近年来，骨质疏松症和骨量减少患病率逐年上升。我国50岁及以上人群中有19.2%患有骨质疏松症，50岁以上和65岁以上男性人群骨质疏松症患病率分别为6.0%和10.7%；骨量减少患病率更高，50岁以上男性人群骨量减少患病率高达46.9%[1]。骨质疏松症最严重后果是脆性骨折，约30%髋部骨折发生于男性；相比女性，男性髋部骨折的致残率和致死率更高，被重视程度远远不够[2-3]。
研究报道，免疫系统与维持健康骨骼密切相关[4-6]。炎症反应在骨折愈合起始阶段发挥着重要作用[7]。股骨转子间骨折患者因骨折和手术可能造成过度炎症反应，不仅影响骨折愈合，还会引起多器官功能衰竭。控制炎症反应对于骨折正常愈合和减少并发症至关重要。IL-6是一种多效性细胞因子，在急性炎症反应和慢性炎症状态中均起重要作用。研究表明，体内IL-6稳定性高，检测方法简便，并且对骨折愈合起到重要调节作用，能够对多器官衰竭进行良好预警[7-10]。因此，监测和调控IL-6水平可能是一种改善骨折愈合效果的重要手段。
研究发现，IL-6在骨折术后早期各阶段发挥了重要作用，但对于其在老年男性骨折患者尤其是骨质疏松性骨折术后早期各阶段的变化研究较少[11-13]。本研究拟对此进行探讨，以期为老年男性股骨转子间骨折患者术后早期各阶段炎症控制提供依据。报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
患者纳入标准：① 年龄≥60岁男性股骨转子间骨折患者，接受手术治疗；② 临床资料完善并且留有血清样本。排除标准：① 患有肿瘤、甲状腺等内分泌疾病；② 病理性骨折；③ 体检前和骨折前1周内出现炎症性疼痛；④ 术前3个月内进行抗骨质疏松症及1周内进行抗炎治疗。
2021年1月—2022年12月，东南大学附属中大医院创伤骨科、创伤救治中心共40例患者符合选择标准纳入研究。根据世界卫生组织（WHO）关于骨质疏松症的分类标准，其中25例为非骨质疏松症患者（T值>−2.5，A组），15例为骨质疏松症患者（T值≤−2.5，B组）。另外，根据年龄配比规则于东南大学附属中大医院体检中心纳入40例年龄≥60岁健康男性作为对照（C组）。3组受试者年龄、吸烟史、饮酒史、身体质量指数、合并症（高血压病和糖尿病）、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、血尿素氮、肌酐和总蛋白等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
表1
3组受试者基线资料比较
Table1.
Comparison of baseline data among the 3 groups
1.2 评价指标
① 取C组受试者血清样本，A、B组患者术前及术后1、3、5、7 d的血清样本，用ELISA试剂盒（杭州联科生物技术股份有限公司）检测血清IL-6水平。② 记录A、B组患者术后住院期间并发症发生情况，包括肺部感染、尿路感染、心力衰竭、脑血管意外、呼吸衰竭、消化道出血、肾衰竭、切口感染等，以及1年内死亡例数。
1.3 统计学方法
采用SPSS26.0和GraphPad Prism 8.4.0统计软件进行分析。计量资料经Shapiro-Wilk正态性检验，均符合正态分布，数据以均数±标准差表示，3组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK检验；两组各时间点比较采用重复测量方差分析，若不满足球形检验，采用Greenhouse-Geisser法进行校正，同一组别不同时间点比较采用Bonferroni法，同一时间点不同组别间比较采用多因素方差分析。计数资料组间比较采用四格表卡方检验。采用Pearson相关分析A、B组所有患者围术期各时间点IL-6水平与T值的相关性。检验水准α=0.05。
2 结果
A、B组术前IL-6水平显著高于C组，B组显著高于A组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。A、B组患者术后1 d IL-6水平较术前显著升高，然后呈逐渐下降趋势，至术后7 d时降至接近术前水平；术后各时间点B组IL-6水平均显著高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。见图1。相关性分析示，A、B组所有患者围术期各时间点IL-6水平与T值均成负相关（术前r=−0.552，P<0.001；术后1 d r=−0.581，P<0.001；术后3 d r=−0.618，P<0.001；术后5 d r=−0.480，P=0.002；术后7 d r=−0.434，P=0.005）。术后住院期间A组4例患者（16.0%）发生并发症，包括肺部感染2例、尿路感染1例、心力衰竭1例；B组3例患者（20.0%）发生并发症，包括肺部感染2例、消化道出血1例；两组并发症发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.104，P=0.747）。A、B组分别有2例（8.0%）和4例（26.7%）于术后1年内死亡，两组死亡率比较差异无统计学意义（χ2=2.562，P=0.109）。
图1
A、B组患者围术期各时间点血清IL-6水平变化趋势
Figure1.
