肺癌的治疗非常复杂，需要多学科联合来提供综合治疗。介入性肺脏病学是利用微创的方式为疑似肺癌的患者进行初步诊断和分期，在目前仍是一个不断发展的学科领域。支气管超声引导下的对纵隔淋巴结采样进行分期，同时进行驱动突变检测是早期和晚期肺癌诊断及治疗的重要工具，支气管超声引导下支气管镜的进步使得可疑周围性病变的组织学采样的并发症发生率大大降低同时为立体定向放疗植入基准标记。此外，介入性肺脏病学可以缓解不可手术的癌症及晚期癌症。由于低剂量CT扫描用于肺癌的早期发现，对肺部结节的治疗有经验的肺病专科医师来说，最重要的是尽可能减少侵袭性采样，整合多学科诊治的模式进行分期。
引用本文： RyuPeter Hambrook Tofts, PeterMJ Lee, ArthurWai Sung. 介入性肺脏病学在早期非小细胞肺癌诊断及治疗中的应用. 中国胸心血管外科临床杂志, 2015, 22(4): 344-354. doi: 10.7507/1007-4848.20150094 复制
1 介入性肺病学的背景
20世纪初的时候，呼吸科医生提供的主要的医疗处理是照顾在住疗养院里感染了肺结核的患者。在那个时代，肺结核是仅次于急性肺炎和病毒性感冒的第二大死因[1-2]。随着抗菌药物包括异烟肼及青霉素的发展，使得效果显著改善。在随后的几十年里，吸食烟草在美国变得流行，直到20世纪中期，根据流行病学资料显示肺癌的发生与吸烟密切相关[3]。从此以后，肺科医生必须处理由于烟草导致的各种肺疾病如肺气肿。随着肺癌成为不论男女的主要的癌症死因，肺科医生在肺癌治疗中的地位也越来越重要。戒烟工作仍需肺科医生发挥作用，主要考虑是戒烟可预防肺癌。当时1/5的美国人都是吸烟者，在那些经济落后的群体中，数量增加至40%[4]。另一方面，肺科医生在肺癌的处理方面从晚期肺癌的诊断和手术风险分层治疗演变为融入到早期疾病的个体化的多学科综合治疗。
介入性肺脏病学（interventional pulmonology，IP）集中在支气管内技术的诊断及治疗的使用和发展[5-7]。IP医疗设备的组成（不仅局限于）硬质支气管镜、支气管内激光治疗、电烙术、冷冻治疗近距离放射治疗、支气管或气管支架置入术，以及肺癌医生应用的先进的诊断技术如支气管内超声（EBUS）和导航支气管镜检查（NB）(表 1）。
表1
目前肺癌治疗的接入及先进的诊断方式
需要注意的是，IP的应用范围取决于多学科团队如胸部放射科医师，放射肿瘤科医师，及胸外科医师的密切协作和互补关系。本综述覆盖了现在应用于早期肺癌的所有诊断和治疗的技术。
2 支气管镜早期发现恶性肿瘤
肺癌是实体肿瘤中最大的致死疾病，85%归因于严重的吸烟。而且，尽管有多年吸烟史的人戒烟了，但仍然是肺癌的高发人群[8]。在过去的十年里，应用低剂量CT在肺癌的检测方面比胸片显示出优越性[8]。
Henscke等[9]进行一个前瞻性研究，31 567例有症状的患者，应用低剂量CT诊断出肺癌患者共484例，85%分期为Ⅰ期，经过治疗后10年生存率达到88%（95%CI：88%～95%）。赞助肺癌筛查试验的美国国家癌症研究所（NSLT）支持他的研究结果，NSLT进行了一个随机对照试验，将53 454例患者随机分成3年内每年进行低剂量CT扫描及胸片组[8]。3年后，NSLT的观察者得到了第一个目标，是相对降低了20%肺癌死亡率。经过1年的筛查后，320例患者需要继续筛查来阻止死亡。尽管这个试验设计存在缺陷，但是在社区应用低剂量CT具有实用性和性价比，使筛查早期肺癌及降低由癌症导致的死亡这个目标得以实现。
由于NSLT的结果，美国预防服务工作组近来升级了他们最初的2004年关于肺癌筛查的建议。主要的建议是，在NSLT基础上建议年龄在55～79岁之间的具有30包年吸烟史的高危人群进行低剂量CT扫描筛查。这个建议的成效与肺科医生准确及时的诊断，合适的患者危险分层，合适的组织活检，以及需要熟悉超出肺科肿瘤医生需要的肿瘤分型知识如肺癌的分子表达谱都是分不开的。
从中央气道支气管镜来筛查早期恶性是在过去的十几年里一直应用的。中央型的鳞状细胞癌经过几个阶段的发展，从化生、不典型增生、原位癌（CIS）到浸润[10]。支气管癌的细胞转化被描述成基底层病变、化生、不典型增生及原位癌（CIS）[11]。原位癌的特点为整个上皮细胞学异型性的浸润。支气管镜定期复查通过自发荧光支气管镜检查（AFB）和无论是痰细胞学阳性还是上呼吸道肿瘤的这些高度可疑的肺癌患者中取活检的数据表明重度不典型增生很有可能发展成原位癌或者进一步进展为癌症[12-13]。另外，Bota等[13]表明75%的原位癌病变持续3个月，就需要治疗。目前美国胸科医师学院（ACCP）就对原位癌及重度不典型增生的建议是可以行纤维支气管镜（WLB）检查来定期复查来排除用自发荧光支气管镜检查（AFB）发现的支气管病变[14]。然而，因为AFB有较高的假阳性率及较低的特异性，难以区分气道炎症还是异形组织，从而限制了它排除不必要活检的可能的能力[15]。
2.1 窄带成像技术（NBI）
