Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是一种由NF1 基因突变引起的常染色体显性遗传疾病，以神经纤维瘤为主要疾病特征，同时影响神经、皮肤和骨骼等多个系统，具有复杂的临床表现。自1988年美国国立卫生研究院（NIH）制定诊断标准以来，NF1的诊断和治疗取得了显著进展。然而，由于疾病的复杂性和有效治疗方法的欠缺，NF1的诊治仍面临诸多挑战。加强多学科协作，完善并普及疾病的诊治策略，研发更有效的药物和治疗方法是进一步提高NF1疾病治疗水平的关键。
Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1），也被称为von Recklinghausen病，是一种常染色体显性遗传疾病，主要由NF1基因突变引起，致病基因位于17号染色体长臂[1]。这一罕见的遗传病在全球范围内患病率约为1/3 000，约一半病例为家族遗传性。NF1可分为散发型、镶嵌型、节段型，临床表现极其多样化，包括皮肤病变、神经系统症状、骨骼异常、视觉问题以及其他系统受累表现，部分患者临床诊断困难，导致不能接受及时、规范治疗，增加死亡率和致残率[2]。目前NF1尚无治愈方法，针对疾病的管理主要包括定期临床评估、神经学检查、影像学监测以及针对症状的手术和药物治疗。
1 NF1相关系统病变
1.1 皮肤色素沉着
牛奶咖啡斑是NF1最常见的临床表现，一般在患者出生后2年内出现，随着年龄增长而逐渐增大，表现为边界清楚、大小不一、色素均一的褐色斑块。牛奶咖啡斑可散在分布于除掌跖外的任何皮肤部位，主要影响患者的容貌。NF1患者的腹股沟和腋窝还会出现雀斑，这一症状有助于疾病诊断[3]。牛奶咖啡斑和雀斑通常不需要治疗[4]，如影响面容外观可采用激光对症治疗。
1.2 神经纤维瘤
神经纤维瘤是NF1最明显特征，由NF1基因突变的雪旺细胞增生而来，起源于周围神经的神经鞘，包括皮肤型神经纤维瘤（cutaneous neurofibroma，CNF）和丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibroma，PNF）[5]。
CNF常表现为离散、橡胶状、有蒂或无蒂的结节，可分布在身体任何部位。一般在儿童晚期或青春期显现，最常见于躯干、手臂和面部，直径通常<2 cm，数量从数个到数千个不等。CNF不会发生恶变，对NF1患者的主要影响是外貌引起的心理不适和持续生长对于身体产生压迫[6]，可采用手术切除、CO2 激光消融、电干燥等方式治疗[7]。由于CNF受累范围广且数量众多，手术切除应以缓解患者症状和解除压迫为目的。
NF1患者中半数以上会发生PNF，一般认为出生时即存在，在青春期和成年早期持续增长。PNF与CNF不同之处在于起源于多个神经束，可以沿神经生长并延伸到周围组织结构中，严重影响患者基本身体机能和行走能力[8]。PNF还具有恶变为恶性周围神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）的风险，其终生恶变率约为15%[9]。手术是PNF理想的治疗方式，能够缓解患者疼痛症状、避免肿瘤恶变。然而由于PNF在神经束内生长和扩散，如手术切除肿瘤可能会损伤神经，进而影响神经功能，而部分切除则有严重的复发风险[10]，因此亟需药物和其他治疗方式来控制PNF[8]。丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）抑制剂司美替尼是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个用于治疗儿科NF1相关PNF的药物，能有效改善无法手术的症状性和/或进展性PNF患儿临床症状[11]。