Change trends of serum IL-6 levels at different time points during perioperative period of groups A and B
3 讨论
本研究结果显示，与体检健康的老年男性受试者相比，老年男性股骨转子间骨折患者术前血清IL-6水平明显增高，其中合并有骨质疏松症的患者围术期各时间点IL-6水平增高尤为显著。合并有骨质疏松症的老年股骨转子间骨折患者术后并发症发生率及死亡率均略高于非骨质疏松症组。
创伤会激发人体的炎症反应，从而导致血清IL-6水平升高[14]。骨折是一种创伤，损伤后机体免疫功能紊乱，导致血清炎症因子水平发生改变[15]。Emami等[16]通过分析年轻（3月龄）和中年（12月龄）小鼠股骨骨折模型发现，骨折小鼠术后血清IL-6水平较非骨折小鼠显著增高，表明创伤或手术加重了炎症反应。Mörs等[17]通过对43例老年 ［年龄（72.93±4.28）岁］ 和167例年轻 ［年龄（39.50±13.54）岁］ 创伤患者进行比较，发现老年患者体内促炎反应增强，死亡率也增高，表明老年患者创伤后的炎症反应更为强烈。本研究对60岁以上非骨折和股骨转子间骨折患者术前血清IL-6水平检测发现，后者IL-6水平显著增高。
在老年骨折患者中，合并骨质疏松症患者的IL-6水平高于正常骨密度患者，这可能与骨质疏松患者骨微环境中炎症因子分泌增加有关[18-19]。骨质疏松不仅加重了老年人骨折风险，一旦发生骨折，还可能进一步诱发机体炎症反应，使血清IL-6水平持续攀升。Liu（核）等[20]通过对19例非骨质疏松骨折患者和29例骨质疏松骨折患者的血清IL-6水平进行检测发现，骨质疏松骨折患者的血清IL-6水平显著增高。Fischer等[21]通过对卵巢切除小鼠骨折模型研究也发现，与对照组相比，卵巢切除组小鼠骨折后6 h和3 d血清IL-6水平显著增加。本研究发现，在合并骨质疏松的老年股骨转子间骨折患者中，术后早期各阶段血清IL-6水平显著高于非骨质疏松患者。表明骨质疏松与创伤应激之间可能存在协同作用，进一步加剧了炎症反应。
研究表明，调控过度的炎症反应能够降低多种术后并发症，改善患者预后[16，22]。Kristek等[23]研究发现降低术后炎症反应，可使术后认知功能得到改善。对严重多发创伤小鼠模型和IL-6干预后小鼠终末器官进行研究发现，IL-6的干预不仅能够减少肺和肝脏的炎症浸润以及创伤后器官衰竭，而且能够有效降低创伤后患者死亡率[24]。IL-6还在破骨细胞骨吸收能力中发挥着重要作用，它既是破骨细胞的自分泌因子，也是旁分泌因子。所以使用IL-6的拮抗剂和免疫抑制剂可以抑制破骨细胞形成，从而促进骨折愈合[25-26]。Coates等[27]构建了IL-6敲除小鼠模型，证实IL-6敲除后的骨折小鼠膜内成骨显著增强。综上，老年男性股骨转子间骨折患者术后具有高并发症及死亡率风险，围术期积极炎症状态的监测、早期进行全身炎症干预，能够降低患者术后并发症及死亡率，同时促进骨折愈合。
本研究仍存在不足之处。首先，为单中心研究，存在选择偏倚；其次，为观察性研究，未对骨折患者炎症状态进行干预；再次，选用单一炎症指标IL-6，且样本量较少。下一步应进行前瞻性多指标、多中心、大样本研究，并且进行老年动物髋部骨折模型炎症状态干预研究，为老年骨折患者术后早期各阶段控制炎症治疗提供依据。
综上诉，老年股骨转子间骨折患者术后早期各阶段血清IL-6水平显著增高，其中骨质疏松症组增加尤其明显。老年股骨转子间骨折患者围术期监测炎症状态，早期降低全身炎症反应，能够降低术后并发症及死亡率，也是术后加速康复外科的一项重要内容。
志谢 感谢瑞华慈善基金会对本研究的支持，以及东南大学附属中大医院生物样本库工作人员提供的技术帮助
利益冲突 在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突
伦理声明 研究方案经东南大学附属中大医院临床研究伦理委员会批准（2020ZDSYLL262-P01），患者均签署知情同意书
作者贡献声明 陈翔溆：参与科研设计、实施，数据分析及文章撰写；朱桓毅：科研实施，数据分析及文章撰写；吴伟、田楚伟、石柳、范文斌、张程、李荥娟、陈辉、高伟：参与患者随访及资料收集；芮云峰：对文章思路、观点形成及文章撰写提供指导
近年来，骨质疏松症和骨量减少患病率逐年上升。我国50岁及以上人群中有19.2%患有骨质疏松症，50岁以上和65岁以上男性人群骨质疏松症患病率分别为6.0%和10.7%；骨量减少患病率更高，50岁以上男性人群骨量减少患病率高达46.9%[1]。骨质疏松症最严重后果是脆性骨折，约30%髋部骨折发生于男性；相比女性，男性髋部骨折的致残率和致死率更高，被重视程度远远不够[2-3]。