NBI是利用蓝光（400～430和420～470 nm；B1和B2）、绿光（560～590 nm）的窄带波长来更好的观察黏膜下血管的病变情况[16-17]。这个方法可以有效地区分正常黏膜与血管高度癌前病变比如血管新生鳞状上皮不典型增生（ASD）。ASD的特点是微血管出芽进入气管黏膜的不典型增生细胞[18]。NBI比WLB和AFB能提高ASD检出的敏感性[19-21]。NBI和AFB的诊断率基本相同，并没有增加假阳性率，这表明NBI可以是早期肺癌检查的方法。NBI唯一的优势是发现AFB无法发现的早期血管生成，具有高特异性（85%～90%）及阴性预测值（> 90%），可以影响治疗决策[22]。目前，ACCP推荐应用NBI或AFB为计划行早期肺癌切除术的患者描述肿瘤范围[23]。
3 早期肺癌的诊断与分期
3.1 孤立性肺结节（SPN）
肺科医师接诊的大部分肺内孤立性结节的患者一般都是不经意中发现而就诊的。同时，作为早期肺癌的筛选工作的发展，使得肺科医师能熟练地处理孤立性肺结节。
目前ACCP的指南建议，观察、活检或直接手术切除取决于患者及孤立性肺结节的特征。肺科医师进行活检促进了支气管镜技术的发展。通常，如果需要进行活检的是位于周围性病变，那么指南建议经胸腔穿刺（TTNB）作为首选方法，并诊断率略低于90%[23-25]。传统的利用支气管镜取活检的诊断率只有14%～63%[26]。2012年，Wang [25]发表了一个有39个研究的Meta分析（所有的病例数> 3 000），结果提示诊断率有70%。虽然相比较于标准的支气管内镜的诊断率有提高，但是还是低于经胸腔穿刺的诊断率。同时，Wang还报道了在TTNB中的气胸发生率为25%（其中15%为需要胸管），而支气管镜的发生率< 2%（其中< 1%的为需要胸管）。还有三种主要的支气管镜检查技术是径向气道内探头EBUS（radial probe-EBUS，RP-EBUS），虚拟支气管镜导航（virtual bronchoscopic navigation，VBN）及电磁导航支气管镜检查（electromagnetic navigational bronchoscopy，ENB）[5]。
3.2 径向气道内探头EBUS（RP-EBUS）
RP-EBUS是利用超声来进行探查。它能更好地看清支气管壁及原位癌。它还是唯一一种技术可以实时地确认病变的范围，与传统的有或没有荧光透视技术的支气管镜活检技术相比，准确率所有提高[27-31]。在一个有131例患者的前瞻性群组研究中[32]，RP-EBUS在检测气管壁浸润方面显示出了比CT（分别是75%和51%）更好的敏感性及准确率（分别是89%和100%）。RP-EBUS用一个可弯曲的气管镜来进入细支气管，更好的接近肿瘤，然后收缩辐射探针使叶鞘通过导槽直至可以清楚地看到肿瘤。然后移动探针使叶鞘到达合适的位置，通过叶鞘引导使活检取样钳进入，从而取得活检组织（图 1）。Steinfort等进行了13个研究共1 090例患者的meta分析，显示RP-EBUS对SPN的特异度是1.0（95%CI：0.99～1.0），敏感度是0.73（95%CI：0.70～0.76）[33]。Eberthardt等随机对照试验，显示引导叶鞘的RP-EBUS的诊断率只有69%[34]。在SPN的平均直径为25 mm时，如果与电磁导航支气管镜检查（ENB）相结合的话诊断率会提高到88%，与TTNB的诊断率相近。
图1
A为径向探头20 MHz的支气管内超声装配到一个治疗支气管镜通道；B为径向EBUS图像外围病变（箭头）（感谢Olympus Endoscopy USA）
3.3 电磁导航支气管镜检查（ENB）
ENB是一种先进的技术，比传统支气管镜更能接近周围性结节。类似于全球定位系统（GPS），ENB能够利用病人床板下方产生的电磁场，应用一个专有的传感器探头进行实时的定位[16, 35]。将患者的CT数据及设定包括靶区病变的解剖标记植入预先装载的程序。传导探针（直径1 mm，长8 mm）通过普通气管镜的工作通道装入内拉通式导管里。虚拟的支气管镜图像与附带预先设定的解剖标记的支气管镜实时视频配准来完成导航。一旦气管镜进入感兴趣区域，内拉通式导管里的传导探针将会继续进入直到达到病变区。这个时候撤掉传导探针，仅留下导管作为一个工作通道（图 2）。ENB的诊断率报道只有59%～74%[36-38]。早期的研究认为肿瘤的大小是很重要的，但是最近认为CT的差异（对图像数据配准精确度的测定）决定了导航的成功与否[36, 38]。另一个影响总成功率的因素与局部解剖及距离相关[39-40]。Seijo和他的同事[39]在连续51例患者中在支气管做出明显的标示可以提高成功率到79%。
图2
A为电磁导航支气管镜检查（经同意转载自SuperDimension®ENBTM）；B为在处理的过程中屏幕截图
注：到病变的这条路线（粉红色线）是由胸部CT图像分析预定。目标（绿色球体）和到目标的距离是不断更新的。（感谢Cicenia博士，克利夫兰诊所基金会）