MPNST预后较差，5年生存率仅为 50% 左右，中位总生存期约为48个月[8, 12]。鉴于 MPNST 对放、化疗都不敏感，有效控制肿瘤的方法只能是根治性切除。
1.3 中枢神经系统肿瘤
NF1患者中约15%会出现颅内胶质瘤，病理类型一般为毛细胞星形细胞瘤。约80%胶质瘤位于视路（视神经、视交叉、视束和视放射），其次为脑干[4]。视路胶质瘤主要引起视力下降，但大部分患者的视路胶质瘤会自发消退，无需手术干预。对于进行性视力下降患者需进行治疗，首选卡铂和长春新碱化疗[13]。
1.4 非神经系统肿瘤
与正常人群相比，NF1患者患非神经系统肿瘤疾病的风险也会增加。研究显示NF1患者容易并发乳腺癌、胃肠道间质瘤、白血病、嗜铬细胞瘤、十二指肠类癌、横纹肌肉瘤等多种常见恶性肿瘤，不同恶性肿瘤的常见发病年龄、早期临床表现均不一致，治疗原则和随访方案与非NF1患者一致，根据恶性肿瘤类型进行治疗[13-14]。
1.5 骨骼畸形
NF1可引起广泛的骨骼异常表现，导致身体畸形、疼痛和功能障碍。临床症状包括脊柱侧凸、颅骨发育异常、长骨发育不良、身材矮小、骨质病变和畸形等。生活方式的改变，如增加运动或补充维生素D，会在一定程度上缓解与NF1相关的骨骼畸形[15]。与NF1相关的骨骼疾病手术治疗通常非常复杂，甚至需要多次手术[16]。对于引起严重头面部畸形或视力障碍的颅骨发育异常，可行颅骨重塑手术[17]。
1.6 其他
NF1患者多数具有Lisch结节等异常，可以通过裂隙灯检查发现，其作为NF1的特征性表现有助于诊断，无需进行特殊处理。NF1患者还可能合并先天性心血管疾病等，包括先天性心脏缺陷、高血压、内皮血管病变、动脉粥样硬化和动脉瘤[18]。多达80%的NF1患者存在神经认知障碍，具体表现为学习困难、注意力缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍等[19-20]，均应尽早到专科进行早期规范诊治[21-23]。
2 NF1诊断标准
明确诊断NF1可以早期对相关临床症状进行筛查，并且采取规范的治疗措施，对于改善患者的生活质量有重要意义。作为一种复杂的先天遗传疾病，NF1诊断标准随着对疾病认识的深入，经历了一系列修订。1988年，美国国立卫生研究院（NIH）共识会议首次制定了NF1诊断标准，基于7个最常见临床特征，患者必须满足其中2个及以上才能明确诊断为NF1。之后，该诊断标准在临床广泛应用。然而，随着NF1致病基因的发现、对于NF1临床症状的充分认识，以及与其他遗传性疾病的鉴别诊断需求，有必要修订上述诊断标准。2021年修订后的 NF1 诊断标准作为国际共识建议发布，增加了检测NF1基因中的致病变异和脉络膜异常作为诊断标准[24-25]。
由于NF1患者临床表现是随年龄增长而逐渐显现，所以成年患者根据多系统体格检查和影像学表现即可明确诊断。但未成年患者，尤其是无家族NF1遗传史的婴幼儿，仅表现出牛奶咖啡斑，其他疾病特征尚未完全显现，明确诊断存在一定难度。腋窝和腹股沟雀斑通常在2～3岁出现，神经纤维瘤多在青春期和成年早期出现[26]。一项研究显示约 46%散发型 NF1患者在1岁时不符合1988年诊断标准，直到 6～8 岁时才能明确诊断为NF1[27]。因此，早期对疑似NF1患者进行基因诊断具有重要意义，可以更早地向父母和其他亲属提供遗传咨询，并且开始对学习障碍、发育问题或其他并发症进行治疗干预。此外，NF1患者早期出现的牛奶咖啡斑与雀斑不具有特异性，极易与Legius综合征等其他疾病混淆，导致误诊[28]。有研究通过激光扫描检眼镜和眼相干断层扫描的近红外反射率进行眼底检查，发现脉络膜异常在NF1患者中有着很高的检出率[29]，而在健康人群和Legius 综合征患者中非常罕见，提示脉络膜异常为NF1疾病独特表现，对于明确诊断具有重要意义。
