引用本文： 张小飞, 肖亦敏, 程云阁, 陈小中, 贾宝成, 梁亮, 韩石, 肖明弟. 心脏机械瓣膜置换术后华法林低强度抗凝治疗的临床分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2014, 21(2): 270-271. doi: 10.7507/1007-4848.20140075 复制
心脏机械瓣膜置换术后需长期华法林抗凝治疗。为防止出血及血栓等并发症的发生，抗凝标准国际标准化比值（INR）需维持在一安全范围内。目前，欧美较多采用的INR为2.0～3.0，而中国人适合的抗凝强度为INR 1.45～1.96 [1]。由于我国患者在地域种族和饮食差异等方面与外国人不同[2]，使用国外指南的抗凝标准易发生出血等并发症。我们分析了机械瓣置换术后患者华法林抗凝治疗的临床资料，为制定一个适合中国人的抗凝强度标准提供参考。
1 临床资料与方法
1.1 一般资料
纳入2010年9月至2012年9月入院人工机械瓣膜置换术后行华法林抗凝的患者，并接受正规抗凝监测INR的患者212例，既往无出血性疾病历史，无严重肝肾功能不全疾病，抗凝治疗期间无合并使用非甾体类抗炎药物及其他影响凝血功能药物，随访资料完整。其中男108例、女104例，平均年龄（58.4±6.5）岁，体重47～85（60.7±10.3）kg，体表面积1.38～1.79 m2。其中主动脉瓣置换术（AVR）58例，二尖瓣置换术（MVR）86例，双瓣膜置换术（DVR）68例。其中合并心房颤动58例。212例患者按INR分为低强度抗凝组（A组）和标准强度抗凝组（B组），A组的INR范围在1.5～2.0；B组的INR范围在2.0～3.0。两组患者的性别、年龄、体重、体表面积差异均无统计学意义，见表 1。
表1
两组患者临床资料比较（排除标准：（1）依从性不好，连续中断4次以上随访，或不遵医嘱服用华法令者；（2）随访资料不全。
1.2 方法
入选的212例患者均在中度低温，常规体外循环心内直视下行换瓣手术，术后第2 d或拔气管内插管后3～4 h内无出血情况下开始口服华法林（上海信谊制药厂，2.5 mg/片）。起始剂量2.5 mg/d，维持量1.25～5.00 mg/d，平均（2.10±0.58）mg/d。住院期间根据每天测得INR值调整华法林剂量，患者出院后定期检测INR值，术后随访1个月至1年，平均6个月。门诊或电话随访患者，记录出血、血栓及脑卒中等并发症及不良反应发生情况及INR。随访患者，比较两组抗凝相关并发症发生率。
1.3 统计学分析
采用SPSS 15.0软件对数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（
2 结 果
两组年龄、性别、体重及体表面积等方面差异均无统计学意义（P>0.05）。A组患者无出血，血栓及脑卒中发生。B组有5例出血病例，其中3例轻度的牙龈出血（2.63%），1例鼻出血（0.88%），1例消化道出血（0.88%）。A组中血栓形成、脑卒中与B组比较差异无统计学意义（P>0.05）。但出血发生率A组明显低于B组（0% vs. 4.39%），差异有统计学意义（P<0.01）；见表 2。两组均无死亡病例。
表2
两组患者术后不良反应及并发症比较 [n（%）]
3 讨 论
心脏人工机械瓣膜置换术后，由于血流动力学改变及材料的特性容易形成血栓，术后必须终身抗凝治疗。但抗凝不足易致血栓及栓塞，服用过量容易导致出血[3-4]。因此研究如何合理抗凝具有重要的临床意义。随着机械瓣膜制作材料和工艺的不断改进，人造机械瓣膜的血栓发生率已明显下降，国内外对机械瓣膜的抗凝要求也趋于低强度抗凝[5-7]。
