肺癌是目前世界上发病率最高的恶性肿瘤之一，而其每年死亡人数已居所有恶性肿瘤之首。其中80%的患者就诊时已属晚期，丧失了手术的机会。在所有手术患者中，TNM分期较早的患者，其5年死亡率远远低于晚期患者。随着医疗设备的改进及其体检人群的增加，较多肺部小结节患者被发现，使用电子胸腔镜进行有限地肺切除，包括肺楔形切除或肺段切除等，使得这部分患者以较小的治疗代价取得了不亚于传统肺叶切除术的良好效果；同时其生存质量远远优于后者。肺癌筛查能更多地诊断早期癌变，使患者能够在早期就得到合理地诊治，这可以大大降低治疗成本及病死率，以最小的经济及医疗代价取得最大的治疗收益。本文结合一些肺癌筛查指南及试验研究，通过对肺癌筛查的必要性、高危人群、评价标准、筛查方法等的讨论，以期得到合理的筛查策略，能为临床肺癌筛查工作提供较为可行的参考。
引用本文： 王林, 王祖义, 汪国文. 肺癌筛查的研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2014, 21(2): 258-261. doi: 10.7507/1007-4848.20140073 复制
随着生活水平和自我健康意识地提高，人们把更多的目光放在了疾病的预防及早期诊断上。肺癌是人们生活中常见的疾病，随着工业化进程的进展，环境污染尤其是大气污染越发严重，我国的肺癌发病率将越来越高。本文旨在通过对肺癌筛查的必要性、高危人群、评价标准和筛查方法等的讨论，以期得到合理的筛查策略。
1 肺癌筛查的必要性
肺癌在所有癌症中所占的比率最高，可达12%，并且每年的死亡率也是最高的，每年全世界范围内有超过100万的肺癌患者死亡[1]。2012年美国癌症协会（American Cancer Society，ACS）统计美国大约有160 340例肺癌患者死亡[2]，超过大肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的总和[3]。即使在医疗发达的美国，其白种人肺癌患者的5年相对生存率也仅为16% [4]，而局限期的肺癌生存率则相对较高。若没有经过筛查，肺癌经常在晚期才能被诊断，导致只有30%患者的肿瘤能被手术切除。大约有85%的肺癌患者都会因其而死亡[3]。筛查能诊断出更多早期局限期肺癌，从理论上讲可以降低其死亡率。
肺癌患者的治疗现在已经成为社会一个巨大的经济负担。据估计美国在2010年肺癌的医疗费用就达到121亿美元，约占所有医疗费用的10% [5]。而晚期肺癌因为其治疗的复杂性，导致其花费又远远高于早期。筛查能更多地诊断出肺癌早期病变，影响临床医生对手术、放疗、化疗等治疗方式的选择。包括美国国立综合癌症网络（NCCN）、ACS等肺癌诊治指南对肺癌早期和中晚期都推荐不同的治疗策略，从这些推荐中我们不难看出早期局限期肺癌会降低临床医生的治疗难度，并能很大地改善治疗效果。
现在国内外越来越多临床工作者用肺癌患者术后的生活质量来评价肺癌的治疗效果，肺癌早期局限期的诊治与肺癌中晚期的诊治相比较，无论是对患者心理还是生理等术后生活质量都有更大的优势。
2 肺癌筛查的高危人群
2.1 肺癌筛查的对象
2013版NCCN肺癌指南将正在吸烟或曾吸烟者列为高危人群，并未对高危人群进行详细地说明。2012版NCCN肺癌指南将低剂量CT（low-dose computed tomography，LDCT）筛查的高危人群列为年龄>55岁，烟龄≥30包年（pack-years）。还有包括ACS等肺癌诊治指南等对肺癌筛查高危人群也缺乏明确、全面地界定。
2.2 肺癌筛查的影响因素