此外，NF1作为遗传性疾病，不满足临床诊断标准的患者可通过完善基因检查明确诊断，这对于指导患者亲属和后代的遗传咨询具有重要意义。
3 NF1临床管理
NF1是一种累及多系统的疾病，并且不同个体、不同年龄段患者临床症状存在较大差异，治疗重点也各有不同。多学科联合共同制定诊治方案并加以实施，才能有效地控制疾病进展。
NF1多学科诊治包括儿科、皮肤科、神经外科、骨科、整形外科、眼科、放射科、肿瘤科等[30]。NF1患者大多以皮肤异常为主诉，在儿科或皮肤科就诊，因此应向儿科和皮肤科医生普及NF1，提高疾病认识，并将患者转诊至NF1多学科诊治中心，接受全面的疾病评估[31]；眼科医生可以通过裂隙灯检查识别Lisch 结节和脉络膜异常，协助诊断NF1；放射科和肿瘤科医生能够尽早识别患者的PNF、MPNST以及全身非神经系统肿瘤，并给予相应的治疗建议；神经外科医生可以手术切除与 NF1 相关的脑、脊髓、神经根、丛状或周围神经肿瘤；骨科医生可以对骨骼异常进行手术干预，例如脊柱侧弯、假性关节病[32]；心内科和心外科医生参与管理与 NF1 相关的心血管并发症，尤其是可能需要干预的先天性心脏缺陷疾病。PNF多数发生在头面部，需要整形外科、耳鼻喉科手术治疗[33]。
多学科诊治在NF1综合管理中有着显著优势。其一，专科医生对于NF1患者的关注重点和丰富的临床经验能够发现不典型的疾病表现，从而进行专业判断，有助于综合评估患者病情和诊断。有研究结果显示多学科共同管理模式有效缩短了神经系统肿瘤患者的转诊时间，并将改变患者的治疗计划[34]。首发表现为牛奶咖啡斑以及存在家族病史等疑似NF1的患者，应尽早转诊至NF1多学科门诊，早期完善全面评估[35]。NF1患者的临床表现会随年龄增长不断变化，因此初诊时必要情况下完善基因检测明确诊断，在幼儿发育阶段重点进行骨骼脊柱检查和神经系统检查等，建议每年到多学科门诊进行一次评估[36]。其二，NF1患者的临床表现可涉及全身多系统，这一特性使得在处理病变过程中，尤其是手术治疗时需要多个学科参与。例如，影像学检查发现视路胶质瘤的NF1患者并不意味着需要神经外科医生手术干预[37-38]，联合肿瘤科医生能制定更有利于患者的疾病管理方案；NF1患者的脊柱侧凸往往情况复杂且并发症高，需要以骨科为核心的外科专家制定个体化手术方案[39]；累及颜面部的PNF患者除在整形外科、眼科等接受手术治疗外，还需要考虑术后神经功能和面容的恢复[40]。此外，NF1疾病特征导致患者终生白血病、癫痫、间质瘤、甚至痴呆等疾病的易感性增高，因此常规多学科团队发现患者出现无法解释的疾病时，则需要更多学科会诊[41-43]。
另外，值得注意的是NF1患者临床症状和疾病表现会随着年龄增长而发生变化，需要持续多学科合作，全面评估患者病情，做好疾病管理。临床诊治过程中，由于患者病情差异性大，NF1多学科团队的组成应结合诊治机构的特色进行调整，大型综合医院可尽可能联合更多学科，将更有益于NF1患者的诊治。
4 NF1药物治疗进展
