。此时，采用多孔钛合金植入体可以完成此类尺寸大而复杂的多节段脊椎序列重建[23]。
根据肿瘤学原则，乳腺癌脊柱转移累及多节段脊椎，需要切除整个转移灶。Wang等[24]通过多孔钛合金植入体成功完成T11～L1椎体的重建，术后病理切缘显示阴性也是预后良好的原因之一。
2.2.4 孤立性浆细胞瘤
孤立性浆细胞瘤常发生于脊柱，总体预后和存活率差，在确诊后2～5年有极大概率转化为多发性骨髓瘤病。文献显示，当脊柱严重不稳或神经系统受到损害可能导致截瘫时，推荐手术局部切除后进行辅助放疗[37]。因此，使用多孔钛合金植入体进行人工椎体置换符合肿瘤学治疗原则，其优势在于术前规划解剖模型及螺钉轨迹，极大程度地避免了脊髓、椎动脉等神经血管损伤，多孔结构也可以提高骨整合能力，重建脊柱稳定性。
2.2.5 骨肉瘤
骨肉瘤是最多见的一种骨恶性肿瘤，约占小儿肿瘤的5%[38]。影响骨肉瘤预后的因素主要与手术前后的放化疗、肿瘤切除是否彻底、肿瘤组织学特性有关，其中彻底切除肿瘤组织是治疗骨肉瘤关键一环，而根据术前MRI和CT扫描确定切除范围，是手术中获得安全切缘的保障。多孔钛合金植入体也是根据MRI和CT等影像学资料，结合计算机辅助设计软件制备，因此其与骨肉瘤切除产生的缺损完全适配，扩大了与骨组织的接触面积，有利于保留骨肉瘤切除部位的关节活动度等功能。
综上，通过对不同肿瘤类型进行分析，我们得到以下几点启示。第一，多孔钛合金植入体有明显的适用范围。根据肿瘤学原则对患者评估后，需明确该类型肿瘤有手术切除指征，并明确该患者有采用多孔钛合金植入体的指征（例如肿瘤切除后遗留大尺寸且形态复杂的骨缺损等）。第二，与传统钛网和骨移植相比，多孔钛合金植入体的优势在于可通过个性化设计，更准确地修复重建骨缺损，多孔结构使其拥有与骨相当的生物力学性能，有利于诱导骨生长，减少植入体松动、下沉、骨折等术后并发症。第三，采用3D打印技术制备的多孔钛合金植入体有利于术者更清晰地进行手术切除，使其与肿瘤切除术后的外科切缘紧密贴合，促进骨骼系统的稳定及功能恢复，提高患者生活质量。
3 对抗肿瘤细胞的功能化抗肿瘤多孔钛合金植入体
骨缺损修复重建完成后常需全身化疗，以尽量避免肿瘤残留和复发。全身使用化疗药物不仅会产生巨大毒副作用，而且由于血供受损，肿瘤发生部位的抗肿瘤药物浓度常达不到标准。多孔钛合金植入体具有独特的多孔结构，通过在其内部空间进行表面修饰或加载抗肿瘤药物，可以持续抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，达到局部化疗的作用。
3.1 多孔钛合金负载纳米级HA涂层诱导肿瘤细胞凋亡
近年有研究表明，HA纳米颗粒（HA nanoparticles，n-HA）可以诱导多种肿瘤细胞凋亡，且其对癌细胞增殖的抑制作用远远大于对正常细胞的抑制作用[39]。目前对于n-HA诱导肿瘤细胞凋亡的主要机制已阐明，即经n-HA处理后的肿瘤细胞胞内氧化应激急剧升高、内质网功能受阻以及线粒体凋亡途径上调[40]。由此可见，在肿瘤切除术后，采用n-HA序贯治疗是一种有效手段。若将多孔钛合金植入体与n-HA结合，将其转变为抗肿瘤多孔钛合金植入体，则可在修复缺损同时起到抑制肿瘤生长的作用。Zhang等[41]采用激光烧结法制备了多孔钛合金支架，其孔隙率约为65%，孔径约为504 μm，力学性能也与骨相近；然后利用浆料发泡法在多孔钛合金支架表面制备n-HA涂层后，植入兔股骨肿瘤切除后缺损模型中。结果表明，负载n-HA的多孔钛合金支架能有效防止肿瘤转移，并且n-HA涂层在抑制肿瘤生长的同时促进了多孔钛合金支架孔隙内新骨的再生。然而，该模型为骨肿瘤动物模型，与人体有差异，且缺乏静脉给药途径的对比研究。