研究报道，免疫系统与维持健康骨骼密切相关[4-6]。炎症反应在骨折愈合起始阶段发挥着重要作用[7]。股骨转子间骨折患者因骨折和手术可能造成过度炎症反应，不仅影响骨折愈合，还会引起多器官功能衰竭。控制炎症反应对于骨折正常愈合和减少并发症至关重要。IL-6是一种多效性细胞因子，在急性炎症反应和慢性炎症状态中均起重要作用。研究表明，体内IL-6稳定性高，检测方法简便，并且对骨折愈合起到重要调节作用，能够对多器官衰竭进行良好预警[7-10]。因此，监测和调控IL-6水平可能是一种改善骨折愈合效果的重要手段。
研究发现，IL-6在骨折术后早期各阶段发挥了重要作用，但对于其在老年男性骨折患者尤其是骨质疏松性骨折术后早期各阶段的变化研究较少[11-13]。本研究拟对此进行探讨，以期为老年男性股骨转子间骨折患者术后早期各阶段炎症控制提供依据。报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
患者纳入标准：① 年龄≥60岁男性股骨转子间骨折患者，接受手术治疗；② 临床资料完善并且留有血清样本。排除标准：① 患有肿瘤、甲状腺等内分泌疾病；② 病理性骨折；③ 体检前和骨折前1周内出现炎症性疼痛；④ 术前3个月内进行抗骨质疏松症及1周内进行抗炎治疗。
2021年1月—2022年12月，东南大学附属中大医院创伤骨科、创伤救治中心共40例患者符合选择标准纳入研究。根据世界卫生组织（WHO）关于骨质疏松症的分类标准，其中25例为非骨质疏松症患者（T值>−2.5，A组），15例为骨质疏松症患者（T值≤−2.5，B组）。另外，根据年龄配比规则于东南大学附属中大医院体检中心纳入40例年龄≥60岁健康男性作为对照（C组）。3组受试者年龄、吸烟史、饮酒史、身体质量指数、合并症（高血压病和糖尿病）、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、血尿素氮、肌酐和总蛋白等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
表1
3组受试者基线资料比较
Table1.
Comparison of baseline data among the 3 groups
1.2 评价指标
① 取C组受试者血清样本，A、B组患者术前及术后1、3、5、7 d的血清样本，用ELISA试剂盒（杭州联科生物技术股份有限公司）检测血清IL-6水平。② 记录A、B组患者术后住院期间并发症发生情况，包括肺部感染、尿路感染、心力衰竭、脑血管意外、呼吸衰竭、消化道出血、肾衰竭、切口感染等，以及1年内死亡例数。
1.3 统计学方法
采用SPSS26.0和GraphPad Prism 8.4.0统计软件进行分析。计量资料经Shapiro-Wilk正态性检验，均符合正态分布，数据以均数±标准差表示，3组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK检验；两组各时间点比较采用重复测量方差分析，若不满足球形检验，采用Greenhouse-Geisser法进行校正，同一组别不同时间点比较采用Bonferroni法，同一时间点不同组别间比较采用多因素方差分析。计数资料组间比较采用四格表卡方检验。采用Pearson相关分析A、B组所有患者围术期各时间点IL-6水平与T值的相关性。检验水准α=0.05。
2 结果
A、B组术前IL-6水平显著高于C组，B组显著高于A组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。A、B组患者术后1 d IL-6水平较术前显著升高，然后呈逐渐下降趋势，至术后7 d时降至接近术前水平；术后各时间点B组IL-6水平均显著高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。见图1。相关性分析示，A、B组所有患者围术期各时间点IL-6水平与T值均成负相关（术前r=−0.552，P<0.001；术后1 d r=−0.581，P<0.001；术后3 d r=−0.618，P<0.001；术后5 d r=−0.480，P=0.002；术后7 d r=−0.434，P=0.005）。术后住院期间A组4例患者（16.0%）发生并发症，包括肺部感染2例、尿路感染1例、心力衰竭1例；B组3例患者（20.0%）发生并发症，包括肺部感染2例、消化道出血1例；两组并发症发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.104，P=0.747）。A、B组分别有2例（8.0%）和4例（26.7%）于术后1年内死亡，两组死亡率比较差异无统计学意义（χ2=2.562，P=0.109）。
图1
A、B组患者围术期各时间点血清IL-6水平变化趋势
Figure1.
