引用本文： 邹丽华, 张浩, 刘晋萍, 吴树彬, 王甜. 15 kg以下先心病患儿术后肌酸激酶同工酶与死亡风险的相关性研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2015, 22(4): 311-316. doi: 10.7507/1007-4848.20150086 复制
先天性心脏病患儿心肌保护效果是其手术是否成功的重要因素[1]，该类患儿术前即存在心肌肥厚、紫绀，而手术过程的创伤、血液与体外循环人工管道的接触，都可能引起心肌进一步损伤。因此应用高敏感性与特异性指标检测心肌损伤程度将为临床决策起指导性作用。肌酸激酶同工酶（CK-MB）是目前临床常用于检测患儿心肌损伤的标志物，其敏感性与特异性均明显高于肌酸激酶（CK）。多项成人冠状动脉旁路移植术研究表明，术后24 h CK-MB升高对近期及远期死亡率具有预测作用[2-3]，且当CK-MB升高大于正常值5倍以上时，死亡风险明显增加[4]。在低体重患儿心脏手术中，CK-MB升高是否对死亡事件具有预测价值尚待研究。基于此，本研究旨在评估心脏术后CK-MB升高的独立危险因素及其升高对术后死亡率的预测价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性分析2012年1月1日至2013年12月31日阜外心血管病医院行择期心脏手术的708例体重< 15 kg患儿的临床资料，研究通过医院伦理委员会审查。其中男269例（38.0%）、女439例（62.0%）；新生儿32例（4.5%），婴儿454例（64.1%），年龄> 1岁222例（31.4%）。患儿年龄中位数（四分位间距）为8（6.3～10.4）个月，体重中位数（四分位间距）为10（5.8～24.0）kg。有心脏手术史35例（4.9%），紫绀型先心病440例（62.1%），单心室26例（3.7%），术前左心室射血分数（LVEF）65%（64%～70%），全组术前临床资料见表 1。本研究所在医院将25 IU/L定为小儿CK-MB正常上限，根据患儿术后最高CK-MB值分成三组：A组为正常组（CK-MB≤25 IU/L，n=66）；B组为轻中度升高组（25 IU/L < CK-MB≤125 IU/L，n=483）；C组为重度升高组（CK-MB > 125 IU/L，n=159）。体外循环使用人工心肺机（JostraHL20，Germany）、婴幼儿膜肺（TerumoBabyRx05，Japan），管道由天津塑料研究所提供。所有患儿常规使用血液超滤（Maquet，Germany）。为排除术者及灌注医生、麻醉医生对结果的干扰，本研究所选患儿均由我院小儿外科中心固定工作人员完成，包括3名外科医生、3名麻醉医生及3名灌注医生。
表1
708例患儿术前及术中临床资料[例（%）/中位数（四分位间距）]
1.2 方法
1.2.1 麻醉与体外循环管理
予氯胺酮1.5 mg/kg、芬太尼6μg/kg、派库溴胺0.15 mg/kg麻醉诱导后行气管内插管，术中以微量泵泵入右美托咪啶、芬太尼、派库溴胺以及吸入七氟烷维持麻醉。体外循环管道以佳乐施及勃脉力预充，若存在贫血或低纤维蛋白血症，可行悬浮去白红细胞或血浆预充。患儿采用改良St. ThomasⅡ心脏停搏液进行心肌保护，若可能存在手术时间超过2 h或需深低温停循环，则选择HTK液进行心肌灌注。行心脏畸形矫治术后，所有患儿入小儿重症监护病房，待血流动力学稳定，拔除气管插管后转入普通病房治疗。
1.2.2 数据收集
