引用本文： 张俊, 李印, 于永魁, 朱军伟, 李浩淼, 华胸怀, 孟凡宇. 吉非替尼治疗后行手术切除肺粘液表皮样癌一例. 中国胸心血管外科临床杂志, 2014, 21(3): 379-379. doi: 10.7507/1007-4848.20140104 复制
临床资料 男，10岁，主诉间断咳嗽6个月余。胸部CT示：右肺下叶肿块并肺炎（图 1A），内镜下活检病理示：肺粘液表皮样癌，低级别。正电子发射型X线断层显像-计算机断层扫描成像（PET-CT）显示右肺下叶体积缩小并斑片状及结节状密度增高影，代谢稍增高，提示右肺下叶不张并炎性病变，右肺下叶结节，代谢无异常，纵隔4、7区多发软组织结节，代谢稍活跃。表皮因子受体（EGFR）基因18，19，20，21号外显子检测范围内均未见突变，检测范围内未发现棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因，K-ras基因第12，13密码子为野生型。患者纵隔淋巴结多发转移（N2），病理分期为ⅢA期，给予口服吉非替尼（半量125 mg）治疗20 d，复查胸部CT（图 1B），遂行右开胸右肺中下叶切除加系统淋巴结清扫术。术后病理显示右肺中下叶肺组织炎性细胞浸润，充血，未见明确肿瘤组织，淋巴结未见转移（0/15）。术后恢复好，顺利出院。术后1个月、3个月随访，术后1个月CT（图 1C），患者未见复发和转移，无病生存。
图1
胸部CT
注：A为吉非替尼治疗前肺窗；B为治疗20 d后肺窗；C为术后1个月肺窗
讨论 肺粘液表皮样癌（PMEC）发病率较低，在肺的原发性肿瘤中占0.1％～0.2％ [1]。Han等[2]对5例病理确诊的PMEC研究发现，其EGFR基因突变检测的突变频率为40%（2/5），还报道1例46岁术后复发转移PMEC患者EGFR突变检测为野生型，但应用吉非替尼治疗后患者转移到肺和胸壁上的瘤体缩小和临床症状减轻。本例10岁男童，EGFR基因18，19，20，21号外显子检测范围内均未见突变，结合PET-CT术前病理分期为IIIA期，给予口服吉非替尼治疗后，胸部CT示患者瘤体明显缩小，术后病理检查显示未见明确肿瘤组织，淋巴结0/15。证实PMEC患者EGFR突变检测为野生型，但应用吉非替尼治疗持续有效。
O’Neill [3]研究发现，CREB Regulated Transcription Coac-tivator1-Mastermind-like 2（CRTC1-MAML2）融合基因是PMEC的特征性表现，存在于38%～81%的PMEC。目前体外实验发现CRTC1-MAML2融合基因阳性的粘液表皮样癌细胞系对吉非替尼治疗敏感，其机制可能与CRTC1-MAML2上调EGFR配体双调蛋白（EGFR-AREG）水平有关。Chen等[4]发现CRTC1-MAML2融合基因阳性的MEC细胞株（涎腺细胞系H3118和肺细胞系H292）对EGFR-TKIs高度敏感，并验证细胞株中CRTC1-MAML2融合基因有上调EGFR-AREG的作用，EGFR-AREG信号异常激活是CRTC1-MAML2阳性粘液表皮样癌细胞的生长和生存所必须。因此针对EGFR突变检测为野生型的PMEC患者应用吉非替尼治疗有效，其机制可能与EGFR-TKIs抑制了CRTC1-MAML2融合基因上调EGFR-AREG有关，从而抑制PEMC细胞的生长和存活。
综上所述，分子靶向药物吉非替尼联合手术切除对肺粘液表皮样癌患者是一种可行的治疗方法，但适用患者需要临床筛选，具有EGFR突变的患者在应用EGFR-TKIs治疗中将获益，对于EFGR突变为野生型但表达有CRTC1-MAML2的PMEC也可能是EGFR-TKIs治疗的有效靶点，PMEC的分子发病机制和临床诊断治疗仍待进一步研究。
