引用本文： 江胜虎, 沈彬. 肠道菌群失调与骨关节炎关系的研究进展. 中国修复重建外科杂志, 2023, 37(3): 371-376. doi: 10.7507/1002-1892.202212037 复制
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种涉及多因素的关节疾病，可导致患者关节疼痛、关节活动受限甚至残疾[1]。过去OA被认为是一种“磨损”疾病，但现在被视为一种影响关节所有组织的低度炎症疾病[2]。目前研究认为肠道菌群可视为一个多功能“器官”，介导人体一系列免疫、代谢和神经功能，与OA发展紧密联系[3]。因此，OA研究重点逐渐由局部关节创伤转向全身整体情况，尤其是涉及因素较广的肠道菌群。
肠道菌群为细菌、古细菌、真核生物的集合，在宿主体内发挥生理功能，可调节宿主免疫力，阻止病原体侵入[4]。然而，这些生理功能有可能由于微生物组成的改变而受损，称为“肠道菌群失调”。肠道菌群失调可能导致肠道屏障功能障碍、肠道通透性增加和有毒细菌代谢物渗入循环，从而促进全身低度炎症的发展[5]。除低度炎症外，肠道菌群失调后先天免疫系统被激活，导致促炎因子增加，从而影响关节[6]。另外，由于肠道菌群被认为是一种代谢“器官”，肠道菌群变化可能导致细菌与宿主之间的关系发生变化，从而导致代谢失调，进而出现代谢综合征（metabolic syndrome，MetS），而MetS又会影响关节代谢平衡的调节，增加OA发生风险[7-8]。现对肠道菌群失调与OA发生发展相关研究文献进行全面回顾，总结其可能作用机制，以期为探讨OA诊疗新思路提供参考。
1 肠道菌群失调导致OA的可能机制
目前，肠道菌群失调导致OA的机制尚未明确。已有证据显示，肠道菌群失调主要通过以下三方面促进OA发展。第一，破坏肠道通透性并引起全身低度炎症，从而加重OA；第二，经由MetS促进OA发展；第三，经由微量元素参与OA发展。
1.1 肠道菌群失调经由全身低度炎症参与OA发展
肠道屏障主要由肠道结构和肠道功能两方面维持。肠道结构方面，肠道从肠腔到体循环包括4层结构，分别为肠腔ALP、黏液层、肠上皮细胞之间的紧密连接、肠上皮细胞或潘氏细胞分泌的抗菌蛋白和固有层中的免疫细胞分泌的免疫球蛋白A，肠道菌群某些菌种可参与黏液层外层的构成。肠道功能方面，肠道能将细菌、毒素等有害物质隔离在肠黏膜外，防止有害物质进入其他组织、器官和血循环[9] 。肠道菌群本身及其代谢产物均会影响肠道屏障平衡，肠道菌群失调亦会破坏肠道屏障。有研究从肠道屏障、炎症细胞因子、肠道菌群等方面，分析了4种健康人群粪便样本中分离的长双歧杆菌亚种对葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎模型的影响，结果表明FJSYZ1M3亚种增加了结肠组织中紧密连接蛋白（Occludin、Claudin-1 和 ZO-1）的浓度[10]。丁酸盐是肠道菌群产生的一种关键代谢物，是一种短链脂肪酸；其能通过加强肠上皮细胞之间的紧密连接、增强黏液层以及促进抗菌肽的产生来增强肠道屏障[11]。一项实验假设地中海饮食可能通过诱导短链脂肪酸改善肠道屏障完整性，结果显示干预组参与者对地中海饮食的依从性增加，粪便短链脂肪酸浓度增加，而血浆脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide-binding proteins，LBP）和粪便连蛋白浓度降低[12]。
