引用本文： 张本, 王杨, 刘晓红, 张锡武, 龚德军, 唐昊, 徐志云. 生物瓣置换术后晚期血栓形成原因及应对策略分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2015, 22(4): 292-297. doi: 10.7507/1007-4848.20150081 复制
生物瓣以其良好的血流动力学特性和无需终身抗凝的优点，在临床得到广泛应用。据统计，全球每年近50万的植入瓣膜中57%～60%为生物瓣，在发达国家甚至达到80%[1]。生物瓣置换术后血栓事件绝大多数发生在前3个月[2]，所以一般只需抗凝3个月[3]。生物瓣置换术后晚期（3个月后）血栓（late bioprosthetic valve thrombosis，LBVT）的病例罕见，据报道年发病率仅有0.03%[4]。长海医院2001年1月至2013年7月间共580例患者行生物瓣置换术，仅出现1例（0.2%）LBVT。回顾性分析该患者的临床资料，并结合国内外文献，分析LBVT形成的原因，并提出应对策略。
1 资料与方法
1.1 临床资料
患者，男，67岁。因“主动脉瓣置换术后3年余，活动后胸闷气促1年”于2013年3月入科。患者2009年10月因“主动脉瓣右冠瓣脱垂并重度关闭不全”行主动脉瓣置换术，植入23 mm St. Jude Medical Epic支架生物瓣。术后恢复顺利，华法林抗凝6个月，国际标准化比值（INR）维持在1.5～2.5，停华法林治疗后长期口服阿司匹林（100 mg/d）。既往无高血压病、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、肾病、血液病、恶性肿瘤等疾病史，既往无血栓事件，无吸烟史。查体：主动脉瓣听诊区闻及Ⅴ/6级收缩期喷射样杂音。入院后查心脏超声（图 1）：右冠瓣位置生物瓣瓣叶回声明显增强，活动受限，主动脉瓣生物瓣重度狭窄（跨瓣压差128 mm Hg），升主动脉直径3.9 cm，心脏各房室腔大小正常，左心室心肌增厚，射血分数（EF）正常。心电图：窦性心律；不完全性右束支传导阻滞；ST-T改变。胸部X线片、实验室检查结果无明显异常。再次行主动脉瓣置换术，术中见生物瓣瓣窦大量纤维组织沉着致瓣叶开放严重受限，生物瓣无明显钙化（图 2）。给予更换23 mm Carbomedics双叶机械瓣，将生物瓣及赘生物送病理检查。
图1
患者二次手术前心脏超声
注：箭头示患者主动脉瓣生物瓣上明显回声增强，多普勒测主动脉瓣上最大流速566 cm/s
图2
再次手术取出生物瓣
注：生物瓣流出面上赘生物形成，瓣叶开放受限
1.2 文献回顾
在Pubmed数据库（1989年1月至2013年12月），通过主题词“bioprosthesis”、“heart valve prosthesis”、“thrombosis”进行检索，排除介入瓣膜、心腔内血栓、合并人工瓣膜心内膜炎、三尖瓣或肺动脉瓣血栓及早期血栓的文献。如在同一时期、同一单位出现多次报道，则选择报道例数较多者。
2 结果
2.1 患者病理及随访结果
病理结果提示生物瓣上附着大量血栓，主要位于瓣窦内，与瓣叶粘连较紧密；生物瓣瓣叶结构大致正常，但局部见明显胶原和弹力纤维断裂，瓣叶未见明显钙化（图 3）。患者术后恢复顺利，随访3个月无特殊。
图3
瓣膜病理检查
注：A：生物瓣瓣叶结构大致正常，局部可见纤维断裂，无明显钙化，瓣叶表面可见大量粉尘样赘生物 HE×200；B：赘生物内大量无细胞红染结构HE×200；C：生物瓣瓣叶中可见局部蓝色弹力纤维断裂 维多利亚蓝染色×200；D：纤维素染色阳性，提示赘生物为血栓组织 纤维素染色×200
2.2 文献回顾结果