目前，Asano和他的同事的随机对照试验显示虚拟支气管镜导航系统（VBN，一种没有电磁相关的计算机引导系统）有一个超细支气管镜可以显著提高右上肺叶病变、后前位X线片检查不能发现的病变、以及第三级支气管所在之周围肺野内病变的诊断率[41]。然而，这项技术的局限性是在达到结节的时候不能实时的确认。如果增加径向EBUS将会克服这个局限从而使诊断率增加到88%～93%[42]。
3.4 气管内超声下经支气管细针穿刺（EBUS-TBNA）进行肺癌分期
对淋巴结性质的分期及确定是非小细胞肺癌的诊断和治疗的重心（图 3）。在可手术的Ⅰ和Ⅱ期患者治疗选择是手术切除，而Ⅲ期及以上的患者应放化综合治疗[43]。在多学科讨论下，认为通过新辅助治疗后ⅢA期患者可行手术切除[23]。纵隔淋巴结转移的诊断是任何异常淋巴结的活检，其次是CT/PET影像的诊断。根据不同的人群患病率，只有显示不是恶性的图像是不够的，必须有病理分期来分层治疗[44-45]。如在组织胞浆菌感染的区域、肉芽肿的感染可以导致在纵隔和肺部病变的PET亲和力。相反，Altorki等进行了回顾性研究，有224例被CT/PET诊断为临床Ⅰ期的非小细胞肺癌。在切除术的时候，他们发现6.5%的临床I期的患者有N2病变[46]。
外科的纵隔镜是确诊CT/PET阴性的淋巴结转移的金标准，有78%的敏感度。但是它也有一些局限性。凸面EBUS是一种气管镜技术可以媲美纵隔镜检查技术[23]（表 2）。EBUS具有最小的伤害性，在门诊患者清醒镇静状态下或全身麻醉的状态下进行，在凸面探头EBUS超声波的引导下直接穿刺淋巴结取样，比盲取有较高的诊断率[47-48]（图 4）。在有108例患者的前瞻性群组研究中，CP-EBUS-TBNA成功取样163例纵隔淋巴结，显示敏感性和特异性是94.6%和100%，诊断准确率是96%[49]。几个系统性的回顾性分析认为EBUS-TNA和纵隔内镜检查的敏感性是相当的[23, 50-52]。Yasufuku进行了一个前瞻性对照比较，153例可能可切除的NSCLC（35%为N2、N3病例）患者进行EBUS-TBNA和纵隔内镜检查比较。他们发现EBUS-TBNA和纵隔内镜检查的敏感性分别是79%和85%，具有相同的特异性，在检测出N分期上的能力上没有显著性差异（McNemar test P=0.78）[53]。在大部分医院里，外科纵隔镜检查术仍然是唯一一个可用以纵隔分期的技术。以上所述的很多研究是在三级转诊中心实施的，因此这个结果普遍适用性可能受到一定的影响。
表2
使用不同活检技术得到不同区域淋巴结的可行性
图4
EBUS TBNA实时针穿刺-超声图像均质回声淋巴结测量1.5 cm，行细针活检穿刺
3.5 EBUS与纵隔内镜检查术相结合
EBUS-TBNA具有可以进入大部分纵隔范围（前和后）。然而，食管旁、后纵隔淋巴结需要EBUS与内镜超声引导下细针穿刺（EUS-FNA）共同完成（表 2）。两者结合能提高诊断率[48, 54]。Annema等[55]在2001年进行了多中心的随机对照试验，241例可切除NSCLC，进行在没有发现淋巴结转移的情况下，单独纵隔内镜检查和超声波检查法（EBUS-TBNA和/或EUS-FNA）和纵隔镜检查法相结合的对比。表明在外科分期上纵隔内镜检查术与超声波检查法其敏感性分别是79%和85%（P=0.47），如果超声内镜与纵隔镜检查法结合起来敏感性提高到94%（P=0.02）。这种超声波内镜检查与外科纵隔镜检查法相结合可以很大地提高敏感性，以及减少不必要的开胸手术。
4 分子谱的多样化及机制
目前NSCLC特别是不吸烟者或吸烟累积计量较低的吸烟者肺癌人群的分子组成研究有了巨大的进步。NSCLC中能被靶向治疗的驱动突变导致了治疗方式从统一的治疗方式向个体化治疗迈进[56-60]。在个体化医疗的年代，提供足够的高质量的活检组织不仅对病理诊断很重要，对涉及患者治疗的详尽的分子分析也很重要。最早的小样本研究表明EBUS-TBNA样本可以用于分子分析，EGFR、K-ras、p53及EML4-ALK突变[61-62]。Navani等牵头了一个大型多中心的研究，774例患者入组，证明了上述研究。与此同时，用于细胞学、病理及分子分析的小活检样本的合理分类非常重要，而目前仍无管理EBUS-TBNA的指南。获取样本的支气管镜医师对活检样本的合理分类尤为重要，这样可以优化从分子分析的得出的诊断[63-64]。EBUS-TBNA快速的原位细胞学评估（ROSE）不需要增加额外的诊断时间，敏感度已经从80%提升至88%。有条件的情况下，ROSE允许重复对已经证实的高表达区域检测，将样本分类来进行来细胞学诊断、免疫组织化学或者分子分析，进而就这些目标可以与病理学家清晰地进行沟通[61, 65-68]。除去ROSE外，一些专业的研究中心还能采取什么额外的方法来最大化小活检样本的产量。而随着越来越多的新的影响NSCLC癌基因如ROS（crizotinib敏感）、Met、PI3K等[61, 64]被发现，如何提高产量显得尤为重要。随着侵袭性检测及分期越来越少，驱动突变的治疗方法可行性越来越高，组织样技术及过程的优化及最大化（比如多重采样，为我们的患者提供最佳的治疗方案）的需求越来越大。