肠道菌群及其代谢物，例如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），与OA患者炎症或症状严重程度显著相关。有研究显示OA患者血清 LPS 、LBP 与关节骨赘严重程度显著相关，血清中LBP与患者西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分（WOMAC）相关，而滑液LBP 与自我报告的膝关节疼痛评分显著相关，失调的肠道菌群可能加重OA的疼痛程度[13-15]。
Collins等[16]的研究评估了高脂肪/高蔗糖饮食诱导的肥胖大鼠模型肠道菌群、全身LPS水平、血清和局部炎症特征以及关节损伤之间的关联。结果表明在大鼠滑液和血清中均检测到LPS，而且滑液中LPS水平更高；在较高的滑液LPS水平下，肠道菌群、慢性炎症和关节损伤之间联系更加密切。
当肠道菌群失调打破肠道屏障平衡时，肠上皮细胞之间的紧密连接被打乱，肠腔内细菌及LPS经由细胞旁转运进入体循环。在这一过程中，细菌肽聚糖（peptide glycans，PGN）及LPS作为配体与模式识别受体结合，诱发促炎反应[17]。其中，PGN分别与Toll 样受体 2和核苷酸结合寡聚化结构域样受体（nucleotide-binding and oligomerization domain-like receptor，NLR）结合，起到诱导基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表达、激活炎症小体、促进促炎因子增加的作用[18-19]。另外，LPS可激活先天免疫系统中的巨噬细胞转为M1型巨噬细胞以及与Toll 样受体 4形成复合物，进而诱导它们合成促炎因子，如IL-1β、TNF、MMP和自由基，导致关节组织及全身出现明显的继发性炎症[20-21]。
以上研究表明，肠道菌群失调引起肠道屏障破坏，通透性增加，肠腔内微生物及LPS等进入体循环导致全身低度炎症，进而加重OA。见图1。
图1
肠道菌群经由全身低度炎症参与OA发展机制
TLR2：Toll 样受体 2 TLR4：Toll 样受体 4
Figure1. Mechanism of gut microbiota participating in OA development through low-grade inflammationTLR2: Toll-like receptor 2 TLR4: Toll-like receptor 4
1.2 肠道菌群失调经由MetS参与OA发展
肠道菌群可以视为一种代谢“器官”，与人体生理机能相契合[22]，在维持能量稳态和宿主免疫中发挥重要作用。环境因素导致的肠道菌群变化可能引起细菌与宿主之间关系发生变化，从而导致代谢紊乱，进而增加MetS发生风险[23]。 近期有研究计算了MetS 预测 OA 和 OA 预测 MetS两组合并风险比值比，结果表明MetS 和 OA 之间存在双向关联，尽管尚不清楚治疗 MetS/OA 能否降低 OA/MetS 发生风险，但为阐明OA发病机制提供了新方向[24]。
肠道菌群失调与MetS之间存在紧密联系，MetS形成一系列代谢失调，包括胰岛素抵抗、动脉粥样硬化性血脂异常、向心性肥胖和高血压[25]。目前的临床和实验研究表明，肠道菌群是MetS最重要的致病因素之一[26]。MetS 本身是一种由宿主内在因素（如遗传和肠道菌群）与外在因素（如饮食和生活方式）相互作用引起的疾病，常伴有肠道菌群失调，通过破坏肠道屏障诱发机体低度炎症反应，通过影响宿主代谢和激素释放的代谢产物产生胰岛素抵抗，形成恶性循环，促进疾病不断进展[27]。“胰岛素抵抗之父”里文首次提出了胰岛素抵抗是MetS前身X综合征一切异常发生的核心组成部分[28]。LPS 介导的炎症通路或代谢性内毒素血症通过影响胰岛素分泌的调节，导致肥胖和胰岛素抵抗，胰岛素可能通过抑制MMP的表达，进而保护关节软骨，而胰岛素抵抗减轻了胰岛素发挥的保护作用[3]。