影响因素包括：（1）年龄：50岁以下肺癌发病率较低，60岁以上肺癌发病率急剧上升。研究显示 2005～2009年，男性肺癌的总体发病率高于女性（76.4/10万vs. 52.7/10万），其中50岁以下男女发病率相似，随着年龄的增大，男性发病率逐渐超过女性[4]。（2）高危因素：吸烟是肺癌高危因素中最应关注的，Bain等[6]通过两个前瞻性队列研究得出，正在吸烟的男性和女性每年肺癌发生率分别为232/10万和253/10万。随着年龄、每天抽烟数量及抽烟年数地增加，肺癌发病率会随之升高。（3）高发地域：云南省是我国乃至全世界肺癌的高发区之一。相关研究证实[7-9]，云南东部诸如宣威市、富源县等产燃煤地区，由于烟煤和焦煤的使用导致肺癌高发，并且肺癌死亡率一直居高不下，并且有上升的趋势。（4）其他肺部疾病：如肺气肿、支气管肺炎等肺部疾病也与肺癌的发生有关。Li等[10]报道肺气肿与肺癌发生率有很大的联系，研究结果显示，只要在CT检查中有肺气肿迹象的患者，其肺癌发生率就增加2.79倍（95% CI：2.05，3.81；P<0.000 1）；如果肺气肿≥5%（95% CI：2.78，5.19；P<0.000 1），肺癌发生风险就增加3.80倍；但是当肺气肿≥10%时，肺癌发生率不会进一步升高。肺癌的高危因素尚包括家族史、职业因素等。
因此，结合NCCN、ACS肺癌诊治指南，我们认为肺癌筛查的高危人群包括：（1）年龄>50岁，正在吸烟或戒烟少于15年，并且烟龄≥30包年（pack-years，PKS）；（2）患者有肺气肿、支气管肺炎等其他肺部疾病；（3）居住在产煤区人群，如云南东部等；（4）有肺癌家族史及曾患过其他肿瘤者；（5）职业高危者，如暴露于石棉、重金属等人群。
3 肺癌筛查的目的及评价标准
3.1 筛查的目的
筛查的目的是在疾病还能被治愈的时候检查出来[11]，更理想的情况是筛查手段能够检查出无临床症状的潜在患者，进而进行早期干预，以改变疾病进程、降低死亡率[12]。筛查手段必须是低风险、有一定的敏感性和特异性、能够被接受以及性价比合适。
3.2 筛查的评价标准
生存率和死亡率是两个相互联系但又经常被混淆的概念，但在理解肺癌筛查手段有效性上这两个概念却要严格分开。生存率反映的是诊断后特定的某个时间依然生存的人数[13]，在观察性研究中经常被使用，但生存率也仅仅是能够大概比较不同治疗或干预效果的优劣，并不能充分说明筛查的益处。因为生存率会产生下面3个偏差：领先时间偏差（lead-time bias）、长度偏差（length bias）和过度诊断（over-diagnosis）。
3.2.1 领先时间偏差
领先时间偏差是指相较于未筛查者，筛查者多了一段从筛查出肺癌到肺癌症状出现的时期。肺癌特定生存期（lung-cancer-specific survival）是指肺癌诊断出来到死亡的时间。图 1显示尽管死亡并没有延迟，但筛查可能会人为地延长生存期[13]。
图1
领先时间偏差 图 2 长度偏差 图 3 过度诊断
3.2.2 长度偏差
长度偏差是指相较于侵袭性强的癌症，筛查往往能检查出更多有更长亚临床期的惰性肿瘤。这样惰性肿瘤较侵袭性强的肿瘤在生存期上就有了延长，但这段延长的时间并不能代表实际生存期的延长，只能反映肿瘤的生物学特性而已。因此，癌症这种生物活性的不同往往会导致筛查后生存期延长的假象，见图 2 [13]。
3.2.3 过度诊断
过度诊断是指在筛查中，尤其是用CT筛查，往往能检查出很多异常病变，而其中有很多良性结节等病变。假如患者是在肺癌症状出现前死于非肺癌因素，那么筛查与否就不会影响其生存时间，但进行筛查可能会诊断出处于亚临床期的肺癌，从而错误地评价生存期，见图 3 [13]。
既然生存率在肺癌筛查中有偏差，那么究竟什么才是评价肺癌筛查效果的金标准呢？疾病特异性死亡率（disease-specific death，即筛查出来的人数中死亡的人数）是肺癌筛查效果最标准的检测指标，它是没有偏差的[11]。
因此，在进行肺癌筛查效果评价时，肺癌特异死亡率是最终的评判标准，可以准确地对肺癌筛查手段进行评估。下面将要介绍的肺癌筛查手段效果的评价都将以肺癌特异死亡率作为标准。
4 肺癌筛查的主要手段
4.1 胸部X线片和/或痰细胞学筛查
最早的肺癌筛查试验是在伦敦进行的，持续时间为3年，包括55 000名受试者，受试者被随机分到两组，一组每6个月进行胸部X线片检查，另一组则在3年期的起始和结束时进行胸部X线片检查（Brett，1969）。得到的最终结果是两组的死亡率并无差别。