PNF是NF1患者常见临床表现之一，可导致患者严重疼痛、神经功能损害，且具有恶变风险，是NF1治疗重点。但PNF对放、化疗不敏感，并且肿瘤生长位置使手术极具挑战。自20世纪90年代后期，启动了数十项NF1相关PNF靶向治疗临床试验，其中最突出的是针对RAS通路下游效应物MEK蛋白的抑制剂临床试验结果，改变了PNF的疾病管理方案。MEK抑制剂司美替尼针对无法手术的PNF患儿Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果显示，分别有71%、70%患儿NF1出现部分缓解，接受治疗时疼痛减轻，功能和生活质量均改善，并且在长达5年的治疗过程中发现PNF持续缩小[11, 44]。基于这些发现，2020年4月司美替尼被FDA批准用于治疗儿童PNF。目前正在进行的司美替尼治疗有症状、无法手术的成年PNF患者Ⅱ期试验也获得了良好效果，其他MEK抑制剂和靶向药物也显示了临床应用前景[45-47]。
尽管上述临床试验结果为NF1相关PNF的治疗带来了希望，但是还需要更多的临床试验来进一步验证这些靶向药物的长期疗效和安全性。首先，由于NF1患者的PNF具有异质性和复杂性，不同患者的病情存在较大差异，因此需要更多的大样本量、多中心临床试验来全面评估药物治疗效果，以及需要更多的长期多中心研究，以评估药物治疗的持久性疗效和长期安全性。此外，针对NF1相关PNF的药物研究仍需借助NF1基础研究和临床前模型明确对于现有靶向药物无效患者的内在机制，筛选潜在的治疗靶点并通过大规模临床试验观察疗效，最终筛选出新的靶向治疗药物。
此外，NF1相关的其他病变，如骨关节异常和认知障碍等，也是导致患者生活质量下降的常见原因，亟需开展针对性基础和临床研究，明确发病机制、寻找有效的早期干预措施，以降低患者致残率，最终提升NF1治疗水平。
综上述，近年来对于NF1这一罕见疾病的认识逐渐深入，以司美替尼为代表的药物治疗NF1相关PNF获得良好治疗效果。我国第2批罕见病目录已经纳入了神经纤维瘤病，提高了全国范围内NF1的临床治疗和研究的积极性。然而，NF1作为一种累及全身、临床表现多样的罕见病，其诊治是一个长期、复杂过程，需要多学科合作制定并实施个体化的治疗方案，这是保障NF1患者临床治疗效果的基础和关键。同时，期待着对NF1病理机制研究的不断深入和临床靶向药物研究的不断发展，未来会有更多、更有效的治疗方法出现，提高NF1患者生活质量和预后水平。
利益冲突 在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突
Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1），也被称为von Recklinghausen病，是一种常染色体显性遗传疾病，主要由NF1基因突变引起，致病基因位于17号染色体长臂[1]。这一罕见的遗传病在全球范围内患病率约为1/3 000，约一半病例为家族遗传性。NF1可分为散发型、镶嵌型、节段型，临床表现极其多样化，包括皮肤病变、神经系统症状、骨骼异常、视觉问题以及其他系统受累表现，部分患者临床诊断困难，导致不能接受及时、规范治疗，增加死亡率和致残率[2]。目前NF1尚无治愈方法，针对疾病的管理主要包括定期临床评估、神经学检查、影像学监测以及针对症状的手术和药物治疗。
1 NF1相关系统病变
1.1 皮肤色素沉着
牛奶咖啡斑是NF1最常见的临床表现，一般在患者出生后2年内出现，随着年龄增长而逐渐增大，表现为边界清楚、大小不一、色素均一的褐色斑块。牛奶咖啡斑可散在分布于除掌跖外的任何皮肤部位，主要影响患者的容貌。NF1患者的腹股沟和腋窝还会出现雀斑，这一症状有助于疾病诊断[3]。牛奶咖啡斑和雀斑通常不需要治疗[4]，如影响面容外观可采用激光对症治疗。
1.2 神经纤维瘤
神经纤维瘤是NF1最明显特征，由NF1基因突变的雪旺细胞增生而来，起源于周围神经的神经鞘，包括皮肤型神经纤维瘤（cutaneous neurofibroma，CNF）和丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibroma，PNF）[5]。