MetS的发生发展包括X 综合征、胰岛素抵抗、内脏过度肥胖、高水平内脏脂肪组织4个阶段[28]。脂联素、瘦素、抵抗素、IL-6和TNF-α等脂肪因子都是脂肪组织的代谢产物，对OA有多方面影响，具体表现为改变人群对OA的个体易感性，调节促炎因子的分泌[29]。相关研究从氧化应激、细胞凋亡、细胞焦亡和自噬角度，讨论了 OA 中脂联素、软骨细胞代谢和炎症因子作用之间的可能联系，结果显示脂联素影响NO、IL-6、MMP-1、MMP-3的产生[30]。瘦素通过减弱过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxidase proliferators activate receptor γ，PPARγ）对软骨形成分化和 T3 介导的软骨细胞肥大的抑制作用，促进软骨细胞的增殖和分化[31]。
综上述，肠道菌群作为代谢“器官”参与维持OA患者能量稳态和宿主免疫，进而参与OA发展。在肠道菌群失调情况下，MetS进一步恶性循环，加重疾病发展，增加脂肪组织产生的可能性，进而参与OA发展。
1.3 肠道菌群失调经由微量元素参与OA发展
微量元素指人体中含量低于体质量0.005%～0.01%的元素，包含铁、铜、锰、锌、钴等。关节在长期重塑过程中适应了特定的微量元素含量，关节囊中任何微量元素水平出现波动，都可能损害关节系统功能，进而发生OA[32]。近年来，大量研究表明铁、锌、镁等微量元素与OA的发展密切相关，同时与肠道菌群存在相互作用。
研究发现原发性OA患者的膝关节软骨损伤越严重，血清铁蛋白水平越高[33]。OA关节间隙变窄与血清铁蛋白升高密切相关[34]。在OA发病机制中铁的作用已有研究探讨，软骨细胞在炎症和铁过载条件下会发生铁死亡，导致细胞中MMP表达增加和Ⅱ型胶原蛋白表达减少，进而加重OA[35]。此外，在铁过载的动物髌下脂肪垫中铁含量高，这是由于巨噬细胞积累所致[36]。同样的，锌过载也会损伤关节软骨，有研究采用两样本孟德尔随机化方法分析几种循环矿物质与 OA 的关联，结果显示血液中锌浓度与OA发生风险成正相关[37]。锌不仅在氧化应激、内稳态、免疫反应、衰老和细胞凋亡中发挥重要作用，同时作为酶的组成成分参与蛋白质、DNA和RNA的合成[38]。关节囊中锌离子通过IL-1家族蛋白参与锌指蛋白Zac1上调IL-1β的转录，直接诱导MMP的表达增加，从而导致关节软骨和滑膜损伤[39]。而关节囊中镁在软骨形成过程中可以增强滑膜MSCs形成软骨细胞，促进软骨细胞增殖并增强生长因子的作用[40]。血清及关节囊中高浓度的镁离子可通过镁转运蛋白 SLC41A1，在成骨分化过程中抑制MSCs矿化[41]。采用镁营养补充剂及关节内注射镁可以减缓OA的进展，并减轻关节疼痛[41-42]。
目前，相关研究揭示了肠道菌群可以通过调节膳食摄入量来影响血清中微量元素（例如铁、锌、镁等）的代谢和运输，并通过从食物来源中同化或与宿主竞争的方式来提高微量元素的生物利用度。同样的，这些微量元素的增加或减少会调节肠道微环境，包括肠道菌群、营养供应、压力和免疫力。人类肠道菌群中存在影响宿主矿物质状态的细菌，它们既可以通过合成多种酶来释放饮食中的矿物质，也可以直接影响胃肠道对矿物质的吸收[43]。有研究发现人类肠道菌群可提高结肠对铁的生物利用度，体外实验发现铁在结肠段的生物利用度比在小肠段高 1.3～1.8 倍[44]。任何未被健康人小肠吸收的铁或锌都会到达结肠，供结肠细胞和/或共生细菌使用。共生细菌可能会增加结肠对铁和锌的生物利用度，并将它们提供给宿主，而炎症条件下，病原体对微量元素的竞争力远超共生细菌，使得血清中微量元素水平出现波动，也加重了OA的发展[45]。