抗凝药华法林是直接影响INR的最重要因素。华法林需较长时间才能起效，在完全发挥抗凝作用前所采用的抗凝方法，至今尚不统一。Geno等[8]发现华法林不论是饱和量还是维持量给药，均需一定时间才能达到稳定的抗凝作用[9]。
zhou等[10]发现INR控制在1.4～2.0可明显减少出血的发生率，同时可预防血栓。目前欧洲和北美机械瓣膜置换术后推荐的最佳抗凝强度为INR2.5～3.5。国内主张的最佳抗凝强度为INR 2.0～3.0 [11]。
据国外文献报道，机械瓣膜置换术后患者抗凝严重出血发生率为3%，而国内文献报道抗凝出血发生率为0.8%～9.2%，血栓发生率为0%～4% [12]，是心瓣膜置换术后远期致死的主要原因。最常见的出血部位是皮肤黏膜胃肠道及泌尿生殖道。根据出血程度可为轻度出血和重度出血。轻度出血为皮肤瘀斑，牙龈出血，鼻出血，月经量过多，血尿，柏油样便；重度出血指颅内出血及消化道大出血。其中抗凝出血引起的死亡大多是因为颅内出血。本研究中B组有5例出血病例，其中3例轻度的牙龈出血，1例鼻出血，1例消化道出血，全组无死亡病例。A组中血栓形成，结膜出血及皮肤紫癜与B组差异无统计学意义（P>0.05）。但总体的出血发生率A组明显低于B组（0% vs. 4.39%），差异有统计学意义（P<0.05）。A组出血发生率0%，B组出血总体发生率4.39%，两组出血发生率差异有统计学意义（P<0.05），而两组血栓形成的发生率差异无统计学意义。表明机械瓣膜置换术后INR在1.5～2.0之间相对安全。由于华人抗凝相关的出血发生率明显高于血栓栓塞率（0.79人年vs. 0.44人年）[13-15]，因此抗凝治疗中最主要的并发症是出血，预防出血是减少抗凝相关并发症的关键。
综上，我们认为心脏机械瓣膜置换术后，其抗凝治疗强度应选择INR在1.5～2.0，既能降低出血发生率，又可避免血栓事件，是一个较安全的范围。对于低强度抗凝，期待一个统一的符合中国人的标准。
心脏机械瓣膜置换术后需长期华法林抗凝治疗。为防止出血及血栓等并发症的发生，抗凝标准国际标准化比值（INR）需维持在一安全范围内。目前，欧美较多采用的INR为2.0～3.0，而中国人适合的抗凝强度为INR 1.45～1.96 [1]。由于我国患者在地域种族和饮食差异等方面与外国人不同[2]，使用国外指南的抗凝标准易发生出血等并发症。我们分析了机械瓣置换术后患者华法林抗凝治疗的临床资料，为制定一个适合中国人的抗凝强度标准提供参考。
1 临床资料与方法
1.1 一般资料
纳入2010年9月至2012年9月入院人工机械瓣膜置换术后行华法林抗凝的患者，并接受正规抗凝监测INR的患者212例，既往无出血性疾病历史，无严重肝肾功能不全疾病，抗凝治疗期间无合并使用非甾体类抗炎药物及其他影响凝血功能药物，随访资料完整。其中男108例、女104例，平均年龄（58.4±6.5）岁，体重47～85（60.7±10.3）kg，体表面积1.38～1.79 m2。其中主动脉瓣置换术（AVR）58例，二尖瓣置换术（MVR）86例，双瓣膜置换术（DVR）68例。其中合并心房颤动58例。212例患者按INR分为低强度抗凝组（A组）和标准强度抗凝组（B组），A组的INR范围在1.5～2.0；B组的INR范围在2.0～3.0。两组患者的性别、年龄、体重、体表面积差异均无统计学意义，见表 1。
表1
两组患者临床资料比较（排除标准：（1）依从性不好，连续中断4次以上随访，或不遵医嘱服用华法令者；（2）随访资料不全。
1.2 方法