4.1 再次活检
欧洲呼吸学会发表一份声明，活检应获得尽可能多的有用组织，尽量避免由分子分析或者再次活检造成的耗费时间延迟（死时间）[69]（图 5）。为了避免分析分析延迟，许多机构使用反射测试。比如任何被诊断为腺癌及原发性肺癌的活检组织会自动的被送去做EGFR检测（同时还有其他一些被选中的分子标记）而不需要医生发送一份过去。简单的技术，如ROSE确保有足够的标本来进行多种的分子技术检测。这样同样可以减少再次活检引起的任何相关的程序延长。
图5
样品制备，病理学和EGFR基因突变的分析流程图。欧洲EGFR工作站推荐。经同意转载自胸部肿瘤杂志2010年[69]
但这不是说患者不能进行再次活检。目前人们慢慢意识到有驱动突变的患者同样被发现肿瘤具有异质性及活力。一个EGFR突变并不是维持不变的，特别是在EGFR丝氨酸抑制剂（TKI）的选择推动之下。尽管初步研究证实了TKIs治疗的戏剧性反应，大部分患者会最终会治疗失败经常是EGFRTKI治疗后的获得性耐受所导致的。
Arcila等对121例已知EGFR突变的且病情进展的患者进行再次活检，发现T790M突变大概约70%，所有的患者有着持久的原EGFR突变[70]。类似的结果在Sequist，Oxnam及Ohashi等的研究中被证实，包括其他的轴突增加、缺失、小细胞肺癌转化、BRAF突变等等。明确EGFR耐受的分子机制对克服EGFR TKI耐受非常重要。越来越多的学者认为静态的活检已经不适用于指导患者整个治疗过程中的治疗方法的选择。根据疾病进展情况进行再次活检慢慢成为新的标准。肺脏病学者必须能根据疾病进展情况再次活检来明确突变状态[71-76]。
5 支气管内肿瘤的治疗方法
5.1 引导下支气管镜/RP-EBUS在SBRT基准放置中的应用
引导下支气管镜被用来辅助立体定向放射治疗（SBRT）。已经确定的无法手术的周围型小肺癌可以在SBRT的准备过程中，取样及放置基准标志可以在同一过程中完成[77-78]。早期非小细胞肺癌（Ⅰ期及Ⅱ期）的标准治疗方法是肺叶切除及同侧肺门淋巴结清扫。虽然实质保留手术比如肺段切除术（楔形切除及分段切除）过去数年发展很快，患者预后也有改善。但仍有一部分患者肺功能不全或者伴有其他的合并症而不能耐受手术[79-80]。而这部分不能手术的患者使用放射治疗可能获得痊愈是非常吸引人的一个观点。SBRT能将高剂量的辐射投放控制在边缘1 cm的精度。SBRT临床试验的连续报道局部控制率及3年总生存率分别是78%～87%和55%～88%，与手术治疗的效果不相上下[81-82]。使用基准标记持续追踪呼吸运动的轨迹能把SBRT的治疗精度提升的更高，可以把光束投放至肿瘤周围5 mm。目前已经有3种把基准放置于肿瘤旁边的方法：经胸放置，经血管放置及支气管镜下放置。目前CT引导下经胸放置已经广泛的使用，但是其伴随症，气胸发病率较高。CT引导下肺穿刺气胸发生率大概是15%，在一些研究中甚至达到了38%。这对有周围肺组织健康有选择的人群来说明显是有害处的[25, 83]。经血管放置同样也有副作用，胸膜炎（13%～33%），肺梗塞（5%）和腹股沟血肿（3%）[78, 84-85]。ENB放置基准有着放置精度高及支气管镜副作用低的优点（图 6）。
图6
A为X透视实时确认引导下支气管镜下基准标记安置；B、C为基准标记放置后胸部X光前后位及正侧位检查（感谢Cicenia博士，克利夫兰诊所基金会）
一些研究着眼于利用径向EBUS和ENB使用的基准位置，发现成功率很高（Anatham发现88%的患者能将基准标志放置于肿瘤内）并且基准的移动非常小[78]。事实上，如果使用线圈弹簧基准点，使用线性校准的研究10%的迁移率还会大大降低。Schroeder报道其气胸发生率约为5.3%[86]。Wang等的Meta分析发现3 000例支气管镜报道气胸率明显降低[25, 87]。但仍需要大量的对比研究来证实ENB及基准标志在早期不能手术的肺癌患者中的作用。目前有待于RTOG0618的研究结果。RTOG0618将对比SBRT及手术在可手术Ⅰ/Ⅱ期患者的肿瘤控制情况。
6 基准标记对手术活检的定位
电视胸腔镜手术（VATS）或开胸手术中存在难以发现的小病变，特别是毛玻璃结节。在解剖结构切除或肺实质保留手术之前，这些微小病变的组织化学必须得到确认。在此情况引导下支气管镜能帮助解决这个问题。手术前，CT引导可以将基准标志准确地放置在病变周围，进而可以确认这些危险病变的位置，便于手术寻找（图 7）。为了评估这种补充治疗手段的有效性，还有要大样本观察及临床干预实验。
图7
A为左下肺毛玻璃结节（感谢Cicenia博士，克利夫兰诊所基金会）；B为基准标记放置后的手术活检切除
7 非手术方法候选人的姑息管理
7.1 高剂量支气管治疗