综上述，肠道菌群失调可能降低血清中微量元素的代谢和运输，甚至关节囊中微量元素的生物利用度，进而促进OA发展进程。
2 改善肠道菌群失调治疗OA的前景
随着对OA发病机制及症状体征研究的深入，目前临床上主要治疗方向分为缓解症状、解决病因、针对患者全身情况进行心理-身体-社会层面的治疗，治疗方法包括局部药物镇痛、理疗、介入治疗、膝关节手术等[46]。在深入研究疾病病理机制基础上，有研究者尝试将胚胎干细胞和多能干细胞诱导分化为软骨细胞或MSCs来治疗OA[46-47]。传统OA治疗手段，例如药物治疗，仅能缓解症状，起效缓慢，且局限于单一因素治疗[48]。 OA涉及的诸多因素中，肠道菌群是一个新方面，OA的发生和进展以及肠道菌群参与OA的潜在机制逐渐被阐明，改善肠道菌群失调有望成为OA新疗法，其相较于传统方法更系统化，涉及面更广。通过一定方法有益地改变肠道菌群可以减轻全身炎症，调节代谢平衡，进而减缓甚至终止OA的发展。
2.1 减轻全身炎症
肠道菌群及其代谢产物会诱发促炎反应，益生菌及益生元能通过增加有益菌的丰度调节肠道菌群失调，减轻炎症反应，缓解OA症状和程度。研究表明口服鼠李糖乳杆菌可以抑制炎症，进而减缓OA发展[49]。此外，最新研究表明双歧杆菌、干酪乳杆菌、益生元低聚果糖等可诱导代谢性炎症减少，减缓OA发展[50]。大量研究显示通过给予益生菌、益生元或者药物等调节肠道菌群失调状态后，大鼠或人OA疼痛以及炎症程度、症状均有所减轻[51-53]。
2.2 调节代谢平衡
高脂饮食会扰乱肠道菌群，增加产生内毒素的细菌，减少保护肠道屏障的细菌，导致肠道菌群失调，从而促进OA的发展。肠道菌群失调主要表现为厚壁菌门丰度增加以及拟杆菌门丰度减少，从而厚壁菌门与拟杆菌门比值增加[54]。也有研究指出，肥胖患者的体脂降低后，其厚壁菌门与拟杆菌门比值降低[55]。总的来说，通过饮食及运动调节代谢平衡可减轻OA症状和程度。
2.3 移植肠道菌群
粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT） 是将健康宿主的肠道菌群转移到非健康宿主胃肠道中[56]，常被用来治疗与胃肠道相关的疾病。有研究显示将MetS患者的粪便样本移植到无菌小鼠体内会增加肠道通透性、内毒素血症和全身性低度炎症，并导致半月板损伤手术诱导的OA严重程度加重[57]，因此学者们开始探讨采用FMT治疗MetS的可能性，以明确其用于OA的可行性。 尽管目前无明确实验研究证明FMT治疗OA的有效性和可靠性，但FMT已被用于艰难梭菌感染的治疗且显著有效[58]，提示其可以成为治疗OA的一种新思路。有研究报道FMT可显著改善患有MetS的肥胖受试者胰岛素敏感性[59]，提示FMT有望作为一种操纵肠道菌群组成及数量的方式来治疗OA。
3 总结与展望
目前对于肠道菌群失调参与OA的作用机制已有初步了解，包括经由肠道屏障破坏诱发全身低度炎症加重OA，以及经由MetS、微量元素参与OA发展。大量研究提示益生菌、益生元、FMT、饮食及运动等治疗肠道菌群失调有效，这为OA的预防及治疗提供了新方向。
但目前仍有很多关键问题值得深入研究。首先，肠道菌群失调与OA发生的因果关系，有必要进行纵向研究，进而明确如何通过改变肠道菌群来改善OA；其次，肠道菌群、MetS、OA三者之间联系以及明确的作用机制有待明确；再次，FMT治疗OA是否有效，这对于OA的预防及治疗有重要意义；最后，对于微量元素的定量基础研究及其与OA和肠道菌群之间的因果联系，需要大量临床研究证明。
利益冲突 在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突；经费支持没有影响文章观点及其报道