20世纪70年代，美国国家癌症研究所（the National Cancer Institute，NCI）启动了3个随机临床试验，旨在评价胸部X线片和痰脱落细胞筛查肺癌能否有效：包括the Mayo Lung Project [14]，the Johns Hopkins Lung Project [15]，和the Memorial Sloan-Kettering Lung [16]。其中较为著名的就是the Mayo Lung Project，对4 618名受试者进行每4个月1次的胸部X线片和痰细胞学联合筛查，筛查出肺癌160例，死亡率为3.9/1 000。结果并不优于每年1次的筛查。The Johns Hopkins Lung Project对5 226名受试者进行了与the Mayo Lung Project相似的筛查，筛查出202例肺癌患者，死亡率为3.4/1 000，结果亦无明显的改善。因此，这些试验结果并不能说明胸部X线片检查（不管有没有联合痰检查）能降低肺癌特异性死亡率。
1993年，美国国家癌症研究所（NCI）启动了一项前列腺、肺、结肠、直肠和卵巢癌筛查（PLCO）试验，它的一个很重要的目的就是旨在说明胸部X线片筛查能否减少肺癌的死亡率。PLCO研究包括55～74岁的77 464名受试者，其中包括女性和不吸烟者，并且这些参与者的医从性很好。它对于胸部X线片能否减少死亡率有着决定性的意义，其试验结果预计将在2015年出来。
4.2 低剂量CT
在肺癌检查及筛查中，低剂量CT比胸部X线片更敏感，能检查出小于1cm的肺癌结节[17]。最近几年关于低剂量CT筛查肺癌的综述很多[18-23]，它们都得出CT筛查能更多地检查出早期肺癌，比率大约为38% [24]～66% [25]。是否这就意味着肺癌特异性死亡率能降低，至少在美国国家肺癌筛查（the National Lung Screening Trial，NLST）试验结果出来之前是未知的。
4.2.1 观察性研究
早期肺癌行动计划（the Early Lung Cancer Action Project，ELCAP）[26] 在1993年开始对60岁以上的1 000例高风险吸烟者筛查，他们有至少10包年（pack-years，PKS）吸烟史（中位吸烟史45年），这个试验的结果显示：CT筛查肺癌较胸部X线片更敏感（2.7% vs. 0.7%）。但晚期肺癌的检出率较20世纪70年代的胸部X线片筛查并没有减少，死亡率并没有降低。
其他观察性试验，如the Mayo Clinic Project对1 520名50岁以上参与者进行的每年痰细胞及CT筛查[27]和一个在日本进行的为期3年大宗人群的CT筛查[28]，这些研究无一例外都说明LDCT或CT较胸部X线片对早期肺癌筛查的敏感性好，提高了病灶的检出率。但因其是单一变量的试验，所以对肺癌的特异性死亡率的降低并没有有效的说服力。
4.2.2 随机性研究
现在大量的随机性研究已经在全世界开展。欧洲目前正在进行随机试验，有在荷兰进行的荷兰-比利时肺癌筛查（the NELSON）试验，在丹麦进行的the Danish肺癌筛查试验，以及在意大利进行的the DANTE试验、ITALUNG试验和多中心肺检测（MILD）试验。在美国进行的试验有肺癌筛查研究（the LSS）试验、美国国家肺癌筛查（NLST）试验等。这些试验的目的都是比较CT筛查与不进行筛查或者仅进行胸部X线片筛查的优劣。见表 1。
表1
随机对照研究
NELSON试验对7 577名高危人群进行CT筛查与不筛查的随机对照研究，筛查阳性率为2.6%，其中确诊为肺癌 0.9%，在肺癌中Ⅰ期所占的比率为65.7%，很大程度地提高了肺癌的检出率，特别是Ⅰ期肺癌的诊断。遗憾的是它并没有报道肺癌特定死亡率的结果。
NLST试验旨在回答LDCT是否能够降低肺癌特异性死亡率[29]。它是第1个随机控制性（randomized controlled）肺癌筛查试验。本研究包括了53 364名年龄在55～74岁之间的受试者，他们都有至少30包年（pack-years）烟龄，但是现阶段没有临床症状，而且在试验前的18个月没有做过胸部CT检查。令人振奋的是，在2010年10月这项试验因为提前达到期望的目标而终止，通过LDCT的筛查，至少可降低肺癌特异性死亡率20%。
5 支气管镜检查