临床资料 男，10岁，主诉间断咳嗽6个月余。胸部CT示：右肺下叶肿块并肺炎（图 1A），内镜下活检病理示：肺粘液表皮样癌，低级别。正电子发射型X线断层显像-计算机断层扫描成像（PET-CT）显示右肺下叶体积缩小并斑片状及结节状密度增高影，代谢稍增高，提示右肺下叶不张并炎性病变，右肺下叶结节，代谢无异常，纵隔4、7区多发软组织结节，代谢稍活跃。表皮因子受体（EGFR）基因18，19，20，21号外显子检测范围内均未见突变，检测范围内未发现棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因，K-ras基因第12，13密码子为野生型。患者纵隔淋巴结多发转移（N2），病理分期为ⅢA期，给予口服吉非替尼（半量125 mg）治疗20 d，复查胸部CT（图 1B），遂行右开胸右肺中下叶切除加系统淋巴结清扫术。术后病理显示右肺中下叶肺组织炎性细胞浸润，充血，未见明确肿瘤组织，淋巴结未见转移（0/15）。术后恢复好，顺利出院。术后1个月、3个月随访，术后1个月CT（图 1C），患者未见复发和转移，无病生存。
图1
胸部CT
注：A为吉非替尼治疗前肺窗；B为治疗20 d后肺窗；C为术后1个月肺窗
讨论 肺粘液表皮样癌（PMEC）发病率较低，在肺的原发性肿瘤中占0.1％～0.2％ [1]。Han等[2]对5例病理确诊的PMEC研究发现，其EGFR基因突变检测的突变频率为40%（2/5），还报道1例46岁术后复发转移PMEC患者EGFR突变检测为野生型，但应用吉非替尼治疗后患者转移到肺和胸壁上的瘤体缩小和临床症状减轻。本例10岁男童，EGFR基因18，19，20，21号外显子检测范围内均未见突变，结合PET-CT术前病理分期为IIIA期，给予口服吉非替尼治疗后，胸部CT示患者瘤体明显缩小，术后病理检查显示未见明确肿瘤组织，淋巴结0/15。证实PMEC患者EGFR突变检测为野生型，但应用吉非替尼治疗持续有效。
O’Neill [3]研究发现，CREB Regulated Transcription Coac-tivator1-Mastermind-like 2（CRTC1-MAML2）融合基因是PMEC的特征性表现，存在于38%～81%的PMEC。目前体外实验发现CRTC1-MAML2融合基因阳性的粘液表皮样癌细胞系对吉非替尼治疗敏感，其机制可能与CRTC1-MAML2上调EGFR配体双调蛋白（EGFR-AREG）水平有关。Chen等[4]发现CRTC1-MAML2融合基因阳性的MEC细胞株（涎腺细胞系H3118和肺细胞系H292）对EGFR-TKIs高度敏感，并验证细胞株中CRTC1-MAML2融合基因有上调EGFR-AREG的作用，EGFR-AREG信号异常激活是CRTC1-MAML2阳性粘液表皮样癌细胞的生长和生存所必须。因此针对EGFR突变检测为野生型的PMEC患者应用吉非替尼治疗有效，其机制可能与EGFR-TKIs抑制了CRTC1-MAML2融合基因上调EGFR-AREG有关，从而抑制PEMC细胞的生长和存活。
综上所述，分子靶向药物吉非替尼联合手术切除对肺粘液表皮样癌患者是一种可行的治疗方法，但适用患者需要临床筛选，具有EGFR突变的患者在应用EGFR-TKIs治疗中将获益，对于EFGR突变为野生型但表达有CRTC1-MAML2的PMEC也可能是EGFR-TKIs治疗的有效靶点，PMEC的分子发病机制和临床诊断治疗仍待进一步研究。