本研究共纳入20篇文献，47例患者，主动脉瓣26例，二尖瓣21例，发病率0.2%～1.0%。人工瓣膜几乎包括所有主流品牌：Mosaic（14例），Carpentier-Edwards（11例），St. Jude Medical（9例），Hancock（7例），Labcor（2例），Liotta（1例），Intact（1例），Xenom（1例），余1例不明。除2例不能明确外，44例患者接受的是带支架猪瓣，只有1例患者接受的是带支架牛心包瓣。患者资料见表 1。
表1
生物瓣置换术后晚期血栓形成文献资料汇总
3 讨论
生物瓣置换术后早期，瓣叶表面将出现微栓，术后前3或6周达到高峰，而且由于缝合环织物未被新生内膜所覆盖，其瓣膜血栓的发生率甚至与机械瓣相近[25]，而晚期发病率明显下降。Jamieson等[22]报道761例接受生物瓣置换（主动脉瓣586例，二尖瓣204例）的患者中仅二尖瓣位置出现2例LBVT（0.3%）。另一报道中，461例主动脉瓣生物瓣置换术患者中仅4例（0.9%）出现LBVT[13]。国内西京医院报道了303例生物瓣置换术患者的远期随访资料，仅2例LBVT（占0.7%）[26]，本研究中发病率仅为0.2%，而LBVT的年发病率据报道为0.03%～0.13%[24]。虽然LBVT发病率低，但是后果却是灾难性的，它会引起心脏功能损害或动脉栓塞等，是生物瓣置换术后再次手术或晚期死亡的重要原因[23]。而且，LBVT发病率可能远远被低估了。有报道生物瓣置换术后通过规律的心脏超声随访发现瓣膜血栓的发病率甚至可达6%[9]，而通过尸检发现的发病率甚至高达11%[27]，所以临床上对于LBVT的重视可能远远不够。
美国胸科医师学会（ACCP）第9版《抗栓治疗和血栓预防指南》[3]建议主动脉瓣生物瓣置换术后无需华法林抗凝，前3个月予抗血小板治疗，阿司匹林50～100 mg/d或阿司匹林联合氯吡格雷75 mg/d，而3个月后终生阿司匹林治疗；但是二尖瓣生物瓣置换术后前3个月建议华法林治疗，然后终生阿司匹林治疗。但是对合并以下任一高危因素（左心房直径> 55 mm，存在左心房血栓，合并心房颤动，有体循环栓塞史）的患者，指南建议延长华法林治疗，INR控制在2.0～3.0。而美国心脏病协会（ACC/AHA）也建议对于合并心房颤动、左心室EF值< 30%、反复出现血栓栓塞事件、存在高凝状态或高凝体质的患者应长期华法林抗凝[28]。Oliver等[9]报道了通过心脏超声诊断的10例LBVT患者，绝大多数均存在高危因素，其中9例合并慢性心房颤动，6例左心房直径> 55 mm，4例患者左心室功能显著下降，而仅有1例患者长期抗凝治疗，这也证明了对于合并高危因素的患者延长抗凝治疗的重要性。同样，在表 1所示的47例患者中，至少18例合并高危因素，而这些患者中15例在早期抗凝后未再延长抗凝治疗。
但是，不合并高危因素的患者出现LBVT的几率并不低，文献中至少18例为窦性心律，而这其中有10例未合并任何高危因素，本研究报道的患者同样也不存在任何高危因素。对于这些没有高危因素的患者如何进行预防目前国内外没有统一认识。而指南中建议的终生抗血小板治疗似乎也并不能降低LBVT的发生率。Brown等[23]报道的8例LBVT患者均长期阿司匹林治疗，且除1例合并肾癌外其余患者无任何高危因素。Jander等[24]报道的6例LBVT患者也都长期阿司匹林治疗，且除1例外均无明确高危因素。本例患者也同样长期阿司匹林治疗。抗血小板治疗对于LBVT的预防是否有效尚缺乏更全面的研究。
对于LBVT的原因，应该从患者、生物瓣本身以及生物瓣、患者不匹配三个方面进行分析。人工瓣膜患者不匹配常发生在主动脉瓣，瓣膜直径过小，导致瓣膜狭窄，无疑会增加LBVT的机会，但文献中47例患者未发现人工瓣膜不匹配的因素。