CT并不能检查出肺癌病灶侵袭前的病理变化，现在确定支气管内细胞是否癌变应用最广泛的技术是荧光纤维支气管镜（LIFE），它是基于正常和癌变细胞的荧光不同，利用这点可以用支气管镜来确定是否发生了上皮内瘤变。一个多中心联合试验，在普通的支气管镜检查中加入LIFE，检查的敏感性从37.3%提高至75% [32]。但由于LIFE是通过监测病变的总血流量来判断病变性质，导致其难以区分炎症改变与上皮内瘤变，进一步导致假阳性增多。
支气管镜检查还包括修正自荧光技术（the modified autofluorescence technique），它的工作原理与LIFE相同，但是增加了对微血管血运很敏感的过滤器，抛弃了LIFE测肿块总血运判断良恶性的方法，这样在保证敏感度没有明显下降的同时可以提高特异性至80% [33]。另外，还有比较前沿的光学相干断层扫描（the optical coherence tomography）[34]和共聚焦荧光显微镜（the fibered confocal fluorescence microscopy）[35]。前者具有很高的图像分辨率，通过深达3 mm的纵向成像，根据病变的厚度区别炎症与瘤变；后者是应用直径为1 mm的光学微小探头，通过获得0～50 μm深的气管表皮图像来增加敏感度。
这些支气管镜都对肺癌早期细胞学变化的检查有着独特的优势。尽管现在还没有应用于常规的检查及筛查中，但它为肺癌的早期检查及筛查提供了一种可参考使用的手段。
6 血清生物学标志物
癌胚抗原、组织多肽抗原、神经特异性烯醇化酶、糖链抗原CA125、CA199、CA125等是肺癌早期诊断常用的指标，但其因缺乏敏感性、特异性等，对肺癌的筛查意义不大，尤其是作为单一指标使用时；但它却为基因组学及蛋白组学作为筛查的手段提供了思路。
近年来，相当一部分肺癌筛查研究把注意力放在了对癌基因、抑癌基因、端粒酶、甲基化的脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）及微小核糖核酸（micro-ribonucleic acid，micro-RNA）等范畴上。使用分子生物学技术通过检测高危人群的标本中（痰液、血液、支气管肺泡灌洗液、尿液等，甚至呼出的气体）的脆性组氨酸三联体（fragile histidine triad，FHIT）基因微卫星、端粒酶和甲基化的DNA、p53突变、p16超甲基化等来筛查肺癌，发现 88.23%的鳞癌存在FHIT基因缺失，痰脱落细胞检查中也可发现FHIT基因缺失[36]，这说明对基因的检测也有可能成为将来肺癌筛查的一个重要手段。
Micro-RNA与肺癌的生长、侵袭及扩散有着密切的联系[37]，这为我们提供了肺癌筛查可能的另一种手段。通过检测体液（如血液、痰液等）中的micro-RNA，以达到早期发现肺癌的目的。Xing等[38]发现联合检测microRNA-205、microRNA-210和microRNA-708，诊断早期肺癌的敏感性为73%，特异性为96%。Hennessey等[39]通过对55例非小细胞肺癌（NSCLC）和75名健康人micro-RNA的研究得出：联合检查microRNA-15b和microRNA-27b预测NSCLC的特异性达到84%，敏感性100%。遗憾的是由于缺乏类似LDCT大规模的试验研究及检测micro-RNA技术要求等，目前尚没有micro-RNA标志物应用于临床[40]。
肺癌属蛋白组性疾病，蛋白质组学研究及数据库建立将有利于筛查出可用于肺癌早期诊断的分子标志物[41]。有文献报道联合CD98、fascin、多聚免疫球蛋白受体分泌片断和14-3-3 eta筛检，敏感性和特异性分别为95. 56%和76. 92%，与目前临床上常用的指标比较有效性更高[42]。
7 结论和展望
肺癌筛查不仅能提高肺癌早期诊断率、改善肺癌患者生存率及术后生活质量，并能减少社会总体肺癌经济花费等，所以对高危人群进行肺癌筛查是必要的。胸部X线片和/或痰细胞学联合或不联合试验并没有减少肺癌的特定死亡率。但胸部X线片筛查是否能降低肺癌特定死亡率，还有待于PLCO试验的结果。