CNF常表现为离散、橡胶状、有蒂或无蒂的结节，可分布在身体任何部位。一般在儿童晚期或青春期显现，最常见于躯干、手臂和面部，直径通常<2 cm，数量从数个到数千个不等。CNF不会发生恶变，对NF1患者的主要影响是外貌引起的心理不适和持续生长对于身体产生压迫[6]，可采用手术切除、CO2 激光消融、电干燥等方式治疗[7]。由于CNF受累范围广且数量众多，手术切除应以缓解患者症状和解除压迫为目的。
NF1患者中半数以上会发生PNF，一般认为出生时即存在，在青春期和成年早期持续增长。PNF与CNF不同之处在于起源于多个神经束，可以沿神经生长并延伸到周围组织结构中，严重影响患者基本身体机能和行走能力[8]。PNF还具有恶变为恶性周围神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）的风险，其终生恶变率约为15%[9]。手术是PNF理想的治疗方式，能够缓解患者疼痛症状、避免肿瘤恶变。然而由于PNF在神经束内生长和扩散，如手术切除肿瘤可能会损伤神经，进而影响神经功能，而部分切除则有严重的复发风险[10]，因此亟需药物和其他治疗方式来控制PNF[8]。丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）抑制剂司美替尼是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个用于治疗儿科NF1相关PNF的药物，能有效改善无法手术的症状性和/或进展性PNF患儿临床症状[11]。
MPNST预后较差，5年生存率仅为 50% 左右，中位总生存期约为48个月[8, 12]。鉴于 MPNST 对放、化疗都不敏感，有效控制肿瘤的方法只能是根治性切除。
1.3 中枢神经系统肿瘤
NF1患者中约15%会出现颅内胶质瘤，病理类型一般为毛细胞星形细胞瘤。约80%胶质瘤位于视路（视神经、视交叉、视束和视放射），其次为脑干[4]。视路胶质瘤主要引起视力下降，但大部分患者的视路胶质瘤会自发消退，无需手术干预。对于进行性视力下降患者需进行治疗，首选卡铂和长春新碱化疗[13]。
1.4 非神经系统肿瘤
与正常人群相比，NF1患者患非神经系统肿瘤疾病的风险也会增加。研究显示NF1患者容易并发乳腺癌、胃肠道间质瘤、白血病、嗜铬细胞瘤、十二指肠类癌、横纹肌肉瘤等多种常见恶性肿瘤，不同恶性肿瘤的常见发病年龄、早期临床表现均不一致，治疗原则和随访方案与非NF1患者一致，根据恶性肿瘤类型进行治疗[13-14]。
1.5 骨骼畸形
NF1可引起广泛的骨骼异常表现，导致身体畸形、疼痛和功能障碍。临床症状包括脊柱侧凸、颅骨发育异常、长骨发育不良、身材矮小、骨质病变和畸形等。生活方式的改变，如增加运动或补充维生素D，会在一定程度上缓解与NF1相关的骨骼畸形[15]。与NF1相关的骨骼疾病手术治疗通常非常复杂，甚至需要多次手术[16]。对于引起严重头面部畸形或视力障碍的颅骨发育异常，可行颅骨重塑手术[17]。
1.6 其他
NF1患者多数具有Lisch结节等异常，可以通过裂隙灯检查发现，其作为NF1的特征性表现有助于诊断，无需进行特殊处理。NF1患者还可能合并先天性心血管疾病等，包括先天性心脏缺陷、高血压、内皮血管病变、动脉粥样硬化和动脉瘤[18]。多达80%的NF1患者存在神经认知障碍，具体表现为学习困难、注意力缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍等[19-20]，均应尽早到专科进行早期规范诊治[21-23]。
2 NF1诊断标准