骨肉瘤是最常见的骨组织恶性肿瘤，n-HA可以通过下调FAK/PI3K/AKT信号通路，抑制骨肉瘤细胞的增殖和迁移、诱导骨肉瘤细胞凋亡[42]。因此，多孔钛合金植入体与n-HA的序贯疗法在骨肉瘤切除术后的应用潜力巨大，随着研究深入有望进入临床。
3.2 多孔钛合金镁涂层复合支架诱导肿瘤细胞凋亡
镁及其合金是一种可生物降解且生物相容性良好的材料，不仅可以促进缺损处骨再生，其降解产物在体内外也表现出良好的抗肿瘤特性；同时，镁在体内的降解周期可以调整到半年至数年不等，能够长时间在体内对抗骨肿瘤细胞[43]。
将力学性能与人骨相近的多孔钛合金植入体与镁结合，能否有效应用于肿瘤切除术后，是当前研究热点。Wei等[44]利用3D打印技术制备了多孔Ti6Al4V合金支架，其孔隙率约为68%，孔径约为710 μm，然后采用多弧离子镀技术在多孔钛合金支架上制备镁涂层，以研究该复合支架在体内外的抗肿瘤作用。结果表明，镁涂层的3D打印多孔钛合金植入体在镁降解过程中会释放Mg2+，适当浓度的Mg2+ 能有效抑制骨肿瘤细胞增殖，并增加骨肉瘤细胞凋亡。由上述研究可见，经过镁涂层的抗肿瘤多孔钛合金植入体有望用于骨肿瘤切除术后缺损修复，但相关报道极少，仍需要更多体内外实验进一步研究其抗肿瘤机制。
3.3 加载抗肿瘤药物的多孔钛合金支架
多孔钛合金植入体具有独特的孔隙与三维贯通结构，是良好的药物载体，目前已有诸多对多孔钛合金植入体加载药物的研究，如多孔钛合金植入体加载万古霉素以增加抗菌性能[45]，加载活性生长因子BMP-2[46]、VEGF[47]以提升支架整体成骨及促血管化性能，多孔钛合金植入体加载辛伐他汀以增加降脂性能[48]等。总之，当多孔钛合金植入体加载的药物种类发生变化时，该复合支架的功能化方向也会随之变化。
在多孔钛合金植入体的孔隙中加载抗肿瘤药物的相关研究在近年逐渐开展，Jing等[49]以多孔钛合金植入体为基础支架，将载有抗肿瘤药物顺铂的水凝胶填充入多孔钛合金孔隙中，探究该复合支架在体内外的抗肿瘤效应与生物安全性。结果表明，载有顺铂/水凝胶的多孔钛合金植入体在体内外均表现出良好抗肿瘤特性；荷瘤小鼠体内实验表明，与全身顺铂给药相比，依赖多孔钛合金植入体释放顺铂的局部给药方式不良反应较少且抗肿瘤效应更强；另外，通过骨内向生长指标显示，该复合支架与周围骨整合效果良好。
综上，多孔钛合金植入体获得抗肿瘤性能的途径主要包括涂层及载药，目前涉及到可生物降解镁元素、n-HA及载药功能化，是多孔钛合金植入体在肿瘤切除术后应用的升华与探索。
4 总结与展望
在3D打印技术背景下，多孔钛合金植入体得以个性化定制，正逐步应用于肿瘤切除术后修复的临床实践中，且未经抗肿瘤功能化的单纯多孔钛合金植入体已经取得了良好临床疗效。但目前临床应用报道多为早中期随访，未来需要更长时间随访来评估多孔钛合金植入体的临床应用效能。另外，目前临床使用的多孔钛合金材质均为 Ti6Al4V合金，未来希望致力于开发抗磨抗腐蚀能力更强、无潜在毒性的多孔钛合金植入体。抗肿瘤多孔钛合金植入体目前正处于体外研究与动物实验阶段，后续期待不断完善抗肿瘤多孔钛合金植入体的抗肿瘤机制，将其成功应用于肿瘤切除术后的修复重建。
利益冲突 在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突；课题经费支持没有影响文章观点
作者贡献声明 刘鹏：文献查阅、总结，撰写文章；高秋明：文献筛选，参与观点形成；吕利军、章文华：文章结构梳理、逻辑形成；樊博：文章审阅，基金支持
与不锈钢等金属材料相比，实体结构的钛合金具有高强度、耐腐蚀性良好的优点；但弹性模量与人体硬组织相比依然过高，容易与周围组织产生应力屏蔽现象，导致钛合金植入体与骨整合能力大大下降[1]。为了解决该问题，近年来材料生物学研究者们提出在钛合金中引入孔隙结构，并成功制备了多孔钛合金。研究表明多孔钛合金具有以下优势：① 独特的三维贯通结构有利于成骨细胞黏附、增殖、分化、矿化[2-3]，以及营养物质的运输及骨组织细胞长入，形成生物固定，提高骨整合能力，延长植入体的使用寿命[4]；② 可以通过调整孔隙参数来调节其抗压强度、弹性模量、密度等，使力学性能与骨组织相匹配，降低或清除应力屏蔽现象[5]。