作者贡献声明 沈彬：综述设计、构思及修改；江胜虎：收集资料、查阅文献和撰写文章
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种涉及多因素的关节疾病，可导致患者关节疼痛、关节活动受限甚至残疾[1]。过去OA被认为是一种“磨损”疾病，但现在被视为一种影响关节所有组织的低度炎症疾病[2]。目前研究认为肠道菌群可视为一个多功能“器官”，介导人体一系列免疫、代谢和神经功能，与OA发展紧密联系[3]。因此，OA研究重点逐渐由局部关节创伤转向全身整体情况，尤其是涉及因素较广的肠道菌群。
肠道菌群为细菌、古细菌、真核生物的集合，在宿主体内发挥生理功能，可调节宿主免疫力，阻止病原体侵入[4]。然而，这些生理功能有可能由于微生物组成的改变而受损，称为“肠道菌群失调”。肠道菌群失调可能导致肠道屏障功能障碍、肠道通透性增加和有毒细菌代谢物渗入循环，从而促进全身低度炎症的发展[5]。除低度炎症外，肠道菌群失调后先天免疫系统被激活，导致促炎因子增加，从而影响关节[6]。另外，由于肠道菌群被认为是一种代谢“器官”，肠道菌群变化可能导致细菌与宿主之间的关系发生变化，从而导致代谢失调，进而出现代谢综合征（metabolic syndrome，MetS），而MetS又会影响关节代谢平衡的调节，增加OA发生风险[7-8]。现对肠道菌群失调与OA发生发展相关研究文献进行全面回顾，总结其可能作用机制，以期为探讨OA诊疗新思路提供参考。
1 肠道菌群失调导致OA的可能机制
目前，肠道菌群失调导致OA的机制尚未明确。已有证据显示，肠道菌群失调主要通过以下三方面促进OA发展。第一，破坏肠道通透性并引起全身低度炎症，从而加重OA；第二，经由MetS促进OA发展；第三，经由微量元素参与OA发展。
1.1 肠道菌群失调经由全身低度炎症参与OA发展
肠道屏障主要由肠道结构和肠道功能两方面维持。肠道结构方面，肠道从肠腔到体循环包括4层结构，分别为肠腔ALP、黏液层、肠上皮细胞之间的紧密连接、肠上皮细胞或潘氏细胞分泌的抗菌蛋白和固有层中的免疫细胞分泌的免疫球蛋白A，肠道菌群某些菌种可参与黏液层外层的构成。肠道功能方面，肠道能将细菌、毒素等有害物质隔离在肠黏膜外，防止有害物质进入其他组织、器官和血循环[9] 。肠道菌群本身及其代谢产物均会影响肠道屏障平衡，肠道菌群失调亦会破坏肠道屏障。有研究从肠道屏障、炎症细胞因子、肠道菌群等方面，分析了4种健康人群粪便样本中分离的长双歧杆菌亚种对葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎模型的影响，结果表明FJSYZ1M3亚种增加了结肠组织中紧密连接蛋白（Occludin、Claudin-1 和 ZO-1）的浓度[10]。丁酸盐是肠道菌群产生的一种关键代谢物，是一种短链脂肪酸；其能通过加强肠上皮细胞之间的紧密连接、增强黏液层以及促进抗菌肽的产生来增强肠道屏障[11]。一项实验假设地中海饮食可能通过诱导短链脂肪酸改善肠道屏障完整性，结果显示干预组参与者对地中海饮食的依从性增加，粪便短链脂肪酸浓度增加，而血浆脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide-binding proteins，LBP）和粪便连蛋白浓度降低[12]。
肠道菌群及其代谢物，例如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），与OA患者炎症或症状严重程度显著相关。有研究显示OA患者血清 LPS 、LBP 与关节骨赘严重程度显著相关，血清中LBP与患者西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分（WOMAC）相关，而滑液LBP 与自我报告的膝关节疼痛评分显著相关，失调的肠道菌群可能加重OA的疼痛程度[13-15]。