随机性NLST试验有力地说明LDCT较胸部X线片能有效地降低肺癌患者的死亡率，至少能降低肺癌特异死亡率20%。但若要具体的实施筛查，相应的问题也出现了，如NLST试验中年龄和吸烟史标准是否是一成不变的，筛查频率如何执行，筛查阳性的后续方案是否合适等。LIFE或血清标记物等检查虽然在一些方面优于胸部X线片、CT等检查，但因其检查费用高及操作方法复杂等，致其还未应用于肺癌筛查中，但鉴于其的敏感性及特异性，依然有很好的应用前景。
因此，我们结合NCCN、ACS等肺癌诊治指南和NLST试验的筛查方法谨慎地建议对高危人群进行每年1次的LDCT筛查，最少３年，直至肺癌诊断成立。
随着生活水平和自我健康意识地提高，人们把更多的目光放在了疾病的预防及早期诊断上。肺癌是人们生活中常见的疾病，随着工业化进程的进展，环境污染尤其是大气污染越发严重，我国的肺癌发病率将越来越高。本文旨在通过对肺癌筛查的必要性、高危人群、评价标准和筛查方法等的讨论，以期得到合理的筛查策略。
1 肺癌筛查的必要性
肺癌在所有癌症中所占的比率最高，可达12%，并且每年的死亡率也是最高的，每年全世界范围内有超过100万的肺癌患者死亡[1]。2012年美国癌症协会（American Cancer Society，ACS）统计美国大约有160 340例肺癌患者死亡[2]，超过大肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的总和[3]。即使在医疗发达的美国，其白种人肺癌患者的5年相对生存率也仅为16% [4]，而局限期的肺癌生存率则相对较高。若没有经过筛查，肺癌经常在晚期才能被诊断，导致只有30%患者的肿瘤能被手术切除。大约有85%的肺癌患者都会因其而死亡[3]。筛查能诊断出更多早期局限期肺癌，从理论上讲可以降低其死亡率。
肺癌患者的治疗现在已经成为社会一个巨大的经济负担。据估计美国在2010年肺癌的医疗费用就达到121亿美元，约占所有医疗费用的10% [5]。而晚期肺癌因为其治疗的复杂性，导致其花费又远远高于早期。筛查能更多地诊断出肺癌早期病变，影响临床医生对手术、放疗、化疗等治疗方式的选择。包括美国国立综合癌症网络（NCCN）、ACS等肺癌诊治指南对肺癌早期和中晚期都推荐不同的治疗策略，从这些推荐中我们不难看出早期局限期肺癌会降低临床医生的治疗难度，并能很大地改善治疗效果。
现在国内外越来越多临床工作者用肺癌患者术后的生活质量来评价肺癌的治疗效果，肺癌早期局限期的诊治与肺癌中晚期的诊治相比较，无论是对患者心理还是生理等术后生活质量都有更大的优势。
2 肺癌筛查的高危人群
2.1 肺癌筛查的对象
2013版NCCN肺癌指南将正在吸烟或曾吸烟者列为高危人群，并未对高危人群进行详细地说明。2012版NCCN肺癌指南将低剂量CT（low-dose computed tomography，LDCT）筛查的高危人群列为年龄>55岁，烟龄≥30包年（pack-years）。还有包括ACS等肺癌诊治指南等对肺癌筛查高危人群也缺乏明确、全面地界定。
2.2 肺癌筛查的影响因素
影响因素包括：（1）年龄：50岁以下肺癌发病率较低，60岁以上肺癌发病率急剧上升。研究显示 2005～2009年，男性肺癌的总体发病率高于女性（76.4/10万vs. 52.7/10万），其中50岁以下男女发病率相似，随着年龄的增大，男性发病率逐渐超过女性[4]。（2）高危因素：吸烟是肺癌高危因素中最应关注的，Bain等[6]通过两个前瞻性队列研究得出，正在吸烟的男性和女性每年肺癌发生率分别为232/10万和253/10万。随着年龄、每天抽烟数量及抽烟年数地增加，肺癌发病率会随之升高。（3）高发地域：云南省是我国乃至全世界肺癌的高发区之一。相关研究证实[7-9]，云南东部诸如宣威市、富源县等产燃煤地区，由于烟煤和焦煤的使用导致肺癌高发，并且肺癌死亡率一直居高不下，并且有上升的趋势。（4）其他肺部疾病：如肺气肿、支气管肺炎等肺部疾病也与肺癌的发生有关。Li等[10]报道肺气肿与肺癌发生率有很大的联系，研究结果显示，只要在CT检查中有肺气肿迹象的患者，其肺癌发生率就增加2.79倍（95% CI：2.05，3.81；P<0.000 1）；如果肺气肿≥5%（95% CI：2.78，5.19；P<0.000 1），肺癌发生风险就增加3.80倍；但是当肺气肿≥10%时，肺癌发生率不会进一步升高。肺癌的高危因素尚包括家族史、职业因素等。