收集患儿术前临床资料、LVEF、心脏手术史、紫绀；根据RACHS-1系统评分将手术难度分为六级[5]，随着评分增加手术难度增加，且术后死亡率增高。术中收集体外循环时间、主动脉阻断（ACC）时间，手术时间、是否行深低温停循环（DHCA）、二次转机、心脏停搏液类型等资料。所有患儿术后第1 d与第2 d（凌晨5点）常规行生化分析，术后出现低心排血量综合征或怀疑可能存在心肌损伤将再次测定血清CK-MB，一旦出现再次升高，将连续观察CK-MB变化情况。收集术后所有CK-MB值，取最大值进行统计分析。术后收集资料为全因死亡率、恶性室性心律失常、心搏骤停、术后需体外膜式氧合（ECMO）、床旁开胸、再次气管内插管、气管切开、床旁血液超滤、临时起搏器、住院时间、住ICU时间。
1.3 统计学分析
采用SPSS 19.0软件进行统计分析。连续变量以中位数（四分位间距）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal Wallis H检验。分类变量以频数（百分比）表示，采用卡方检验或Fisher确切概率法进行比较。逐步线性回归用于分析术后CK-MB独立危险因素，受试者工作特征（ROC）曲线用于确定术后CK-MB对死亡的预测价值，结果以曲线下面积（AUC）、敏感度、特异度（SP）、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）表示，通过计算最大Youden指数确定最佳临界值。多因素logistic回归用于确定术后死亡的独立危险因素。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
全组体外循环时间96（65～130）min，主动脉阻断时间63（38～91）min，术中深低温停循环4例（0.6%），313例（44.2%）使用HTK液进行心肌保护。全组早期临床结果见表 1。
2.1 影响术后CK-MB升高的因素
术后CK-MB中位数（四分位间距）为78.5（49～120）IU/L。本研究中642例（90.7%）患儿术后CK-MB > 25 IU/L，483例（68.2%）患儿术后CK-MB轻中度升高（25～125 IU/L），159（22.5%）例患儿术后CK-MB重度升高（> 125 IU/L）。逐步多元线性回归分析表明紫绀型先心病（P=0.002）、主动脉阻断（P=0.030）、体外循环时间（P=0.002）、主动脉阻断时间（P=0.016）、二次转机（P < 0.001）、深低温停循环（P=0.024）与术后CK-MB升高独立相关，见表 2。
表2
术后CK-MB升高的影响因素分析
2.2 最高CK-MB与术后不良事件的关系
术后不良事件见表 3，27例（3.8%）患儿术后死亡，死亡原因包括低心排血量综合征19例，多器官功能衰竭2例，恶性室性心律失常3例，急性呼吸衰竭综合征（ARDS）1例，严重肺部感染2例。C组患儿术后死亡率高于B组及A组，差异有统计学意义（P < 0.001）；B组与A组死亡率差异无统计学意义。C组术后ECMO、恶性室性心律失常、气管切开、床旁血液超滤、临时起搏器发生率均高于B组及A组，术后住院时间及住ICU时间均较B组及A组长。B组除临时起搏器发生率高于A组外（P=0.03），其余差异均无统计学意义。患儿CK-MB升高> 125 IU/L与术后发生不良事件明显相关。
表3
各组术后不良事件发生率比较[例（%）/中位数（四分位间距）]
2.3 CK-MB对术后死亡的预测分析
统计结果表明术后最高CK-MB值对术后死亡有预测价值，ROC曲线下面积（AUC）为0.748（95%CI：0.627～0.871，P < 0.001），最佳预测临界值点为168.5 IU/L，敏感度为54.2%，特异性为90.8%，阳性预测值为17.3%，阴性预测值为98.4%，见图 1。
图1
CK-MB预测术后死亡的ROC曲线
2.4 术后死亡危险因素分析