明确诊断NF1可以早期对相关临床症状进行筛查，并且采取规范的治疗措施，对于改善患者的生活质量有重要意义。作为一种复杂的先天遗传疾病，NF1诊断标准随着对疾病认识的深入，经历了一系列修订。1988年，美国国立卫生研究院（NIH）共识会议首次制定了NF1诊断标准，基于7个最常见临床特征，患者必须满足其中2个及以上才能明确诊断为NF1。之后，该诊断标准在临床广泛应用。然而，随着NF1致病基因的发现、对于NF1临床症状的充分认识，以及与其他遗传性疾病的鉴别诊断需求，有必要修订上述诊断标准。2021年修订后的 NF1 诊断标准作为国际共识建议发布，增加了检测NF1基因中的致病变异和脉络膜异常作为诊断标准[24-25]。
由于NF1患者临床表现是随年龄增长而逐渐显现，所以成年患者根据多系统体格检查和影像学表现即可明确诊断。但未成年患者，尤其是无家族NF1遗传史的婴幼儿，仅表现出牛奶咖啡斑，其他疾病特征尚未完全显现，明确诊断存在一定难度。腋窝和腹股沟雀斑通常在2～3岁出现，神经纤维瘤多在青春期和成年早期出现[26]。一项研究显示约 46%散发型 NF1患者在1岁时不符合1988年诊断标准，直到 6～8 岁时才能明确诊断为NF1[27]。因此，早期对疑似NF1患者进行基因诊断具有重要意义，可以更早地向父母和其他亲属提供遗传咨询，并且开始对学习障碍、发育问题或其他并发症进行治疗干预。此外，NF1患者早期出现的牛奶咖啡斑与雀斑不具有特异性，极易与Legius综合征等其他疾病混淆，导致误诊[28]。有研究通过激光扫描检眼镜和眼相干断层扫描的近红外反射率进行眼底检查，发现脉络膜异常在NF1患者中有着很高的检出率[29]，而在健康人群和Legius 综合征患者中非常罕见，提示脉络膜异常为NF1疾病独特表现，对于明确诊断具有重要意义。
此外，NF1作为遗传性疾病，不满足临床诊断标准的患者可通过完善基因检查明确诊断，这对于指导患者亲属和后代的遗传咨询具有重要意义。
3 NF1临床管理
NF1是一种累及多系统的疾病，并且不同个体、不同年龄段患者临床症状存在较大差异，治疗重点也各有不同。多学科联合共同制定诊治方案并加以实施，才能有效地控制疾病进展。
NF1多学科诊治包括儿科、皮肤科、神经外科、骨科、整形外科、眼科、放射科、肿瘤科等[30]。NF1患者大多以皮肤异常为主诉，在儿科或皮肤科就诊，因此应向儿科和皮肤科医生普及NF1，提高疾病认识，并将患者转诊至NF1多学科诊治中心，接受全面的疾病评估[31]；眼科医生可以通过裂隙灯检查识别Lisch 结节和脉络膜异常，协助诊断NF1；放射科和肿瘤科医生能够尽早识别患者的PNF、MPNST以及全身非神经系统肿瘤，并给予相应的治疗建议；神经外科医生可以手术切除与 NF1 相关的脑、脊髓、神经根、丛状或周围神经肿瘤；骨科医生可以对骨骼异常进行手术干预，例如脊柱侧弯、假性关节病[32]；心内科和心外科医生参与管理与 NF1 相关的心血管并发症，尤其是可能需要干预的先天性心脏缺陷疾病。PNF多数发生在头面部，需要整形外科、耳鼻喉科手术治疗[33]。
多学科诊治在NF1综合管理中有着显著优势。其一，专科医生对于NF1患者的关注重点和丰富的临床经验能够发现不典型的疾病表现，从而进行专业判断，有助于综合评估患者病情和诊断。有研究结果显示多学科共同管理模式有效缩短了神经系统肿瘤患者的转诊时间，并将改变患者的治疗计划[34]。首发表现为牛奶咖啡斑以及存在家族病史等疑似NF1的患者，应尽早转诊至NF1多学科门诊，早期完善全面评估[35]。NF1患者的临床表现会随年龄增长不断变化，因此初诊时必要情况下完善基因检测明确诊断，在幼儿发育阶段重点进行骨骼脊柱检查和神经系统检查等，建议每年到多学科门诊进行一次评估[36]。