Henschke在19世纪60年代提出了支气管内内近距离放射治疗的概念及技术。他提出将一个放射源放在一个小的细导管（后装）在腔内治疗气道内的恶性肿瘤[16, 88-89]。一个计算过的，远程的后装技术能达到安全运送放射性物质到支气管内病灶，使得病变能在很短的时间接受高剂量照射，同时大大减少工作人员的放射性接触。最常用的放射性同位素是制造成薄的柔性金属丝铱-192。柔性导管周围的局部高剂量辐射可以保护周围组织的。高剂量率支气管内放射治疗高剂量率近距离支气管放射治疗（HDREB）能在短时间内发送高能辐射[16]。尽管目前优化放射剂量的可行性证据不足，美国近距离治疗协会推荐在1 cm旁，照射3周分割方案每周一次7.5 Gy，或者2次分割方案每次10 Gy，抑或是4次分割方案每次6 Gy[16, 90]。这些门诊患者耐受性比较好，放治疗反应在4～6周内就会出现[91]。HDREB在咳血、呼吸苦难、后阻塞性肺炎及中央型病变咳嗽的患者治疗效果很好，是目前疗效最好的治疗方式[16, 90-91]。症状可以控制长达6个月。HDREN的其他可能适应症包括无法手术的患者、已经接受了最大外照射剂量的患者、支气管局部病变的单独治疗及原位癌或者癌前病变[16, 89-90, 92]。尽管单独进行EBR在长期缓解上比HDREB得疗效更好。但是联合EBR及HDREB可以更加明显的控制症状，尤其是不能手术或者支气管阻塞导致肺不张的患者[89-91, 93]。
7.2 光动力疗法
在19世纪80年代出现了利用光动力疗法（PDT）治疗恶性肿瘤的治疗方法[16, 94-96]。它是一种可供选择的肿瘤治疗方式，基于口服一种全身性光敏剂，光敏剂优先积聚在肿瘤细胞的给药原理。姑息性的光动力疗法应用于阻塞性支气管内肿瘤治疗发现，其对持续性咳嗽、进行性呼吸困难、肺不张及后阻塞性肺气肿的患者治疗有效[16, 97-99]。如果阻塞病变在段或者亚段支气管，治疗的效果最好[100]。光动力疗法耐受性一般比较好，可在任何既往化疗，放疗或手术的患者进行使用。肺癌中最常见的光敏剂是血卟啉衍生物，卟吩姆钠（Photofrin®）与他拉泊芬钠（Laserphyrin®）。这些试剂通过静脉注射使用，24 h内在血管外组织内达到的药物溶度峰值。同时周围组织器官中的光敏剂的浓度会在接下来的2～3天下降，而肿瘤组织会选择性的保留这些化学物质更长的时间[16, 101]。因此下一阶段的光活化一般不会在24～72 h内进行而是在肿瘤正常组织溶度比达到最佳值时进行。在此过程中，从石英导管发出红色或近红外光的二极管激光源由柔性支气管镜递送到腔内的肿瘤细胞。目前，美国食品药品管理局推荐的光剂量为200焦耳/cm2时长共500 s [16, 95, 97, 101]。此外PDT还会肿瘤微血管内诱导血栓状态进而导致缺血性损伤的[16, 96]。在光活化后的48 h，随着肿瘤细胞死亡，坏死组织及碎片会在气道中堆积。此时推荐重复的进行支气管镜检查，以便清创和预防梗阻[16, 95, 100]。对于残留的肿瘤细胞，在30 d内可以进行最多3次治疗。尽管PDT的耐受性比较好，光敏反应会以晒伤的形式在注射后长达6周[16, 96, 101]。PDT的最大缺点与近距离放射治疗一般是迟发的光活化后反应。因此如果需要立刻解决气道梗阻问题，PDT不是一个非常适合的方法[16, 96-97, 101]。
7.3 冷冻疗法
冷冻疗法通过利用极短冷能产生一系列的生物反应来诱导肿瘤细胞死亡，是目前控制及减轻支气管内肿瘤病变的另一种方法[102-103]。冷冻疗法的原理是将压缩液氮放于冷冻探头的尖端，利用其迅速膨胀（焦耳-汤姆孙原理）进而投放集中的极冷能量。肿瘤组织的血管密度高及水含量高的特性使得它对极冷能量极其敏感[16, 102, 104-105]。
支气管内的冷冻疗法既可以通过硬质支气管也可以通过柔性支气管投掷。它被认为是一种非常安全的手术且一般耐受性良好。该治疗方式主要针对癌症进展和不能手术的患者。与光动力或近距离放射治疗适应证类似，这些患者需要缓解归因支气管阻塞，如咯血，肺不张，顽固性咳嗽或后阻塞性肺炎引起症状。
最近的一项系统性回顾指出其平均有效率是80%而并发症只有（0%～11%）[106]。从Maiwand和他同事治疗的476例患者的调查发现，姑息性冷冻疗法能明显的改善咯血，咳嗽，呼吸困难，胸痛显著等症状，有效率分别是76.4%、69%、59.2%和42.6%，并且患者的平均KS评分从59.6提升至75.2[103, 106]。尽管获得的数据显示生存率各不相同，但接受冷冻治疗患者的平均存活时间不比其他的支气管内局部姑息性治疗差[102, 104-106]。冷冻疗法的主要缺点是作用时间推迟，与其他支气管内病变姑息性治疗方式如Nd：YAG激光、电灼和微创清创治疗相比需要重复多次治疗。肿瘤坏死会在初始治疗后持续数天。因此冷冻疗法不适合出现大咯血或支气管内巨大肿瘤患者[16]。
7.4 硬质支气管镜及支架置入术