单因素logistic回归表明紫绀型先心病、RACHS-1系统评分、单心室、体外循环时间、主动脉阻断时间、手术时间、DHCA、再次转机、术后CK-MB > 168.5 IU/L均与术后死亡相关。多因素logistic回归分析表明术后CK-MB > 168.5 IU/L为术后死亡独立危险因素（OR=6.364，P < 0.001）。此外，体外循环时间（OR=1.009，P < 0.001）与DHCA（OR=18.546，P=0.014）也为术后死亡危险因素，见表 4。
表4
术后死亡事件危险因素分析
3 讨论
小儿心脏术后CK-MB升高十分常见，CK-MB是早期心肌损伤的标志物，但其特异度低，在成人研究中甚至认为TnI存在后CK-MB不纳入检测对预后没有影响，但CK-MB敏感度较高且在心肌损伤后出现早，对15 kg以下患儿术后是否具有预测效能还有待研究。本研究回顾性分析心脏手术患儿术后最大CK-MB值，阐明了术后CK-MB升高的影响因素，并发现术后CK-MB > 168.5 IU/L对术后死亡具有较好的预测价值，可作为术后死亡的筛查指标。
术后CK-MB升高受多个因素的影响。紫绀型先心病患儿术前因慢性缺氧即处于应激状态，心肌更易因术中缺血再灌注受到损伤[6-7]。Boucek等[8]发现紫绀型先心病患儿术前即存在CK-MB异常升高，心脏术后紫绀型先心病患儿心肌损伤较非紫绀型先心病患儿更严重，预后更差[9]。体外循环是先心病术后心肌损伤的另一因素，尽管心脏停搏液可以降低心肌氧代谢，减轻术中心肌损伤，但由于体外循环要求血液与大面积人工材料相接触，人工材料可触发心肌的炎症反应[10-13]，尤其在缺血再灌注时，大量自由基与炎性物质产生，可以产生明显的心肌损伤[11-14]。Clermont等[15]则发现先心病患儿心肌损伤程度与缺血时间的长短有关。此外，本研究还发现二次转机及DHCA与术后CK-MB升高相关，此类患儿可能存在心脏手术时间长、脱机困难，心肌损伤更严重。
CK-MB术后升高> 125 IU/L与术后不良事件相关，该结果在既往研究中未见报道。CK-MB < 168.5 IU/L对术后不发生死亡事件具有很强的预测价值，阴性预测值为98.4%，然而CK-MB升高> 168.5 IU/L对死亡事件阳性预测值仅为17.3%。由于阳性预测值与事件发生率相关，本研究中患儿死亡率仅为3.8%，低死亡率可以解释本研究中的低阳性预测值，因此本研究认为168.5 IU/L可作为术后死亡事件发生的筛查指标。
多因素回归分析发现CK-MB > 168.5 IU/L为术后死亡事件的独立危险因素，这一结果与既往研究不同。Mildh等[16]在其1 001例先天性心脏病手术患儿的回顾性研究中发现，术后1～2 d的CK-MB与死亡事件不相关，然而，TnI以其较好的特异性与死亡事件明显相关[16-18]。与既往研究结果不一致可从以下两点得到解释：一方面，既往研究关注患儿术后1～2 d CK-MB值，而本研究关注了术后所有CK-MB并取最高值进行分析。虽然CK-MB在术后24 h内可达峰值，但部分患儿由于术后可能持续存在心肌缺血与坏死，CK-MB可在术后数日内持续升高，心肌损伤不断加重，因此，本研究认为术后CK-MB最大值较24 h内峰值能更好地反映心肌损伤的严重程度。另一方面，基于ROC曲线的最佳临界值，本研究将CK-MB这一连续变量转换成二分类变量以探索高于最佳临界值是否可作为死亡事件独立相关的危险因素，这种方法学的差异必然影响研究结果。
本研究仍存在以下几点不足：首先，研究中所有血样均为凌晨固定时点采集，因此难以获得术后24 h内CK-MB变化趋势及CK-MB真正的峰值，术后最大CK-MB值可能被低估，但固定采样时间遵从临床实际，因而更易于在临床推广应用。其次，理想的预测模型应为前瞻性研究，本研究虽然进行了大样本量的回顾性分析，但结果还有待前瞻性多中心研究的证实。再次，本研究患儿病种及手术种类繁多，患儿基线资料差别大，可能影响手术预后，但这一特点也使得本研究应用范围更广。