其二，NF1患者的临床表现可涉及全身多系统，这一特性使得在处理病变过程中，尤其是手术治疗时需要多个学科参与。例如，影像学检查发现视路胶质瘤的NF1患者并不意味着需要神经外科医生手术干预[37-38]，联合肿瘤科医生能制定更有利于患者的疾病管理方案；NF1患者的脊柱侧凸往往情况复杂且并发症高，需要以骨科为核心的外科专家制定个体化手术方案[39]；累及颜面部的PNF患者除在整形外科、眼科等接受手术治疗外，还需要考虑术后神经功能和面容的恢复[40]。此外，NF1疾病特征导致患者终生白血病、癫痫、间质瘤、甚至痴呆等疾病的易感性增高，因此常规多学科团队发现患者出现无法解释的疾病时，则需要更多学科会诊[41-43]。
另外，值得注意的是NF1患者临床症状和疾病表现会随着年龄增长而发生变化，需要持续多学科合作，全面评估患者病情，做好疾病管理。临床诊治过程中，由于患者病情差异性大，NF1多学科团队的组成应结合诊治机构的特色进行调整，大型综合医院可尽可能联合更多学科，将更有益于NF1患者的诊治。
4 NF1药物治疗进展
PNF是NF1患者常见临床表现之一，可导致患者严重疼痛、神经功能损害，且具有恶变风险，是NF1治疗重点。但PNF对放、化疗不敏感，并且肿瘤生长位置使手术极具挑战。自20世纪90年代后期，启动了数十项NF1相关PNF靶向治疗临床试验，其中最突出的是针对RAS通路下游效应物MEK蛋白的抑制剂临床试验结果，改变了PNF的疾病管理方案。MEK抑制剂司美替尼针对无法手术的PNF患儿Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果显示，分别有71%、70%患儿NF1出现部分缓解，接受治疗时疼痛减轻，功能和生活质量均改善，并且在长达5年的治疗过程中发现PNF持续缩小[11, 44]。基于这些发现，2020年4月司美替尼被FDA批准用于治疗儿童PNF。目前正在进行的司美替尼治疗有症状、无法手术的成年PNF患者Ⅱ期试验也获得了良好效果，其他MEK抑制剂和靶向药物也显示了临床应用前景[45-47]。
尽管上述临床试验结果为NF1相关PNF的治疗带来了希望，但是还需要更多的临床试验来进一步验证这些靶向药物的长期疗效和安全性。首先，由于NF1患者的PNF具有异质性和复杂性，不同患者的病情存在较大差异，因此需要更多的大样本量、多中心临床试验来全面评估药物治疗效果，以及需要更多的长期多中心研究，以评估药物治疗的持久性疗效和长期安全性。此外，针对NF1相关PNF的药物研究仍需借助NF1基础研究和临床前模型明确对于现有靶向药物无效患者的内在机制，筛选潜在的治疗靶点并通过大规模临床试验观察疗效，最终筛选出新的靶向治疗药物。
此外，NF1相关的其他病变，如骨关节异常和认知障碍等，也是导致患者生活质量下降的常见原因，亟需开展针对性基础和临床研究，明确发病机制、寻找有效的早期干预措施，以降低患者致残率，最终提升NF1治疗水平。
综上述，近年来对于NF1这一罕见疾病的认识逐渐深入，以司美替尼为代表的药物治疗NF1相关PNF获得良好治疗效果。我国第2批罕见病目录已经纳入了神经纤维瘤病，提高了全国范围内NF1的临床治疗和研究的积极性。然而，NF1作为一种累及全身、临床表现多样的罕见病，其诊治是一个长期、复杂过程，需要多学科合作制定并实施个体化的治疗方案，这是保障NF1患者临床治疗效果的基础和关键。同时，期待着对NF1病理机制研究的不断深入和临床靶向药物研究的不断发展，未来会有更多、更有效的治疗方法出现，提高NF1患者生活质量和预后水平。
利益冲突 在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突