患者因素方面，对于存在心房颤动、左心室EF值< 30%、左心房明显增大、反复出现血栓栓塞事件、存在高凝状态或高凝体质等高危因素的患者，LBVT的机会增加，表 1中至少18例合并高危因素。而这些高危因素中，高凝体质是容易被忽视的。Edmond等[14]报道1例LBVT的患者，在发现瓣膜血栓后给予完善检查，发现该患者存在先天性血栓形成倾向（凝血酶原G20210A变种的杂合子）。Aminian等[17]也报道了1例LBVT的患者，经查该患者具有高凝体质（Ⅷ因子高）。所以对于瓣膜置换的患者，术前完善检查以排除高凝体质，对减少LBVT有重要价值。除了上述高危因素，合并恶性肿瘤[23]、二尖瓣置换同期行MAZE手术[16, 19]、二尖瓣置换时保留全部二尖瓣装置[12]也是诱发LBVT的高危因素。
生物瓣本身方面，目前生物瓣经过10年约有20%衰败，由于生物瓣生物组织的衰败、退变，长期植入体内后生物组织的物理磨损等原因，可引起LBVT[25]。本研究中生物瓣植入3年后已出现了明显的纤维断裂，而这可能最终导致了LBVT的出现。所以，指南建议生物瓣植入后终生抗血小板治疗，这在预防LBVT方面有一定的意义。另外，生物瓣的设计及选材也会影响LBVT。Brown等[23]报道4 568例主动脉瓣生物瓣置换的患者中有8例出现LBVT，均为带支架猪瓣，而心包瓣或无支架瓣无一例出现。该作者认为带支架猪瓣不同于心包瓣，均有一个称作“rail”的围栏样设计，这可能会促进瓣叶表面的血液瘀滞从而增加瓣膜血栓发生的机会。Jander等[24]也发现了类似的结果，470例接受主动脉瓣支架生物瓣置换的患者中，6例出现了LBVT，均为猪瓣，心包瓣没有出现。表 1中，除2例不能明确外，44例患者接受的是猪瓣，只有1例患者接受的是牛心包瓣。本研究的患者应用的也是带支架猪瓣。Yap等[29]综述了562篇论文后发现，牛心包瓣在术后并发症（血栓、心内膜炎等）和血流动力学（开口面积、跨瓣压差等）等方面优于猪瓣，这也证明了牛心包瓣在预防LBVT方面优于带支架猪瓣。对于高危因素的患者笔者建议可以优先选择牛心包瓣或无支架瓣。
关于LBVT的预防，笔者认为应对每个瓣膜置换患者进行详细检查，包括临床不常进行的先天性高凝体质的筛查，认真分析有无高危因素。对于无高危因素的患者，应华法林抗凝3个月，然后终生抗血小板治疗。而如果存在上述高危因素，则应延长华法林抗凝时间，甚至终生服用。同时也建议应进行规律的心脏超声检查，对于有高危因素的患者应增加检查的频率[19]，以早期发现亚临床期的人工瓣膜血栓，从而尽早干预。
生物瓣以其良好的血流动力学特性和无需终身抗凝的优点，在临床得到广泛应用。据统计，全球每年近50万的植入瓣膜中57%～60%为生物瓣，在发达国家甚至达到80%[1]。生物瓣置换术后血栓事件绝大多数发生在前3个月[2]，所以一般只需抗凝3个月[3]。生物瓣置换术后晚期（3个月后）血栓（late bioprosthetic valve thrombosis，LBVT）的病例罕见，据报道年发病率仅有0.03%[4]。长海医院2001年1月至2013年7月间共580例患者行生物瓣置换术，仅出现1例（0.2%）LBVT。回顾性分析该患者的临床资料，并结合国内外文献，分析LBVT形成的原因，并提出应对策略。
1 资料与方法
1.1 临床资料
患者，男，67岁。因“主动脉瓣置换术后3年余，活动后胸闷气促1年”于2013年3月入科。患者2009年10月因“主动脉瓣右冠瓣脱垂并重度关闭不全”行主动脉瓣置换术，植入23 mm St. Jude Medical Epic支架生物瓣。术后恢复顺利，华法林抗凝6个月，国际标准化比值（INR）维持在1.5～2.5，停华法林治疗后长期口服阿司匹林（100 mg/d）。既往无高血压病、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、肾病、血液病、恶性肿瘤等疾病史，既往无血栓事件，无吸烟史。查体：主动脉瓣听诊区闻及Ⅴ/6级收缩期喷射样杂音。入院后查心脏超声（图 1）：右冠瓣位置生物瓣瓣叶回声明显增强，活动受限，主动脉瓣生物瓣重度狭窄（跨瓣压差128 mm Hg），升主动脉直径3.9 cm，心脏各房室腔大小正常，左心室心肌增厚，射血分数（EF）正常。心电图：窦性心律；不完全性右束支传导阻滞；ST-T改变。胸部X线片、实验室检查结果无明显异常。再次行主动脉瓣置换术，术中见生物瓣瓣窦大量纤维组织沉着致瓣叶开放严重受限，生物瓣无明显钙化（图 2）。给予更换23 mm Carbomedics双叶机械瓣，将生物瓣及赘生物送病理检查。