因此，结合NCCN、ACS肺癌诊治指南，我们认为肺癌筛查的高危人群包括：（1）年龄>50岁，正在吸烟或戒烟少于15年，并且烟龄≥30包年（pack-years，PKS）；（2）患者有肺气肿、支气管肺炎等其他肺部疾病；（3）居住在产煤区人群，如云南东部等；（4）有肺癌家族史及曾患过其他肿瘤者；（5）职业高危者，如暴露于石棉、重金属等人群。
3 肺癌筛查的目的及评价标准
3.1 筛查的目的
筛查的目的是在疾病还能被治愈的时候检查出来[11]，更理想的情况是筛查手段能够检查出无临床症状的潜在患者，进而进行早期干预，以改变疾病进程、降低死亡率[12]。筛查手段必须是低风险、有一定的敏感性和特异性、能够被接受以及性价比合适。
3.2 筛查的评价标准
生存率和死亡率是两个相互联系但又经常被混淆的概念，但在理解肺癌筛查手段有效性上这两个概念却要严格分开。生存率反映的是诊断后特定的某个时间依然生存的人数[13]，在观察性研究中经常被使用，但生存率也仅仅是能够大概比较不同治疗或干预效果的优劣，并不能充分说明筛查的益处。因为生存率会产生下面3个偏差：领先时间偏差（lead-time bias）、长度偏差（length bias）和过度诊断（over-diagnosis）。
3.2.1 领先时间偏差
领先时间偏差是指相较于未筛查者，筛查者多了一段从筛查出肺癌到肺癌症状出现的时期。肺癌特定生存期（lung-cancer-specific survival）是指肺癌诊断出来到死亡的时间。图 1显示尽管死亡并没有延迟，但筛查可能会人为地延长生存期[13]。
图1
领先时间偏差 图 2 长度偏差 图 3 过度诊断
3.2.2 长度偏差
长度偏差是指相较于侵袭性强的癌症，筛查往往能检查出更多有更长亚临床期的惰性肿瘤。这样惰性肿瘤较侵袭性强的肿瘤在生存期上就有了延长，但这段延长的时间并不能代表实际生存期的延长，只能反映肿瘤的生物学特性而已。因此，癌症这种生物活性的不同往往会导致筛查后生存期延长的假象，见图 2 [13]。
3.2.3 过度诊断
过度诊断是指在筛查中，尤其是用CT筛查，往往能检查出很多异常病变，而其中有很多良性结节等病变。假如患者是在肺癌症状出现前死于非肺癌因素，那么筛查与否就不会影响其生存时间，但进行筛查可能会诊断出处于亚临床期的肺癌，从而错误地评价生存期，见图 3 [13]。
既然生存率在肺癌筛查中有偏差，那么究竟什么才是评价肺癌筛查效果的金标准呢？疾病特异性死亡率（disease-specific death，即筛查出来的人数中死亡的人数）是肺癌筛查效果最标准的检测指标，它是没有偏差的[11]。
因此，在进行肺癌筛查效果评价时，肺癌特异死亡率是最终的评判标准，可以准确地对肺癌筛查手段进行评估。下面将要介绍的肺癌筛查手段效果的评价都将以肺癌特异死亡率作为标准。
4 肺癌筛查的主要手段
4.1 胸部X线片和/或痰细胞学筛查
最早的肺癌筛查试验是在伦敦进行的，持续时间为3年，包括55 000名受试者，受试者被随机分到两组，一组每6个月进行胸部X线片检查，另一组则在3年期的起始和结束时进行胸部X线片检查（Brett，1969）。得到的最终结果是两组的死亡率并无差别。
20世纪70年代，美国国家癌症研究所（the National Cancer Institute，NCI）启动了3个随机临床试验，旨在评价胸部X线片和痰脱落细胞筛查肺癌能否有效：包括the Mayo Lung Project [14]，the Johns Hopkins Lung Project [15]，和the Memorial Sloan-Kettering Lung [16]。其中较为著名的就是the Mayo Lung Project，对4 618名受试者进行每4个月1次的胸部X线片和痰细胞学联合筛查，筛查出肺癌160例，死亡率为3.9/1 000。结果并不优于每年1次的筛查。The Johns Hopkins Lung Project对5 226名受试者进行了与the Mayo Lung Project相似的筛查，筛查出202例肺癌患者，死亡率为3.4/1 000，结果亦无明显的改善。因此，这些试验结果并不能说明胸部X线片检查（不管有没有联合痰检查）能降低肺癌特异性死亡率。