Collins等[16]的研究评估了高脂肪/高蔗糖饮食诱导的肥胖大鼠模型肠道菌群、全身LPS水平、血清和局部炎症特征以及关节损伤之间的关联。结果表明在大鼠滑液和血清中均检测到LPS，而且滑液中LPS水平更高；在较高的滑液LPS水平下，肠道菌群、慢性炎症和关节损伤之间联系更加密切。
当肠道菌群失调打破肠道屏障平衡时，肠上皮细胞之间的紧密连接被打乱，肠腔内细菌及LPS经由细胞旁转运进入体循环。在这一过程中，细菌肽聚糖（peptide glycans，PGN）及LPS作为配体与模式识别受体结合，诱发促炎反应[17]。其中，PGN分别与Toll 样受体 2和核苷酸结合寡聚化结构域样受体（nucleotide-binding and oligomerization domain-like receptor，NLR）结合，起到诱导基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表达、激活炎症小体、促进促炎因子增加的作用[18-19]。另外，LPS可激活先天免疫系统中的巨噬细胞转为M1型巨噬细胞以及与Toll 样受体 4形成复合物，进而诱导它们合成促炎因子，如IL-1β、TNF、MMP和自由基，导致关节组织及全身出现明显的继发性炎症[20-21]。
以上研究表明，肠道菌群失调引起肠道屏障破坏，通透性增加，肠腔内微生物及LPS等进入体循环导致全身低度炎症，进而加重OA。见图1。
图1
肠道菌群经由全身低度炎症参与OA发展机制
TLR2：Toll 样受体 2 TLR4：Toll 样受体 4
Figure1. Mechanism of gut microbiota participating in OA development through low-grade inflammationTLR2: Toll-like receptor 2 TLR4: Toll-like receptor 4
1.2 肠道菌群失调经由MetS参与OA发展
肠道菌群可以视为一种代谢“器官”，与人体生理机能相契合[22]，在维持能量稳态和宿主免疫中发挥重要作用。环境因素导致的肠道菌群变化可能引起细菌与宿主之间关系发生变化，从而导致代谢紊乱，进而增加MetS发生风险[23]。 近期有研究计算了MetS 预测 OA 和 OA 预测 MetS两组合并风险比值比，结果表明MetS 和 OA 之间存在双向关联，尽管尚不清楚治疗 MetS/OA 能否降低 OA/MetS 发生风险，但为阐明OA发病机制提供了新方向[24]。
肠道菌群失调与MetS之间存在紧密联系，MetS形成一系列代谢失调，包括胰岛素抵抗、动脉粥样硬化性血脂异常、向心性肥胖和高血压[25]。目前的临床和实验研究表明，肠道菌群是MetS最重要的致病因素之一[26]。MetS 本身是一种由宿主内在因素（如遗传和肠道菌群）与外在因素（如饮食和生活方式）相互作用引起的疾病，常伴有肠道菌群失调，通过破坏肠道屏障诱发机体低度炎症反应，通过影响宿主代谢和激素释放的代谢产物产生胰岛素抵抗，形成恶性循环，促进疾病不断进展[27]。“胰岛素抵抗之父”里文首次提出了胰岛素抵抗是MetS前身X综合征一切异常发生的核心组成部分[28]。LPS 介导的炎症通路或代谢性内毒素血症通过影响胰岛素分泌的调节，导致肥胖和胰岛素抵抗，胰岛素可能通过抑制MMP的表达，进而保护关节软骨，而胰岛素抵抗减轻了胰岛素发挥的保护作用[3]。