图1
患者二次手术前心脏超声
注：箭头示患者主动脉瓣生物瓣上明显回声增强，多普勒测主动脉瓣上最大流速566 cm/s
图2
再次手术取出生物瓣
注：生物瓣流出面上赘生物形成，瓣叶开放受限
1.2 文献回顾
在Pubmed数据库（1989年1月至2013年12月），通过主题词“bioprosthesis”、“heart valve prosthesis”、“thrombosis”进行检索，排除介入瓣膜、心腔内血栓、合并人工瓣膜心内膜炎、三尖瓣或肺动脉瓣血栓及早期血栓的文献。如在同一时期、同一单位出现多次报道，则选择报道例数较多者。
2 结果
2.1 患者病理及随访结果
病理结果提示生物瓣上附着大量血栓，主要位于瓣窦内，与瓣叶粘连较紧密；生物瓣瓣叶结构大致正常，但局部见明显胶原和弹力纤维断裂，瓣叶未见明显钙化（图 3）。患者术后恢复顺利，随访3个月无特殊。
图3
瓣膜病理检查
注：A：生物瓣瓣叶结构大致正常，局部可见纤维断裂，无明显钙化，瓣叶表面可见大量粉尘样赘生物 HE×200；B：赘生物内大量无细胞红染结构HE×200；C：生物瓣瓣叶中可见局部蓝色弹力纤维断裂 维多利亚蓝染色×200；D：纤维素染色阳性，提示赘生物为血栓组织 纤维素染色×200
2.2 文献回顾结果
本研究共纳入20篇文献，47例患者，主动脉瓣26例，二尖瓣21例，发病率0.2%～1.0%。人工瓣膜几乎包括所有主流品牌：Mosaic（14例），Carpentier-Edwards（11例），St. Jude Medical（9例），Hancock（7例），Labcor（2例），Liotta（1例），Intact（1例），Xenom（1例），余1例不明。除2例不能明确外，44例患者接受的是带支架猪瓣，只有1例患者接受的是带支架牛心包瓣。患者资料见表 1。
表1
生物瓣置换术后晚期血栓形成文献资料汇总
3 讨论
生物瓣置换术后早期，瓣叶表面将出现微栓，术后前3或6周达到高峰，而且由于缝合环织物未被新生内膜所覆盖，其瓣膜血栓的发生率甚至与机械瓣相近[25]，而晚期发病率明显下降。Jamieson等[22]报道761例接受生物瓣置换（主动脉瓣586例，二尖瓣204例）的患者中仅二尖瓣位置出现2例LBVT（0.3%）。另一报道中，461例主动脉瓣生物瓣置换术患者中仅4例（0.9%）出现LBVT[13]。国内西京医院报道了303例生物瓣置换术患者的远期随访资料，仅2例LBVT（占0.7%）[26]，本研究中发病率仅为0.2%，而LBVT的年发病率据报道为0.03%～0.13%[24]。虽然LBVT发病率低，但是后果却是灾难性的，它会引起心脏功能损害或动脉栓塞等，是生物瓣置换术后再次手术或晚期死亡的重要原因[23]。而且，LBVT发病率可能远远被低估了。有报道生物瓣置换术后通过规律的心脏超声随访发现瓣膜血栓的发病率甚至可达6%[9]，而通过尸检发现的发病率甚至高达11%[27]，所以临床上对于LBVT的重视可能远远不够。
美国胸科医师学会（ACCP）第9版《抗栓治疗和血栓预防指南》[3]建议主动脉瓣生物瓣置换术后无需华法林抗凝，前3个月予抗血小板治疗，阿司匹林50～100 mg/d或阿司匹林联合氯吡格雷75 mg/d，而3个月后终生阿司匹林治疗；但是二尖瓣生物瓣置换术后前3个月建议华法林治疗，然后终生阿司匹林治疗。但是对合并以下任一高危因素（左心房直径> 55 mm，存在左心房血栓，合并心房颤动，有体循环栓塞史）的患者，指南建议延长华法林治疗，INR控制在2.0～3.0。而美国心脏病协会（ACC/AHA）也建议对于合并心房颤动、左心室EF值< 30%、反复出现血栓栓塞事件、存在高凝状态或高凝体质的患者应长期华法林抗凝[28]。Oliver等[9]报道了通过心脏超声诊断的10例LBVT患者，绝大多数均存在高危因素，其中9例合并慢性心房颤动，6例左心房直径> 55 mm，4例患者左心室功能显著下降，而仅有1例患者长期抗凝治疗，这也证明了对于合并高危因素的患者延长抗凝治疗的重要性。同样，在表 1所示的47例患者中，至少18例合并高危因素，而这些患者中15例在早期抗凝后未再延长抗凝治疗。