Change trends of serum IL-6 levels at different time points during perioperative period of groups A and B
3 讨论
本研究结果显示，与体检健康的老年男性受试者相比，老年男性股骨转子间骨折患者术前血清IL-6水平明显增高，其中合并有骨质疏松症的患者围术期各时间点IL-6水平增高尤为显著。合并有骨质疏松症的老年股骨转子间骨折患者术后并发症发生率及死亡率均略高于非骨质疏松症组。
创伤会激发人体的炎症反应，从而导致血清IL-6水平升高[14]。骨折是一种创伤，损伤后机体免疫功能紊乱，导致血清炎症因子水平发生改变[15]。Emami等[16]通过分析年轻（3月龄）和中年（12月龄）小鼠股骨骨折模型发现，骨折小鼠术后血清IL-6水平较非骨折小鼠显著增高，表明创伤或手术加重了炎症反应。Mörs等[17]通过对43例老年 ［年龄（72.93±4.28）岁］ 和167例年轻 ［年龄（39.50±13.54）岁］ 创伤患者进行比较，发现老年患者体内促炎反应增强，死亡率也增高，表明老年患者创伤后的炎症反应更为强烈。本研究对60岁以上非骨折和股骨转子间骨折患者术前血清IL-6水平检测发现，后者IL-6水平显著增高。
在老年骨折患者中，合并骨质疏松症患者的IL-6水平高于正常骨密度患者，这可能与骨质疏松患者骨微环境中炎症因子分泌增加有关[18-19]。骨质疏松不仅加重了老年人骨折风险，一旦发生骨折，还可能进一步诱发机体炎症反应，使血清IL-6水平持续攀升。Liu（核）等[20]通过对19例非骨质疏松骨折患者和29例骨质疏松骨折患者的血清IL-6水平进行检测发现，骨质疏松骨折患者的血清IL-6水平显著增高。Fischer等[21]通过对卵巢切除小鼠骨折模型研究也发现，与对照组相比，卵巢切除组小鼠骨折后6 h和3 d血清IL-6水平显著增加。本研究发现，在合并骨质疏松的老年股骨转子间骨折患者中，术后早期各阶段血清IL-6水平显著高于非骨质疏松患者。表明骨质疏松与创伤应激之间可能存在协同作用，进一步加剧了炎症反应。
研究表明，调控过度的炎症反应能够降低多种术后并发症，改善患者预后[16，22]。Kristek等[23]研究发现降低术后炎症反应，可使术后认知功能得到改善。对严重多发创伤小鼠模型和IL-6干预后小鼠终末器官进行研究发现，IL-6的干预不仅能够减少肺和肝脏的炎症浸润以及创伤后器官衰竭，而且能够有效降低创伤后患者死亡率[24]。IL-6还在破骨细胞骨吸收能力中发挥着重要作用，它既是破骨细胞的自分泌因子，也是旁分泌因子。所以使用IL-6的拮抗剂和免疫抑制剂可以抑制破骨细胞形成，从而促进骨折愈合[25-26]。Coates等[27]构建了IL-6敲除小鼠模型，证实IL-6敲除后的骨折小鼠膜内成骨显著增强。综上，老年男性股骨转子间骨折患者术后具有高并发症及死亡率风险，围术期积极炎症状态的监测、早期进行全身炎症干预，能够降低患者术后并发症及死亡率，同时促进骨折愈合。
本研究仍存在不足之处。首先，为单中心研究，存在选择偏倚；其次，为观察性研究，未对骨折患者炎症状态进行干预；再次，选用单一炎症指标IL-6，且样本量较少。下一步应进行前瞻性多指标、多中心、大样本研究，并且进行老年动物髋部骨折模型炎症状态干预研究，为老年骨折患者术后早期各阶段控制炎症治疗提供依据。
综上诉，老年股骨转子间骨折患者术后早期各阶段血清IL-6水平显著增高，其中骨质疏松症组增加尤其明显。老年股骨转子间骨折患者围术期监测炎症状态，早期降低全身炎症反应，能够降低术后并发症及死亡率，也是术后加速康复外科的一项重要内容。
志谢 感谢瑞华慈善基金会对本研究的支持，以及东南大学附属中大医院生物样本库工作人员提供的技术帮助
利益冲突 在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突
伦理声明 研究方案经东南大学附属中大医院临床研究伦理委员会批准（2020ZDSYLL262-P01），患者均签署知情同意书
作者贡献声明 陈翔溆：参与科研设计、实施，数据分析及文章撰写；朱桓毅：科研实施，数据分析及文章撰写；吴伟、田楚伟、石柳、范文斌、张程、李荥娟、陈辉、高伟：参与患者随访及资料收集；芮云峰：对文章思路、观点形成及文章撰写提供指导