MetS的发生发展包括X 综合征、胰岛素抵抗、内脏过度肥胖、高水平内脏脂肪组织4个阶段[28]。脂联素、瘦素、抵抗素、IL-6和TNF-α等脂肪因子都是脂肪组织的代谢产物，对OA有多方面影响，具体表现为改变人群对OA的个体易感性，调节促炎因子的分泌[29]。相关研究从氧化应激、细胞凋亡、细胞焦亡和自噬角度，讨论了 OA 中脂联素、软骨细胞代谢和炎症因子作用之间的可能联系，结果显示脂联素影响NO、IL-6、MMP-1、MMP-3的产生[30]。瘦素通过减弱过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxidase proliferators activate receptor γ，PPARγ）对软骨形成分化和 T3 介导的软骨细胞肥大的抑制作用，促进软骨细胞的增殖和分化[31]。
综上述，肠道菌群作为代谢“器官”参与维持OA患者能量稳态和宿主免疫，进而参与OA发展。在肠道菌群失调情况下，MetS进一步恶性循环，加重疾病发展，增加脂肪组织产生的可能性，进而参与OA发展。
1.3 肠道菌群失调经由微量元素参与OA发展
微量元素指人体中含量低于体质量0.005%～0.01%的元素，包含铁、铜、锰、锌、钴等。关节在长期重塑过程中适应了特定的微量元素含量，关节囊中任何微量元素水平出现波动，都可能损害关节系统功能，进而发生OA[32]。近年来，大量研究表明铁、锌、镁等微量元素与OA的发展密切相关，同时与肠道菌群存在相互作用。
研究发现原发性OA患者的膝关节软骨损伤越严重，血清铁蛋白水平越高[33]。OA关节间隙变窄与血清铁蛋白升高密切相关[34]。在OA发病机制中铁的作用已有研究探讨，软骨细胞在炎症和铁过载条件下会发生铁死亡，导致细胞中MMP表达增加和Ⅱ型胶原蛋白表达减少，进而加重OA[35]。此外，在铁过载的动物髌下脂肪垫中铁含量高，这是由于巨噬细胞积累所致[36]。同样的，锌过载也会损伤关节软骨，有研究采用两样本孟德尔随机化方法分析几种循环矿物质与 OA 的关联，结果显示血液中锌浓度与OA发生风险成正相关[37]。锌不仅在氧化应激、内稳态、免疫反应、衰老和细胞凋亡中发挥重要作用，同时作为酶的组成成分参与蛋白质、DNA和RNA的合成[38]。关节囊中锌离子通过IL-1家族蛋白参与锌指蛋白Zac1上调IL-1β的转录，直接诱导MMP的表达增加，从而导致关节软骨和滑膜损伤[39]。而关节囊中镁在软骨形成过程中可以增强滑膜MSCs形成软骨细胞，促进软骨细胞增殖并增强生长因子的作用[40]。血清及关节囊中高浓度的镁离子可通过镁转运蛋白 SLC41A1，在成骨分化过程中抑制MSCs矿化[41]。采用镁营养补充剂及关节内注射镁可以减缓OA的进展，并减轻关节疼痛[41-42]。
目前，相关研究揭示了肠道菌群可以通过调节膳食摄入量来影响血清中微量元素（例如铁、锌、镁等）的代谢和运输，并通过从食物来源中同化或与宿主竞争的方式来提高微量元素的生物利用度。同样的，这些微量元素的增加或减少会调节肠道微环境，包括肠道菌群、营养供应、压力和免疫力。人类肠道菌群中存在影响宿主矿物质状态的细菌，它们既可以通过合成多种酶来释放饮食中的矿物质，也可以直接影响胃肠道对矿物质的吸收[43]。有研究发现人类肠道菌群可提高结肠对铁的生物利用度，体外实验发现铁在结肠段的生物利用度比在小肠段高 1.3～1.8 倍[44]。任何未被健康人小肠吸收的铁或锌都会到达结肠，供结肠细胞和/或共生细菌使用。共生细菌可能会增加结肠对铁和锌的生物利用度，并将它们提供给宿主，而炎症条件下，病原体对微量元素的竞争力远超共生细菌，使得血清中微量元素水平出现波动，也加重了OA的发展[45]。
综上述，肠道菌群失调可能降低血清中微量元素的代谢和运输，甚至关节囊中微量元素的生物利用度，进而促进OA发展进程。