近三分之一的肺癌患者会有因外力挤压，腔内疾病或肿大的淋巴结压迫等原因而造成的中央气道阻塞（CAO）[107-110]。中央气道阻塞的患者生活质量及行为状态由于呼吸困难、出血、喘鸣及阻塞性肺气肿会大大下降。这些气道相关症状会降低早期肺癌患者手术的可能性。支气管内支架能明显的患者症状并且提高恶性梗阻患者的生活质量[107, 111]。在这项技术在进展性肺癌中广泛使用的同时，它也能作为肺功能不良的早期肺癌患者的姑息治疗方法。此外患者的早期支架置入在缓解症状的同时还能提供额外生存的优势[112]。它允许那些不能耐受手术者接受其他有明确疗效的治疗方法，如近距离照射或外部辐射。
8 总结
在过去十年里，在肺癌的诊断和管理选择上有了诸多进展。在如胸腔镜，纵隔镜检查视频和实质保留手术等外科技术的改进；针对肺腺癌特异性基因突变的新靶向治疗的发现；对早期肺癌立体定向放射治疗都能提高各种表现状态（身体状态）的患者的生活质量和预后。此外，低剂量CT筛查能早期发现肺癌，势必彻底改变肺癌的治疗。最重要的是介入肺病专家能整合在该综述中所提到的所有微创治疗设施，联合完善的临床诊断并与肺癌的多学科团队所有专家合作。
1 介入性肺病学的背景
20世纪初的时候，呼吸科医生提供的主要的医疗处理是照顾在住疗养院里感染了肺结核的患者。在那个时代，肺结核是仅次于急性肺炎和病毒性感冒的第二大死因[1-2]。随着抗菌药物包括异烟肼及青霉素的发展，使得效果显著改善。在随后的几十年里，吸食烟草在美国变得流行，直到20世纪中期，根据流行病学资料显示肺癌的发生与吸烟密切相关[3]。从此以后，肺科医生必须处理由于烟草导致的各种肺疾病如肺气肿。随着肺癌成为不论男女的主要的癌症死因，肺科医生在肺癌治疗中的地位也越来越重要。戒烟工作仍需肺科医生发挥作用，主要考虑是戒烟可预防肺癌。当时1/5的美国人都是吸烟者，在那些经济落后的群体中，数量增加至40%[4]。另一方面，肺科医生在肺癌的处理方面从晚期肺癌的诊断和手术风险分层治疗演变为融入到早期疾病的个体化的多学科综合治疗。
介入性肺脏病学（interventional pulmonology，IP）集中在支气管内技术的诊断及治疗的使用和发展[5-7]。IP医疗设备的组成（不仅局限于）硬质支气管镜、支气管内激光治疗、电烙术、冷冻治疗近距离放射治疗、支气管或气管支架置入术，以及肺癌医生应用的先进的诊断技术如支气管内超声（EBUS）和导航支气管镜检查（NB）(表 1）。
表1
目前肺癌治疗的接入及先进的诊断方式
需要注意的是，IP的应用范围取决于多学科团队如胸部放射科医师，放射肿瘤科医师，及胸外科医师的密切协作和互补关系。本综述覆盖了现在应用于早期肺癌的所有诊断和治疗的技术。
2 支气管镜早期发现恶性肿瘤
肺癌是实体肿瘤中最大的致死疾病，85%归因于严重的吸烟。而且，尽管有多年吸烟史的人戒烟了，但仍然是肺癌的高发人群[8]。在过去的十年里，应用低剂量CT在肺癌的检测方面比胸片显示出优越性[8]。
Henscke等[9]进行一个前瞻性研究，31 567例有症状的患者，应用低剂量CT诊断出肺癌患者共484例，85%分期为Ⅰ期，经过治疗后10年生存率达到88%（95%CI：88%～95%）。赞助肺癌筛查试验的美国国家癌症研究所（NSLT）支持他的研究结果，NSLT进行了一个随机对照试验，将53 454例患者随机分成3年内每年进行低剂量CT扫描及胸片组[8]。3年后，NSLT的观察者得到了第一个目标，是相对降低了20%肺癌死亡率。经过1年的筛查后，320例患者需要继续筛查来阻止死亡。尽管这个试验设计存在缺陷，但是在社区应用低剂量CT具有实用性和性价比，使筛查早期肺癌及降低由癌症导致的死亡这个目标得以实现。
由于NSLT的结果，美国预防服务工作组近来升级了他们最初的2004年关于肺癌筛查的建议。主要的建议是，在NSLT基础上建议年龄在55～79岁之间的具有30包年吸烟史的高危人群进行低剂量CT扫描筛查。这个建议的成效与肺科医生准确及时的诊断，合适的患者危险分层，合适的组织活检，以及需要熟悉超出肺科肿瘤医生需要的肿瘤分型知识如肺癌的分子表达谱都是分不开的。
从中央气道支气管镜来筛查早期恶性是在过去的十几年里一直应用的。中央型的鳞状细胞癌经过几个阶段的发展，从化生、不典型增生、原位癌（CIS）到浸润[10]。支气管癌的细胞转化被描述成基底层病变、化生、不典型增生及原位癌（CIS）[11]。原位癌的特点为整个上皮细胞学异型性的浸润。支气管镜定期复查通过自发荧光支气管镜检查（AFB）和无论是痰细胞学阳性还是上呼吸道肿瘤的这些高度可疑的肺癌患者中取活检的数据表明重度不典型增生很有可能发展成原位癌或者进一步进展为癌症[12-13]。另外，Bota等[13]表明75%的原位癌病变持续3个月，就需要治疗。目前美国胸科医师学院（ACCP）就对原位癌及重度不典型增生的建议是可以行纤维支气管镜（WLB）检查来定期复查来排除用自发荧光支气管镜检查（AFB）发现的支气管病变[14]。然而，因为AFB有较高的假阳性率及较低的特异性，难以区分气道炎症还是异形组织，从而限制了它排除不必要活检的可能的能力[15]。