近年，3D打印技术的发展为多孔钛合金制备提供了新的选择。3D打印技术可根据肿瘤切除术后缺损部位解剖学结构，完成对多孔钛合金整体形态的精准控制，实现个性化定制，满足肿瘤切除术后修复需要。我们根据3D打印多孔钛合金植入体是否经过抗肿瘤功能化将其分为两类，第一类为未经任何表面修饰、采用3D打印技术制备的多孔钛合金，即单纯3D打印多孔钛合金植入体（以下简称“多孔钛合金植入体”）；第二类为经过抗肿瘤修饰、采用3D打印技术制备的多孔钛合金植入体（以下简称“抗肿瘤多孔钛合金植入体”）。本文将从多孔钛合金植入体的性能、在肿瘤切除术后的临床应用以及抗肿瘤多孔钛合金植入体的研究进展三方面进行综述。
1 多孔钛合金植入体的制备、微观结构及性能
1.1 多孔钛合金植入体的制备
研究表明，烧结法、造孔剂法等传统工艺制备的多孔钛合金成品存在不同程度的封闭孔，孔隙率较低，连通性较差[6]。相比传统工艺，3D打印技术是通过计算机辅助设计软件建模成型，成型速度快、自由度高，能够实现对多孔钛合金植入体微观孔隙参数及整体形态的精确控制[7]。目前，医学领域常用的3D打印多孔钛合金技术主要包括激光选区熔化技术及电子束选区熔化技术两种。
1.2 多孔钛合金植入体的微观结构
大量研究表明，理想的多孔钛合金植入体孔隙率为60%～90%，孔径为300～900 μm，此参数与人体松质骨相近，可促进体外成骨活性与体内新骨组织的向内生长[8]。此参数也可通过3D打印技术实现，使多孔钛合金植入体拥有适宜的孔隙率、孔径及较高的连通性；再将其植入肿瘤切除术后骨缺损中，可促进多孔钛合金植入体与周围骨组织形成生物固定，重建骨骼系统的稳定性。
1.3 多孔钛合金植入体的性能
多孔钛合金植入体的性能主要包括力学性能、耐磨耐蚀性、生物安全性及组织相容性。
力学性能：研究表明，通过调节多孔钛合金的元素组成、微观孔隙结构等方法，可使多孔钛合金植入体的力学性能参数在一定范围内变化，最终弹性模量与人骨（5～30 GPa）相近，强度尽量高于人致密骨的抗压强度（100～230 MPa），即在降低应力屏蔽现象同时增加植入体的机械强度[9]。
耐磨耐蚀性、生物安全性：目前在临床应用最广泛的多孔钛合金植入体材质为Ti6Al4V合金，虽然与医用不锈钢和钴铬基合金相比，Ti6Al4V合金具有更强的耐磨性和耐腐蚀性，但随着机体运动增加及植入时间延长，仍然会导致Ti6Al4V合金在生理环境中发生一定程度腐蚀和摩擦，尤其Ti6Al4V合金中的铝（Al）和钒（V）元素有潜在毒性作用，存在向周围组织扩散而产生毒副作用的风险。近年来，国内外生物材料学研究者致力于开发毒性更低、耐腐蚀的新型钛合金。研究表明，在钛合金中加入钼（Mo）、锆（Zr）、钽（Ta）等β稳定无毒元素，不仅可以提高钛合金的耐腐蚀能力，还可以提高其生物安全性[10]。
组织相容性：从孔隙结构和力学性能角度分析，多孔钛合金植入体弹性模量显著降低，能减轻植入物与骨组织的应力遮挡效应，为骨组织的生长提供了适宜空间。但由于多孔钛合金植入体缺乏表面生物活性和骨诱导能力，难以快速与周围骨组织形成稳定的化学键结合。此时，对多孔钛合金植入体表面改性能进一步提高其表面活性及骨诱导能力。主要途径包括：① 采用物理、化学等工艺，将多孔钛合金植入体的原钝化态氧化膜转化为活性氧化膜（主要成分为TiO2），这层带有保护性质的氧化膜能够增强多孔钛合金植入体的抗腐蚀性能及生物组织相容性；② 在多孔钛合金植入体表面制备羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）等生物活性涂层。然而，虽然目前对多孔钛合金植入体的表面改性手段和基础研究颇多，但由于繁琐的改性工艺等原因，尚无多孔钛合金植入体的涂层产品得到有关部门临床批准。