1993年，美国国家癌症研究所（NCI）启动了一项前列腺、肺、结肠、直肠和卵巢癌筛查（PLCO）试验，它的一个很重要的目的就是旨在说明胸部X线片筛查能否减少肺癌的死亡率。PLCO研究包括55～74岁的77 464名受试者，其中包括女性和不吸烟者，并且这些参与者的医从性很好。它对于胸部X线片能否减少死亡率有着决定性的意义，其试验结果预计将在2015年出来。
4.2 低剂量CT
在肺癌检查及筛查中，低剂量CT比胸部X线片更敏感，能检查出小于1cm的肺癌结节[17]。最近几年关于低剂量CT筛查肺癌的综述很多[18-23]，它们都得出CT筛查能更多地检查出早期肺癌，比率大约为38% [24]～66% [25]。是否这就意味着肺癌特异性死亡率能降低，至少在美国国家肺癌筛查（the National Lung Screening Trial，NLST）试验结果出来之前是未知的。
4.2.1 观察性研究
早期肺癌行动计划（the Early Lung Cancer Action Project，ELCAP）[26] 在1993年开始对60岁以上的1 000例高风险吸烟者筛查，他们有至少10包年（pack-years，PKS）吸烟史（中位吸烟史45年），这个试验的结果显示：CT筛查肺癌较胸部X线片更敏感（2.7% vs. 0.7%）。但晚期肺癌的检出率较20世纪70年代的胸部X线片筛查并没有减少，死亡率并没有降低。
其他观察性试验，如the Mayo Clinic Project对1 520名50岁以上参与者进行的每年痰细胞及CT筛查[27]和一个在日本进行的为期3年大宗人群的CT筛查[28]，这些研究无一例外都说明LDCT或CT较胸部X线片对早期肺癌筛查的敏感性好，提高了病灶的检出率。但因其是单一变量的试验，所以对肺癌的特异性死亡率的降低并没有有效的说服力。
4.2.2 随机性研究
现在大量的随机性研究已经在全世界开展。欧洲目前正在进行随机试验，有在荷兰进行的荷兰-比利时肺癌筛查（the NELSON）试验，在丹麦进行的the Danish肺癌筛查试验，以及在意大利进行的the DANTE试验、ITALUNG试验和多中心肺检测（MILD）试验。在美国进行的试验有肺癌筛查研究（the LSS）试验、美国国家肺癌筛查（NLST）试验等。这些试验的目的都是比较CT筛查与不进行筛查或者仅进行胸部X线片筛查的优劣。见表 1。
表1
随机对照研究
NELSON试验对7 577名高危人群进行CT筛查与不筛查的随机对照研究，筛查阳性率为2.6%，其中确诊为肺癌 0.9%，在肺癌中Ⅰ期所占的比率为65.7%，很大程度地提高了肺癌的检出率，特别是Ⅰ期肺癌的诊断。遗憾的是它并没有报道肺癌特定死亡率的结果。
NLST试验旨在回答LDCT是否能够降低肺癌特异性死亡率[29]。它是第1个随机控制性（randomized controlled）肺癌筛查试验。本研究包括了53 364名年龄在55～74岁之间的受试者，他们都有至少30包年（pack-years）烟龄，但是现阶段没有临床症状，而且在试验前的18个月没有做过胸部CT检查。令人振奋的是，在2010年10月这项试验因为提前达到期望的目标而终止，通过LDCT的筛查，至少可降低肺癌特异性死亡率20%。
5 支气管镜检查
CT并不能检查出肺癌病灶侵袭前的病理变化，现在确定支气管内细胞是否癌变应用最广泛的技术是荧光纤维支气管镜（LIFE），它是基于正常和癌变细胞的荧光不同，利用这点可以用支气管镜来确定是否发生了上皮内瘤变。一个多中心联合试验，在普通的支气管镜检查中加入LIFE，检查的敏感性从37.3%提高至75% [32]。但由于LIFE是通过监测病变的总血流量来判断病变性质，导致其难以区分炎症改变与上皮内瘤变，进一步导致假阳性增多。