2.1 窄带成像技术（NBI）
NBI是利用蓝光（400～430和420～470 nm；B1和B2）、绿光（560～590 nm）的窄带波长来更好的观察黏膜下血管的病变情况[16-17]。这个方法可以有效地区分正常黏膜与血管高度癌前病变比如血管新生鳞状上皮不典型增生（ASD）。ASD的特点是微血管出芽进入气管黏膜的不典型增生细胞[18]。NBI比WLB和AFB能提高ASD检出的敏感性[19-21]。NBI和AFB的诊断率基本相同，并没有增加假阳性率，这表明NBI可以是早期肺癌检查的方法。NBI唯一的优势是发现AFB无法发现的早期血管生成，具有高特异性（85%～90%）及阴性预测值（> 90%），可以影响治疗决策[22]。目前，ACCP推荐应用NBI或AFB为计划行早期肺癌切除术的患者描述肿瘤范围[23]。
3 早期肺癌的诊断与分期
3.1 孤立性肺结节（SPN）
肺科医师接诊的大部分肺内孤立性结节的患者一般都是不经意中发现而就诊的。同时，作为早期肺癌的筛选工作的发展，使得肺科医师能熟练地处理孤立性肺结节。
目前ACCP的指南建议，观察、活检或直接手术切除取决于患者及孤立性肺结节的特征。肺科医师进行活检促进了支气管镜技术的发展。通常，如果需要进行活检的是位于周围性病变，那么指南建议经胸腔穿刺（TTNB）作为首选方法，并诊断率略低于90%[23-25]。传统的利用支气管镜取活检的诊断率只有14%～63%[26]。2012年，Wang [25]发表了一个有39个研究的Meta分析（所有的病例数> 3 000），结果提示诊断率有70%。虽然相比较于标准的支气管内镜的诊断率有提高，但是还是低于经胸腔穿刺的诊断率。同时，Wang还报道了在TTNB中的气胸发生率为25%（其中15%为需要胸管），而支气管镜的发生率< 2%（其中< 1%的为需要胸管）。还有三种主要的支气管镜检查技术是径向气道内探头EBUS（radial probe-EBUS，RP-EBUS），虚拟支气管镜导航（virtual bronchoscopic navigation，VBN）及电磁导航支气管镜检查（electromagnetic navigational bronchoscopy，ENB）[5]。
3.2 径向气道内探头EBUS（RP-EBUS）
RP-EBUS是利用超声来进行探查。它能更好地看清支气管壁及原位癌。它还是唯一一种技术可以实时地确认病变的范围，与传统的有或没有荧光透视技术的支气管镜活检技术相比，准确率所有提高[27-31]。在一个有131例患者的前瞻性群组研究中[32]，RP-EBUS在检测气管壁浸润方面显示出了比CT（分别是75%和51%）更好的敏感性及准确率（分别是89%和100%）。RP-EBUS用一个可弯曲的气管镜来进入细支气管，更好的接近肿瘤，然后收缩辐射探针使叶鞘通过导槽直至可以清楚地看到肿瘤。然后移动探针使叶鞘到达合适的位置，通过叶鞘引导使活检取样钳进入，从而取得活检组织（图 1）。Steinfort等进行了13个研究共1 090例患者的meta分析，显示RP-EBUS对SPN的特异度是1.0（95%CI：0.99～1.0），敏感度是0.73（95%CI：0.70～0.76）[33]。Eberthardt等随机对照试验，显示引导叶鞘的RP-EBUS的诊断率只有69%[34]。在SPN的平均直径为25 mm时，如果与电磁导航支气管镜检查（ENB）相结合的话诊断率会提高到88%，与TTNB的诊断率相近。
图1
A为径向探头20 MHz的支气管内超声装配到一个治疗支气管镜通道；B为径向EBUS图像外围病变（箭头）（感谢Olympus Endoscopy USA）
3.3 电磁导航支气管镜检查（ENB）
ENB是一种先进的技术，比传统支气管镜更能接近周围性结节。类似于全球定位系统（GPS），ENB能够利用病人床板下方产生的电磁场，应用一个专有的传感器探头进行实时的定位[16, 35]。将患者的CT数据及设定包括靶区病变的解剖标记植入预先装载的程序。传导探针（直径1 mm，长8 mm）通过普通气管镜的工作通道装入内拉通式导管里。虚拟的支气管镜图像与附带预先设定的解剖标记的支气管镜实时视频配准来完成导航。一旦气管镜进入感兴趣区域，内拉通式导管里的传导探针将会继续进入直到达到病变区。这个时候撤掉传导探针，仅留下导管作为一个工作通道（图 2）。ENB的诊断率报道只有59%～74%[36-38]。早期的研究认为肿瘤的大小是很重要的，但是最近认为CT的差异（对图像数据配准精确度的测定）决定了导航的成功与否[36, 38]。另一个影响总成功率的因素与局部解剖及距离相关[39-40]。Seijo和他的同事[39]在连续51例患者中在支气管做出明显的标示可以提高成功率到79%。
图2
A为电磁导航支气管镜检查（经同意转载自SuperDimension®ENBTM）；B为在处理的过程中屏幕截图