2 多孔钛合金植入体在肿瘤切除术后的临床应用
自3D打印技术的优势被发掘以来，生物材料学家已利用此技术制备了很多个性化多孔钛合金植入体和相关解剖模型，并尝试将其应用于肿瘤切除术后的修复重建。现根据肿瘤学分型及肿瘤所在部位进行分类，讨论多孔钛合金植入体在不同类型肿瘤切除术后的临床应用。
2.1 不同肿瘤部位
2.1.1 颌面头颅部位
颌面肿瘤的外科治疗主要包括颌骨次全切术和全切术等，术后缺损部位修复重建对颌面外科医生来说是巨大挑战。使用多孔钛合金植入体是一种创新性方式，目前已有颌面外科医生将其应用于临床。Le Clerc等[11]对11例行上颌骨切除术或眶底肿瘤切除术的患者使用多孔钛合金植入体进行修复，患者病理诊断包括成釉细胞瘤、骨化性纤维瘤、肌纤维肉瘤、嗅神经母细胞瘤、肌上皮癌等，术前根据CT扫描设计带有螺钉孔的多孔钛合金植入体，术中采用带血管的背阔肌肩胛游离皮瓣等组织覆盖于植入体上。术后平均随访22.2个月，11例患者均未出现术后感染，植入物耐受性良好；但有1例患者肿瘤复发，3例出现睑外翻，4例出现颌骨切除侧鼻塞并发症。Touré 等[12]报道了1例右半下颌骨成釉细胞瘤患者，因患者拒绝采用腓骨游离皮瓣治疗，故于彻底切除肿瘤后采用多孔钛合金植入体进行修复重建，术后未出现感染征象，仅出现一过性右下颌周浆液性积液，术后10个月复查显示多孔钛合金植入体无松动移位现象。Fanchette等[13]报道了1例右额窦巨大骨瘤患者，由于病变部位反复感染和眼眶受累，对患者实施颌窦前壁及肿瘤整体切除术，同时采用多孔钛合金植入体进行修复，术后随访10个月，无肿瘤复发及黏液囊肿征象和肌麻痹现象。
从术后并发症角度分析，有学者对比了采用不同医用材料修复颌骨肿瘤切除术后缺损的治疗效果。Xia等[14]分别使用多孔钛合金植入体、钛板、带血管的自体腓骨移植进行下颌骨重建，从并发症角度进行比较，采用多孔钛合金种植体的患者无肿瘤复发，咬合功能恢复，张口范围正常，无颞下颌关节相关疼痛，且患者对面部外观满意度更高，与其他两种传统修复材料相比并发症更少。另外，使用多孔钛合金植入体也提高了手术效率和精度。
从适用性角度分析，部分颌面部肿瘤切除后会产生大面积骨缺损，采用鼻中隔软骨、带血管的腓骨移植等传统术式不仅难以修复骨缺损，甚至会加大供区创伤及发病风险。与传统修复方式相比，多孔钛合金植入体更适用于修复大面积颌骨缺损，同时可以避免自体软骨移植后容易被吸收的风险。
2.1.2 脊柱部位
目前肿瘤切除术后重建以脊柱部位多见。对于脊柱肿瘤，原则上广泛切除肿瘤术可以提高患者存活率[15]，但切除后脊柱缺损部位修复重建难度较大，3D打印多孔钛合金人工椎体给术者提供了一种有效选择。一项涉及动物实验的基础研究表明，3D打印多孔钛合金人工椎体具有较高的骨整合能力，可以维持脊柱稳定性[16]。近年2项临床回顾性研究对脊柱肿瘤切除术后重建的不同方式进行比较，结果表明，相比钛笼或钛网植骨，采用3D打印多孔钛合金人工椎体的患者疼痛评分、神经功能以及假体下沉等并发症均得到了明显改善[17-18]。
近年骨肿瘤科在多学科参与下，尝试开展全脊椎整块切除术加多孔钛合金植入体的复合型重建手术，接受此手术的患者病理诊断包括良性侵袭性肿瘤（巨细胞瘤、成骨细胞瘤）、恶性原发性骨肿瘤（脊索瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤）等。见表1。
表1
全脊椎整块切除术加多孔钛合金植入体复合型重建手术
Table1.