入选的212例患者均在中度低温，常规体外循环心内直视下行换瓣手术，术后第2 d或拔气管内插管后3～4 h内无出血情况下开始口服华法林（上海信谊制药厂，2.5 mg/片）。起始剂量2.5 mg/d，维持量1.25～5.00 mg/d，平均（2.10±0.58）mg/d。住院期间根据每天测得INR值调整华法林剂量，患者出院后定期检测INR值，术后随访1个月至1年，平均6个月。门诊或电话随访患者，记录出血、血栓及脑卒中等并发症及不良反应发生情况及INR。随访患者，比较两组抗凝相关并发症发生率。
1.3 统计学分析
采用SPSS 15.0软件对数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（
2 结 果
两组年龄、性别、体重及体表面积等方面差异均无统计学意义（P>0.05）。A组患者无出血，血栓及脑卒中发生。B组有5例出血病例，其中3例轻度的牙龈出血（2.63%），1例鼻出血（0.88%），1例消化道出血（0.88%）。A组中血栓形成、脑卒中与B组比较差异无统计学意义（P>0.05）。但出血发生率A组明显低于B组（0% vs. 4.39%），差异有统计学意义（P<0.01）；见表 2。两组均无死亡病例。
表2
两组患者术后不良反应及并发症比较 [n（%）]
3 讨 论
心脏人工机械瓣膜置换术后，由于血流动力学改变及材料的特性容易形成血栓，术后必须终身抗凝治疗。但抗凝不足易致血栓及栓塞，服用过量容易导致出血[3-4]。因此研究如何合理抗凝具有重要的临床意义。随着机械瓣膜制作材料和工艺的不断改进，人造机械瓣膜的血栓发生率已明显下降，国内外对机械瓣膜的抗凝要求也趋于低强度抗凝[5-7]。
抗凝药华法林是直接影响INR的最重要因素。华法林需较长时间才能起效，在完全发挥抗凝作用前所采用的抗凝方法，至今尚不统一。Geno等[8]发现华法林不论是饱和量还是维持量给药，均需一定时间才能达到稳定的抗凝作用[9]。
zhou等[10]发现INR控制在1.4～2.0可明显减少出血的发生率，同时可预防血栓。目前欧洲和北美机械瓣膜置换术后推荐的最佳抗凝强度为INR2.5～3.5。国内主张的最佳抗凝强度为INR 2.0～3.0 [11]。
据国外文献报道，机械瓣膜置换术后患者抗凝严重出血发生率为3%，而国内文献报道抗凝出血发生率为0.8%～9.2%，血栓发生率为0%～4% [12]，是心瓣膜置换术后远期致死的主要原因。最常见的出血部位是皮肤黏膜胃肠道及泌尿生殖道。根据出血程度可为轻度出血和重度出血。轻度出血为皮肤瘀斑，牙龈出血，鼻出血，月经量过多，血尿，柏油样便；重度出血指颅内出血及消化道大出血。其中抗凝出血引起的死亡大多是因为颅内出血。本研究中B组有5例出血病例，其中3例轻度的牙龈出血，1例鼻出血，1例消化道出血，全组无死亡病例。A组中血栓形成，结膜出血及皮肤紫癜与B组差异无统计学意义（P>0.05）。但总体的出血发生率A组明显低于B组（0% vs. 4.39%），差异有统计学意义（P<0.05）。A组出血发生率0%，B组出血总体发生率4.39%，两组出血发生率差异有统计学意义（P<0.05），而两组血栓形成的发生率差异无统计学意义。表明机械瓣膜置换术后INR在1.5～2.0之间相对安全。由于华人抗凝相关的出血发生率明显高于血栓栓塞率（0.79人年vs. 0.44人年）[13-15]，因此抗凝治疗中最主要的并发症是出血，预防出血是减少抗凝相关并发症的关键。
综上，我们认为心脏机械瓣膜置换术后，其抗凝治疗强度应选择INR在1.5～2.0，既能降低出血发生率，又可避免血栓事件，是一个较安全的范围。对于低强度抗凝，期待一个统一的符合中国人的标准。