术后CK-MB受到紫绀型先心病、主动脉阻断、体外循环时间、主动脉阻断时间、二次转机、深低温停循环多个因素的影响。小儿心脏术后CK-MB重度升高与术后死亡事件的发生明显相关，CK-MB > 168.5 IU/L为术后死亡事件的独立危险因素。
先天性心脏病患儿心肌保护效果是其手术是否成功的重要因素[1]，该类患儿术前即存在心肌肥厚、紫绀，而手术过程的创伤、血液与体外循环人工管道的接触，都可能引起心肌进一步损伤。因此应用高敏感性与特异性指标检测心肌损伤程度将为临床决策起指导性作用。肌酸激酶同工酶（CK-MB）是目前临床常用于检测患儿心肌损伤的标志物，其敏感性与特异性均明显高于肌酸激酶（CK）。多项成人冠状动脉旁路移植术研究表明，术后24 h CK-MB升高对近期及远期死亡率具有预测作用[2-3]，且当CK-MB升高大于正常值5倍以上时，死亡风险明显增加[4]。在低体重患儿心脏手术中，CK-MB升高是否对死亡事件具有预测价值尚待研究。基于此，本研究旨在评估心脏术后CK-MB升高的独立危险因素及其升高对术后死亡率的预测价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性分析2012年1月1日至2013年12月31日阜外心血管病医院行择期心脏手术的708例体重< 15 kg患儿的临床资料，研究通过医院伦理委员会审查。其中男269例（38.0%）、女439例（62.0%）；新生儿32例（4.5%），婴儿454例（64.1%），年龄> 1岁222例（31.4%）。患儿年龄中位数（四分位间距）为8（6.3～10.4）个月，体重中位数（四分位间距）为10（5.8～24.0）kg。有心脏手术史35例（4.9%），紫绀型先心病440例（62.1%），单心室26例（3.7%），术前左心室射血分数（LVEF）65%（64%～70%），全组术前临床资料见表 1。本研究所在医院将25 IU/L定为小儿CK-MB正常上限，根据患儿术后最高CK-MB值分成三组：A组为正常组（CK-MB≤25 IU/L，n=66）；B组为轻中度升高组（25 IU/L < CK-MB≤125 IU/L，n=483）；C组为重度升高组（CK-MB > 125 IU/L，n=159）。体外循环使用人工心肺机（JostraHL20，Germany）、婴幼儿膜肺（TerumoBabyRx05，Japan），管道由天津塑料研究所提供。所有患儿常规使用血液超滤（Maquet，Germany）。为排除术者及灌注医生、麻醉医生对结果的干扰，本研究所选患儿均由我院小儿外科中心固定工作人员完成，包括3名外科医生、3名麻醉医生及3名灌注医生。
表1
708例患儿术前及术中临床资料[例（%）/中位数（四分位间距）]
1.2 方法
1.2.1 麻醉与体外循环管理
予氯胺酮1.5 mg/kg、芬太尼6μg/kg、派库溴胺0.15 mg/kg麻醉诱导后行气管内插管，术中以微量泵泵入右美托咪啶、芬太尼、派库溴胺以及吸入七氟烷维持麻醉。体外循环管道以佳乐施及勃脉力预充，若存在贫血或低纤维蛋白血症，可行悬浮去白红细胞或血浆预充。患儿采用改良St. ThomasⅡ心脏停搏液进行心肌保护，若可能存在手术时间超过2 h或需深低温停循环，则选择HTK液进行心肌灌注。行心脏畸形矫治术后，所有患儿入小儿重症监护病房，待血流动力学稳定，拔除气管插管后转入普通病房治疗。
1.2.2 数据收集
收集患儿术前临床资料、LVEF、心脏手术史、紫绀；根据RACHS-1系统评分将手术难度分为六级[5]，随着评分增加手术难度增加，且术后死亡率增高。术中收集体外循环时间、主动脉阻断（ACC）时间，手术时间、是否行深低温停循环（DHCA）、二次转机、心脏停搏液类型等资料。所有患儿术后第1 d与第2 d（凌晨5点）常规行生化分析，术后出现低心排血量综合征或怀疑可能存在心肌损伤将再次测定血清CK-MB，一旦出现再次升高，将连续观察CK-MB变化情况。收集术后所有CK-MB值，取最大值进行统计分析。术后收集资料为全因死亡率、恶性室性心律失常、心搏骤停、术后需体外膜式氧合（ECMO）、床旁开胸、再次气管内插管、气管切开、床旁血液超滤、临时起搏器、住院时间、住ICU时间。