Total spondylectomy plus porous titanium alloy implant composite reconstruction surgery
2.1.3 胫骨、股骨、骨盆等部位
除脊柱肿瘤外，多孔钛合金植入体也用于其他部位骨肿瘤切除术后重建，以胫骨、股骨、骨盆居多。见表2。
表2
多孔钛合金植入体在胫骨、股骨、骨盆等部位肿瘤切除术后修复重建中的应用
Table2.
Application of porous titanium alloy implants in repair and reconstruction after tumor resection of tibia, femur, pelvis, etc
2.2 不同肿瘤学分型
2.2.1 巨细胞瘤
巨细胞瘤为具有局部侵袭性的良性肿瘤，占成人原发性骨肿瘤的5%，若切除不彻底复发率较高。
脊柱部位的巨细胞瘤：发生于脊柱的巨细胞瘤较少，仅占所有骨巨细胞瘤的2%～3%。有证据表明，与其他治疗脊柱部位巨细胞瘤的方式相比，脊椎切除术整块切除脊柱巨细胞瘤后，患者存活率更高、局部复发率更低[35]。而整块脊椎切除术成功关键在于细致的术前计划、精确的外科切缘以及患区重建材料和方式，其中自体骨移植、钛笼支架等传统方式难以与缺损部位个性化匹配且生物力学强度不足，在远期随访中常出现脊柱融合失败、钛笼下沉移位、脊柱畸形及神经受压等并发症[36]。吴家昌等[22]报道了1例脊柱巨细胞瘤患者采用多孔钛合金植入体，通过术前规划实现精确切除与重建，最大程度减少了术后组织空腔，缩短了手术时间，术后13个月随访见骨与多孔钛合金植入体整合良好，未出现类似钛笼支架移位现象。
骨骺区域（股骨远端和胫骨近端）的巨细胞瘤：股骨远端和胫骨近端为巨细胞瘤的好发部位。巨细胞瘤被广泛切除后，采用多孔钛合金植入体有利于残留骨组织内向生长，增强材料与周围骨组织的整合效果，减少术后骨折畸形、骨骺区域的关节面塌陷等并发症。
2.2.2 尤文肉瘤
尤文肉瘤是一种恶性肿瘤，占所有原发性骨肿瘤的6%～8%。
脊柱部位尤文肉瘤：对于脊椎部位的原发性尤文肉瘤，根据肿瘤学原则要对原发部位广泛切除，传统钛网笼与周围骨组织接触面积小，易造成局部不稳；多孔钛合金植入体为切除术后缺损的修复提供了更好选择。脊柱尤文肉瘤患者的早中期随访也表明骨与多孔钛合金植入体整合良好，无下沉及移位[20]。
锁骨、肩胛骨部位尤文肉瘤：对于此类罕见部位的尤文肉瘤，既往常把截肢作为治疗手段。近年来对放化疗副作用的对策不断完善以及3D打印技术的发展，给患者带来了更多保肢机会。研究表明，采用多孔钛合金植入体实现了锁骨、肩胛骨部位尤文肉瘤的精确切除及保肢重建[33]。
2.2.3 甲状腺、乳腺癌脊柱转移瘤
甲状腺癌脊柱转移瘤是一种预后相对较好的恶性肿瘤；在脊柱多节段转移患者中，转移灶的根治性切除符合治疗原则。此时，采用多孔钛合金植入体可以完成此类尺寸大而复杂的多节段脊椎序列重建[23]。
根据肿瘤学原则，乳腺癌脊柱转移累及多节段脊椎，需要切除整个转移灶。Wang等[24]通过多孔钛合金植入体成功完成T11～L1椎体的重建，术后病理切缘显示阴性也是预后良好的原因之一。
2.2.4 孤立性浆细胞瘤