但是，不合并高危因素的患者出现LBVT的几率并不低，文献中至少18例为窦性心律，而这其中有10例未合并任何高危因素，本研究报道的患者同样也不存在任何高危因素。对于这些没有高危因素的患者如何进行预防目前国内外没有统一认识。而指南中建议的终生抗血小板治疗似乎也并不能降低LBVT的发生率。Brown等[23]报道的8例LBVT患者均长期阿司匹林治疗，且除1例合并肾癌外其余患者无任何高危因素。Jander等[24]报道的6例LBVT患者也都长期阿司匹林治疗，且除1例外均无明确高危因素。本例患者也同样长期阿司匹林治疗。抗血小板治疗对于LBVT的预防是否有效尚缺乏更全面的研究。
对于LBVT的原因，应该从患者、生物瓣本身以及生物瓣、患者不匹配三个方面进行分析。人工瓣膜患者不匹配常发生在主动脉瓣，瓣膜直径过小，导致瓣膜狭窄，无疑会增加LBVT的机会，但文献中47例患者未发现人工瓣膜不匹配的因素。
患者因素方面，对于存在心房颤动、左心室EF值< 30%、左心房明显增大、反复出现血栓栓塞事件、存在高凝状态或高凝体质等高危因素的患者，LBVT的机会增加，表 1中至少18例合并高危因素。而这些高危因素中，高凝体质是容易被忽视的。Edmond等[14]报道1例LBVT的患者，在发现瓣膜血栓后给予完善检查，发现该患者存在先天性血栓形成倾向（凝血酶原G20210A变种的杂合子）。Aminian等[17]也报道了1例LBVT的患者，经查该患者具有高凝体质（Ⅷ因子高）。所以对于瓣膜置换的患者，术前完善检查以排除高凝体质，对减少LBVT有重要价值。除了上述高危因素，合并恶性肿瘤[23]、二尖瓣置换同期行MAZE手术[16, 19]、二尖瓣置换时保留全部二尖瓣装置[12]也是诱发LBVT的高危因素。
生物瓣本身方面，目前生物瓣经过10年约有20%衰败，由于生物瓣生物组织的衰败、退变，长期植入体内后生物组织的物理磨损等原因，可引起LBVT[25]。本研究中生物瓣植入3年后已出现了明显的纤维断裂，而这可能最终导致了LBVT的出现。所以，指南建议生物瓣植入后终生抗血小板治疗，这在预防LBVT方面有一定的意义。另外，生物瓣的设计及选材也会影响LBVT。Brown等[23]报道4 568例主动脉瓣生物瓣置换的患者中有8例出现LBVT，均为带支架猪瓣，而心包瓣或无支架瓣无一例出现。该作者认为带支架猪瓣不同于心包瓣，均有一个称作“rail”的围栏样设计，这可能会促进瓣叶表面的血液瘀滞从而增加瓣膜血栓发生的机会。Jander等[24]也发现了类似的结果，470例接受主动脉瓣支架生物瓣置换的患者中，6例出现了LBVT，均为猪瓣，心包瓣没有出现。表 1中，除2例不能明确外，44例患者接受的是猪瓣，只有1例患者接受的是牛心包瓣。本研究的患者应用的也是带支架猪瓣。Yap等[29]综述了562篇论文后发现，牛心包瓣在术后并发症（血栓、心内膜炎等）和血流动力学（开口面积、跨瓣压差等）等方面优于猪瓣，这也证明了牛心包瓣在预防LBVT方面优于带支架猪瓣。对于高危因素的患者笔者建议可以优先选择牛心包瓣或无支架瓣。
关于LBVT的预防，笔者认为应对每个瓣膜置换患者进行详细检查，包括临床不常进行的先天性高凝体质的筛查，认真分析有无高危因素。对于无高危因素的患者，应华法林抗凝3个月，然后终生抗血小板治疗。而如果存在上述高危因素，则应延长华法林抗凝时间，甚至终生服用。同时也建议应进行规律的心脏超声检查，对于有高危因素的患者应增加检查的频率[19]，以早期发现亚临床期的人工瓣膜血栓，从而尽早干预。