1.3 统计学分析
采用SPSS 19.0软件进行统计分析。连续变量以中位数（四分位间距）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal Wallis H检验。分类变量以频数（百分比）表示，采用卡方检验或Fisher确切概率法进行比较。逐步线性回归用于分析术后CK-MB独立危险因素，受试者工作特征（ROC）曲线用于确定术后CK-MB对死亡的预测价值，结果以曲线下面积（AUC）、敏感度、特异度（SP）、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）表示，通过计算最大Youden指数确定最佳临界值。多因素logistic回归用于确定术后死亡的独立危险因素。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
全组体外循环时间96（65～130）min，主动脉阻断时间63（38～91）min，术中深低温停循环4例（0.6%），313例（44.2%）使用HTK液进行心肌保护。全组早期临床结果见表 1。
2.1 影响术后CK-MB升高的因素
术后CK-MB中位数（四分位间距）为78.5（49～120）IU/L。本研究中642例（90.7%）患儿术后CK-MB > 25 IU/L，483例（68.2%）患儿术后CK-MB轻中度升高（25～125 IU/L），159（22.5%）例患儿术后CK-MB重度升高（> 125 IU/L）。逐步多元线性回归分析表明紫绀型先心病（P=0.002）、主动脉阻断（P=0.030）、体外循环时间（P=0.002）、主动脉阻断时间（P=0.016）、二次转机（P < 0.001）、深低温停循环（P=0.024）与术后CK-MB升高独立相关，见表 2。
表2
术后CK-MB升高的影响因素分析
2.2 最高CK-MB与术后不良事件的关系
术后不良事件见表 3，27例（3.8%）患儿术后死亡，死亡原因包括低心排血量综合征19例，多器官功能衰竭2例，恶性室性心律失常3例，急性呼吸衰竭综合征（ARDS）1例，严重肺部感染2例。C组患儿术后死亡率高于B组及A组，差异有统计学意义（P < 0.001）；B组与A组死亡率差异无统计学意义。C组术后ECMO、恶性室性心律失常、气管切开、床旁血液超滤、临时起搏器发生率均高于B组及A组，术后住院时间及住ICU时间均较B组及A组长。B组除临时起搏器发生率高于A组外（P=0.03），其余差异均无统计学意义。患儿CK-MB升高> 125 IU/L与术后发生不良事件明显相关。
表3
各组术后不良事件发生率比较[例（%）/中位数（四分位间距）]
2.3 CK-MB对术后死亡的预测分析
统计结果表明术后最高CK-MB值对术后死亡有预测价值，ROC曲线下面积（AUC）为0.748（95%CI：0.627～0.871，P < 0.001），最佳预测临界值点为168.5 IU/L，敏感度为54.2%，特异性为90.8%，阳性预测值为17.3%，阴性预测值为98.4%，见图 1。
图1
CK-MB预测术后死亡的ROC曲线
2.4 术后死亡危险因素分析
单因素logistic回归表明紫绀型先心病、RACHS-1系统评分、单心室、体外循环时间、主动脉阻断时间、手术时间、DHCA、再次转机、术后CK-MB > 168.5 IU/L均与术后死亡相关。多因素logistic回归分析表明术后CK-MB > 168.5 IU/L为术后死亡独立危险因素（OR=6.364，P < 0.001）。此外，体外循环时间（OR=1.009，P < 0.001）与DHCA（OR=18.546，P=0.014）也为术后死亡危险因素，见表 4。