孤立性浆细胞瘤常发生于脊柱，总体预后和存活率差，在确诊后2～5年有极大概率转化为多发性骨髓瘤病。文献显示，当脊柱严重不稳或神经系统受到损害可能导致截瘫时，推荐手术局部切除后进行辅助放疗[37]。因此，使用多孔钛合金植入体进行人工椎体置换符合肿瘤学治疗原则，其优势在于术前规划解剖模型及螺钉轨迹，极大程度地避免了脊髓、椎动脉等神经血管损伤，多孔结构也可以提高骨整合能力，重建脊柱稳定性。
2.2.5 骨肉瘤
骨肉瘤是最多见的一种骨恶性肿瘤，约占小儿肿瘤的5%[38]。影响骨肉瘤预后的因素主要与手术前后的放化疗、肿瘤切除是否彻底、肿瘤组织学特性有关，其中彻底切除肿瘤组织是治疗骨肉瘤关键一环，而根据术前MRI和CT扫描确定切除范围，是手术中获得安全切缘的保障。多孔钛合金植入体也是根据MRI和CT等影像学资料，结合计算机辅助设计软件制备，因此其与骨肉瘤切除产生的缺损完全适配，扩大了与骨组织的接触面积，有利于保留骨肉瘤切除部位的关节活动度等功能。
综上，通过对不同肿瘤类型进行分析，我们得到以下几点启示。第一，多孔钛合金植入体有明显的适用范围。根据肿瘤学原则对患者评估后，需明确该类型肿瘤有手术切除指征，并明确该患者有采用多孔钛合金植入体的指征（例如肿瘤切除后遗留大尺寸且形态复杂的骨缺损等）。第二，与传统钛网和骨移植相比，多孔钛合金植入体的优势在于可通过个性化设计，更准确地修复重建骨缺损，多孔结构使其拥有与骨相当的生物力学性能，有利于诱导骨生长，减少植入体松动、下沉、骨折等术后并发症。第三，采用3D打印技术制备的多孔钛合金植入体有利于术者更清晰地进行手术切除，使其与肿瘤切除术后的外科切缘紧密贴合，促进骨骼系统的稳定及功能恢复，提高患者生活质量。
3 对抗肿瘤细胞的功能化抗肿瘤多孔钛合金植入体
骨缺损修复重建完成后常需全身化疗，以尽量避免肿瘤残留和复发。全身使用化疗药物不仅会产生巨大毒副作用，而且由于血供受损，肿瘤发生部位的抗肿瘤药物浓度常达不到标准。多孔钛合金植入体具有独特的多孔结构，通过在其内部空间进行表面修饰或加载抗肿瘤药物，可以持续抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，达到局部化疗的作用。
3.1 多孔钛合金负载纳米级HA涂层诱导肿瘤细胞凋亡
近年有研究表明，HA纳米颗粒（HA nanoparticles，n-HA）可以诱导多种肿瘤细胞凋亡，且其对癌细胞增殖的抑制作用远远大于对正常细胞的抑制作用[39]。目前对于n-HA诱导肿瘤细胞凋亡的主要机制已阐明，即经n-HA处理后的肿瘤细胞胞内氧化应激急剧升高、内质网功能受阻以及线粒体凋亡途径上调[40]。由此可见，在肿瘤切除术后，采用n-HA序贯治疗是一种有效手段。若将多孔钛合金植入体与n-HA结合，将其转变为抗肿瘤多孔钛合金植入体，则可在修复缺损同时起到抑制肿瘤生长的作用。Zhang等[41]采用激光烧结法制备了多孔钛合金支架，其孔隙率约为65%，孔径约为504 μm，力学性能也与骨相近；然后利用浆料发泡法在多孔钛合金支架表面制备n-HA涂层后，植入兔股骨肿瘤切除后缺损模型中。结果表明，负载n-HA的多孔钛合金支架能有效防止肿瘤转移，并且n-HA涂层在抑制肿瘤生长的同时促进了多孔钛合金支架孔隙内新骨的再生。然而，该模型为骨肿瘤动物模型，与人体有差异，且缺乏静脉给药途径的对比研究。
骨肉瘤是最常见的骨组织恶性肿瘤，n-HA可以通过下调FAK/PI3K/AKT信号通路，抑制骨肉瘤细胞的增殖和迁移、诱导骨肉瘤细胞凋亡[42]。因此，多孔钛合金植入体与n-HA的序贯疗法在骨肉瘤切除术后的应用潜力巨大，随着研究深入有望进入临床。