支气管镜检查还包括修正自荧光技术（the modified autofluorescence technique），它的工作原理与LIFE相同，但是增加了对微血管血运很敏感的过滤器，抛弃了LIFE测肿块总血运判断良恶性的方法，这样在保证敏感度没有明显下降的同时可以提高特异性至80% [33]。另外，还有比较前沿的光学相干断层扫描（the optical coherence tomography）[34]和共聚焦荧光显微镜（the fibered confocal fluorescence microscopy）[35]。前者具有很高的图像分辨率，通过深达3 mm的纵向成像，根据病变的厚度区别炎症与瘤变；后者是应用直径为1 mm的光学微小探头，通过获得0～50 μm深的气管表皮图像来增加敏感度。
这些支气管镜都对肺癌早期细胞学变化的检查有着独特的优势。尽管现在还没有应用于常规的检查及筛查中，但它为肺癌的早期检查及筛查提供了一种可参考使用的手段。
6 血清生物学标志物
癌胚抗原、组织多肽抗原、神经特异性烯醇化酶、糖链抗原CA125、CA199、CA125等是肺癌早期诊断常用的指标，但其因缺乏敏感性、特异性等，对肺癌的筛查意义不大，尤其是作为单一指标使用时；但它却为基因组学及蛋白组学作为筛查的手段提供了思路。
近年来，相当一部分肺癌筛查研究把注意力放在了对癌基因、抑癌基因、端粒酶、甲基化的脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）及微小核糖核酸（micro-ribonucleic acid，micro-RNA）等范畴上。使用分子生物学技术通过检测高危人群的标本中（痰液、血液、支气管肺泡灌洗液、尿液等，甚至呼出的气体）的脆性组氨酸三联体（fragile histidine triad，FHIT）基因微卫星、端粒酶和甲基化的DNA、p53突变、p16超甲基化等来筛查肺癌，发现 88.23%的鳞癌存在FHIT基因缺失，痰脱落细胞检查中也可发现FHIT基因缺失[36]，这说明对基因的检测也有可能成为将来肺癌筛查的一个重要手段。
Micro-RNA与肺癌的生长、侵袭及扩散有着密切的联系[37]，这为我们提供了肺癌筛查可能的另一种手段。通过检测体液（如血液、痰液等）中的micro-RNA，以达到早期发现肺癌的目的。Xing等[38]发现联合检测microRNA-205、microRNA-210和microRNA-708，诊断早期肺癌的敏感性为73%，特异性为96%。Hennessey等[39]通过对55例非小细胞肺癌（NSCLC）和75名健康人micro-RNA的研究得出：联合检查microRNA-15b和microRNA-27b预测NSCLC的特异性达到84%，敏感性100%。遗憾的是由于缺乏类似LDCT大规模的试验研究及检测micro-RNA技术要求等，目前尚没有micro-RNA标志物应用于临床[40]。
肺癌属蛋白组性疾病，蛋白质组学研究及数据库建立将有利于筛查出可用于肺癌早期诊断的分子标志物[41]。有文献报道联合CD98、fascin、多聚免疫球蛋白受体分泌片断和14-3-3 eta筛检，敏感性和特异性分别为95. 56%和76. 92%，与目前临床上常用的指标比较有效性更高[42]。
7 结论和展望
肺癌筛查不仅能提高肺癌早期诊断率、改善肺癌患者生存率及术后生活质量，并能减少社会总体肺癌经济花费等，所以对高危人群进行肺癌筛查是必要的。胸部X线片和/或痰细胞学联合或不联合试验并没有减少肺癌的特定死亡率。但胸部X线片筛查是否能降低肺癌特定死亡率，还有待于PLCO试验的结果。
随机性NLST试验有力地说明LDCT较胸部X线片能有效地降低肺癌患者的死亡率，至少能降低肺癌特异死亡率20%。但若要具体的实施筛查，相应的问题也出现了，如NLST试验中年龄和吸烟史标准是否是一成不变的，筛查频率如何执行，筛查阳性的后续方案是否合适等。LIFE或血清标记物等检查虽然在一些方面优于胸部X线片、CT等检查，但因其检查费用高及操作方法复杂等，致其还未应用于肺癌筛查中，但鉴于其的敏感性及特异性，依然有很好的应用前景。
因此，我们结合NCCN、ACS等肺癌诊治指南和NLST试验的筛查方法谨慎地建议对高危人群进行每年1次的LDCT筛查，最少３年，直至肺癌诊断成立。