表4
术后死亡事件危险因素分析
3 讨论
小儿心脏术后CK-MB升高十分常见，CK-MB是早期心肌损伤的标志物，但其特异度低，在成人研究中甚至认为TnI存在后CK-MB不纳入检测对预后没有影响，但CK-MB敏感度较高且在心肌损伤后出现早，对15 kg以下患儿术后是否具有预测效能还有待研究。本研究回顾性分析心脏手术患儿术后最大CK-MB值，阐明了术后CK-MB升高的影响因素，并发现术后CK-MB > 168.5 IU/L对术后死亡具有较好的预测价值，可作为术后死亡的筛查指标。
术后CK-MB升高受多个因素的影响。紫绀型先心病患儿术前因慢性缺氧即处于应激状态，心肌更易因术中缺血再灌注受到损伤[6-7]。Boucek等[8]发现紫绀型先心病患儿术前即存在CK-MB异常升高，心脏术后紫绀型先心病患儿心肌损伤较非紫绀型先心病患儿更严重，预后更差[9]。体外循环是先心病术后心肌损伤的另一因素，尽管心脏停搏液可以降低心肌氧代谢，减轻术中心肌损伤，但由于体外循环要求血液与大面积人工材料相接触，人工材料可触发心肌的炎症反应[10-13]，尤其在缺血再灌注时，大量自由基与炎性物质产生，可以产生明显的心肌损伤[11-14]。Clermont等[15]则发现先心病患儿心肌损伤程度与缺血时间的长短有关。此外，本研究还发现二次转机及DHCA与术后CK-MB升高相关，此类患儿可能存在心脏手术时间长、脱机困难，心肌损伤更严重。
CK-MB术后升高> 125 IU/L与术后不良事件相关，该结果在既往研究中未见报道。CK-MB < 168.5 IU/L对术后不发生死亡事件具有很强的预测价值，阴性预测值为98.4%，然而CK-MB升高> 168.5 IU/L对死亡事件阳性预测值仅为17.3%。由于阳性预测值与事件发生率相关，本研究中患儿死亡率仅为3.8%，低死亡率可以解释本研究中的低阳性预测值，因此本研究认为168.5 IU/L可作为术后死亡事件发生的筛查指标。
多因素回归分析发现CK-MB > 168.5 IU/L为术后死亡事件的独立危险因素，这一结果与既往研究不同。Mildh等[16]在其1 001例先天性心脏病手术患儿的回顾性研究中发现，术后1～2 d的CK-MB与死亡事件不相关，然而，TnI以其较好的特异性与死亡事件明显相关[16-18]。与既往研究结果不一致可从以下两点得到解释：一方面，既往研究关注患儿术后1～2 d CK-MB值，而本研究关注了术后所有CK-MB并取最高值进行分析。虽然CK-MB在术后24 h内可达峰值，但部分患儿由于术后可能持续存在心肌缺血与坏死，CK-MB可在术后数日内持续升高，心肌损伤不断加重，因此，本研究认为术后CK-MB最大值较24 h内峰值能更好地反映心肌损伤的严重程度。另一方面，基于ROC曲线的最佳临界值，本研究将CK-MB这一连续变量转换成二分类变量以探索高于最佳临界值是否可作为死亡事件独立相关的危险因素，这种方法学的差异必然影响研究结果。
本研究仍存在以下几点不足：首先，研究中所有血样均为凌晨固定时点采集，因此难以获得术后24 h内CK-MB变化趋势及CK-MB真正的峰值，术后最大CK-MB值可能被低估，但固定采样时间遵从临床实际，因而更易于在临床推广应用。其次，理想的预测模型应为前瞻性研究，本研究虽然进行了大样本量的回顾性分析，但结果还有待前瞻性多中心研究的证实。再次，本研究患儿病种及手术种类繁多，患儿基线资料差别大，可能影响手术预后，但这一特点也使得本研究应用范围更广。
术后CK-MB受到紫绀型先心病、主动脉阻断、体外循环时间、主动脉阻断时间、二次转机、深低温停循环多个因素的影响。小儿心脏术后CK-MB重度升高与术后死亡事件的发生明显相关，CK-MB > 168.5 IU/L为术后死亡事件的独立危险因素。