3.2 多孔钛合金镁涂层复合支架诱导肿瘤细胞凋亡
镁及其合金是一种可生物降解且生物相容性良好的材料，不仅可以促进缺损处骨再生，其降解产物在体内外也表现出良好的抗肿瘤特性；同时，镁在体内的降解周期可以调整到半年至数年不等，能够长时间在体内对抗骨肿瘤细胞[43]。
将力学性能与人骨相近的多孔钛合金植入体与镁结合，能否有效应用于肿瘤切除术后，是当前研究热点。Wei等[44]利用3D打印技术制备了多孔Ti6Al4V合金支架，其孔隙率约为68%，孔径约为710 μm，然后采用多弧离子镀技术在多孔钛合金支架上制备镁涂层，以研究该复合支架在体内外的抗肿瘤作用。结果表明，镁涂层的3D打印多孔钛合金植入体在镁降解过程中会释放Mg2+，适当浓度的Mg2+ 能有效抑制骨肿瘤细胞增殖，并增加骨肉瘤细胞凋亡。由上述研究可见，经过镁涂层的抗肿瘤多孔钛合金植入体有望用于骨肿瘤切除术后缺损修复，但相关报道极少，仍需要更多体内外实验进一步研究其抗肿瘤机制。
3.3 加载抗肿瘤药物的多孔钛合金支架
多孔钛合金植入体具有独特的孔隙与三维贯通结构，是良好的药物载体，目前已有诸多对多孔钛合金植入体加载药物的研究，如多孔钛合金植入体加载万古霉素以增加抗菌性能[45]，加载活性生长因子BMP-2[46]、VEGF[47]以提升支架整体成骨及促血管化性能，多孔钛合金植入体加载辛伐他汀以增加降脂性能[48]等。总之，当多孔钛合金植入体加载的药物种类发生变化时，该复合支架的功能化方向也会随之变化。
在多孔钛合金植入体的孔隙中加载抗肿瘤药物的相关研究在近年逐渐开展，Jing等[49]以多孔钛合金植入体为基础支架，将载有抗肿瘤药物顺铂的水凝胶填充入多孔钛合金孔隙中，探究该复合支架在体内外的抗肿瘤效应与生物安全性。结果表明，载有顺铂/水凝胶的多孔钛合金植入体在体内外均表现出良好抗肿瘤特性；荷瘤小鼠体内实验表明，与全身顺铂给药相比，依赖多孔钛合金植入体释放顺铂的局部给药方式不良反应较少且抗肿瘤效应更强；另外，通过骨内向生长指标显示，该复合支架与周围骨整合效果良好。
综上，多孔钛合金植入体获得抗肿瘤性能的途径主要包括涂层及载药，目前涉及到可生物降解镁元素、n-HA及载药功能化，是多孔钛合金植入体在肿瘤切除术后应用的升华与探索。
4 总结与展望
在3D打印技术背景下，多孔钛合金植入体得以个性化定制，正逐步应用于肿瘤切除术后修复的临床实践中，且未经抗肿瘤功能化的单纯多孔钛合金植入体已经取得了良好临床疗效。但目前临床应用报道多为早中期随访，未来需要更长时间随访来评估多孔钛合金植入体的临床应用效能。另外，目前临床使用的多孔钛合金材质均为 Ti6Al4V合金，未来希望致力于开发抗磨抗腐蚀能力更强、无潜在毒性的多孔钛合金植入体。抗肿瘤多孔钛合金植入体目前正处于体外研究与动物实验阶段，后续期待不断完善抗肿瘤多孔钛合金植入体的抗肿瘤机制，将其成功应用于肿瘤切除术后的修复重建。
利益冲突 在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突；课题经费支持没有影响文章观点
作者贡献声明 刘鹏：文献查阅、总结，撰写文章；高秋明：文献筛选，参与观点形成；吕利军、章文华：文章结构梳理、逻辑形成；樊博：文章审阅，基金支持