2 改善肠道菌群失调治疗OA的前景
随着对OA发病机制及症状体征研究的深入，目前临床上主要治疗方向分为缓解症状、解决病因、针对患者全身情况进行心理-身体-社会层面的治疗，治疗方法包括局部药物镇痛、理疗、介入治疗、膝关节手术等[46]。在深入研究疾病病理机制基础上，有研究者尝试将胚胎干细胞和多能干细胞诱导分化为软骨细胞或MSCs来治疗OA[46-47]。传统OA治疗手段，例如药物治疗，仅能缓解症状，起效缓慢，且局限于单一因素治疗[48]。 OA涉及的诸多因素中，肠道菌群是一个新方面，OA的发生和进展以及肠道菌群参与OA的潜在机制逐渐被阐明，改善肠道菌群失调有望成为OA新疗法，其相较于传统方法更系统化，涉及面更广。通过一定方法有益地改变肠道菌群可以减轻全身炎症，调节代谢平衡，进而减缓甚至终止OA的发展。
2.1 减轻全身炎症
肠道菌群及其代谢产物会诱发促炎反应，益生菌及益生元能通过增加有益菌的丰度调节肠道菌群失调，减轻炎症反应，缓解OA症状和程度。研究表明口服鼠李糖乳杆菌可以抑制炎症，进而减缓OA发展[49]。此外，最新研究表明双歧杆菌、干酪乳杆菌、益生元低聚果糖等可诱导代谢性炎症减少，减缓OA发展[50]。大量研究显示通过给予益生菌、益生元或者药物等调节肠道菌群失调状态后，大鼠或人OA疼痛以及炎症程度、症状均有所减轻[51-53]。
2.2 调节代谢平衡
高脂饮食会扰乱肠道菌群，增加产生内毒素的细菌，减少保护肠道屏障的细菌，导致肠道菌群失调，从而促进OA的发展。肠道菌群失调主要表现为厚壁菌门丰度增加以及拟杆菌门丰度减少，从而厚壁菌门与拟杆菌门比值增加[54]。也有研究指出，肥胖患者的体脂降低后，其厚壁菌门与拟杆菌门比值降低[55]。总的来说，通过饮食及运动调节代谢平衡可减轻OA症状和程度。
2.3 移植肠道菌群
粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT） 是将健康宿主的肠道菌群转移到非健康宿主胃肠道中[56]，常被用来治疗与胃肠道相关的疾病。有研究显示将MetS患者的粪便样本移植到无菌小鼠体内会增加肠道通透性、内毒素血症和全身性低度炎症，并导致半月板损伤手术诱导的OA严重程度加重[57]，因此学者们开始探讨采用FMT治疗MetS的可能性，以明确其用于OA的可行性。 尽管目前无明确实验研究证明FMT治疗OA的有效性和可靠性，但FMT已被用于艰难梭菌感染的治疗且显著有效[58]，提示其可以成为治疗OA的一种新思路。有研究报道FMT可显著改善患有MetS的肥胖受试者胰岛素敏感性[59]，提示FMT有望作为一种操纵肠道菌群组成及数量的方式来治疗OA。
3 总结与展望
目前对于肠道菌群失调参与OA的作用机制已有初步了解，包括经由肠道屏障破坏诱发全身低度炎症加重OA，以及经由MetS、微量元素参与OA发展。大量研究提示益生菌、益生元、FMT、饮食及运动等治疗肠道菌群失调有效，这为OA的预防及治疗提供了新方向。
但目前仍有很多关键问题值得深入研究。首先，肠道菌群失调与OA发生的因果关系，有必要进行纵向研究，进而明确如何通过改变肠道菌群来改善OA；其次，肠道菌群、MetS、OA三者之间联系以及明确的作用机制有待明确；再次，FMT治疗OA是否有效，这对于OA的预防及治疗有重要意义；最后，对于微量元素的定量基础研究及其与OA和肠道菌群之间的因果联系，需要大量临床研究证明。
利益冲突 在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突；经费支持没有影响文章观点及其报道
作者贡献声明 沈彬：综述设计、构思及修改；江胜虎：收集资料、查阅文献和撰写文章