注：到病变的这条路线（粉红色线）是由胸部CT图像分析预定。目标（绿色球体）和到目标的距离是不断更新的。（感谢Cicenia博士，克利夫兰诊所基金会）
目前，Asano和他的同事的随机对照试验显示虚拟支气管镜导航系统（VBN，一种没有电磁相关的计算机引导系统）有一个超细支气管镜可以显著提高右上肺叶病变、后前位X线片检查不能发现的病变、以及第三级支气管所在之周围肺野内病变的诊断率[41]。然而，这项技术的局限性是在达到结节的时候不能实时的确认。如果增加径向EBUS将会克服这个局限从而使诊断率增加到88%～93%[42]。
3.4 气管内超声下经支气管细针穿刺（EBUS-TBNA）进行肺癌分期
对淋巴结性质的分期及确定是非小细胞肺癌的诊断和治疗的重心（图 3）。在可手术的Ⅰ和Ⅱ期患者治疗选择是手术切除，而Ⅲ期及以上的患者应放化综合治疗[43]。在多学科讨论下，认为通过新辅助治疗后ⅢA期患者可行手术切除[23]。纵隔淋巴结转移的诊断是任何异常淋巴结的活检，其次是CT/PET影像的诊断。根据不同的人群患病率，只有显示不是恶性的图像是不够的，必须有病理分期来分层治疗[44-45]。如在组织胞浆菌感染的区域、肉芽肿的感染可以导致在纵隔和肺部病变的PET亲和力。相反，Altorki等进行了回顾性研究，有224例被CT/PET诊断为临床Ⅰ期的非小细胞肺癌。在切除术的时候，他们发现6.5%的临床I期的患者有N2病变[46]。
外科的纵隔镜是确诊CT/PET阴性的淋巴结转移的金标准，有78%的敏感度。但是它也有一些局限性。凸面EBUS是一种气管镜技术可以媲美纵隔镜检查技术[23]（表 2）。EBUS具有最小的伤害性，在门诊患者清醒镇静状态下或全身麻醉的状态下进行，在凸面探头EBUS超声波的引导下直接穿刺淋巴结取样，比盲取有较高的诊断率[47-48]（图 4）。在有108例患者的前瞻性群组研究中，CP-EBUS-TBNA成功取样163例纵隔淋巴结，显示敏感性和特异性是94.6%和100%，诊断准确率是96%[49]。几个系统性的回顾性分析认为EBUS-TNA和纵隔内镜检查的敏感性是相当的[23, 50-52]。Yasufuku进行了一个前瞻性对照比较，153例可能可切除的NSCLC（35%为N2、N3病例）患者进行EBUS-TBNA和纵隔内镜检查比较。他们发现EBUS-TBNA和纵隔内镜检查的敏感性分别是79%和85%，具有相同的特异性，在检测出N分期上的能力上没有显著性差异（McNemar test P=0.78）[53]。在大部分医院里，外科纵隔镜检查术仍然是唯一一个可用以纵隔分期的技术。以上所述的很多研究是在三级转诊中心实施的，因此这个结果普遍适用性可能受到一定的影响。
表2
使用不同活检技术得到不同区域淋巴结的可行性
图4
EBUS TBNA实时针穿刺-超声图像均质回声淋巴结测量1.5 cm，行细针活检穿刺
3.5 EBUS与纵隔内镜检查术相结合
EBUS-TBNA具有可以进入大部分纵隔范围（前和后）。然而，食管旁、后纵隔淋巴结需要EBUS与内镜超声引导下细针穿刺（EUS-FNA）共同完成（表 2）。两者结合能提高诊断率[48, 54]。Annema等[55]在2001年进行了多中心的随机对照试验，241例可切除NSCLC，进行在没有发现淋巴结转移的情况下，单独纵隔内镜检查和超声波检查法（EBUS-TBNA和/或EUS-FNA）和纵隔镜检查法相结合的对比。表明在外科分期上纵隔内镜检查术与超声波检查法其敏感性分别是79%和85%（P=0.47），如果超声内镜与纵隔镜检查法结合起来敏感性提高到94%（P=0.02）。这种超声波内镜检查与外科纵隔镜检查法相结合可以很大地提高敏感性，以及减少不必要的开胸手术。
4 分子谱的多样化及机制
目前NSCLC特别是不吸烟者或吸烟累积计量较低的吸烟者肺癌人群的分子组成研究有了巨大的进步。NSCLC中能被靶向治疗的驱动突变导致了治疗方式从统一的治疗方式向个体化治疗迈进[56-60]。在个体化医疗的年代，提供足够的高质量的活检组织不仅对病理诊断很重要，对涉及患者治疗的详尽的分子分析也很重要。最早的小样本研究表明EBUS-TBNA样本可以用于分子分析，EGFR、K-ras、p53及EML4-ALK突变[61-62]。Navani等牵头了一个大型多中心的研究，774例患者入组，证明了上述研究。与此同时，用于细胞学、病理及分子分析的小活检样本的合理分类非常重要，而目前仍无管理EBUS-TBNA的指南。获取样本的支气管镜医师对活检样本的合理分类尤为重要，这样可以优化从分子分析的得出的诊断[63-64]。EBUS-TBNA快速的原位细胞学评估（ROSE）不需要增加额外的诊断时间，敏感度已经从80%提升至88%。有条件的情况下，ROSE允许重复对已经证实的高表达区域检测，将样本分类来进行来细胞学诊断、免疫组织化学或者分子分析，进而就这些目标可以与病理学家清晰地进行沟通[61, 65-68]。除去ROSE外，一些专业的研究中心还能采取什么额外的方法来最大化小活检样本的产量。而随着越来越多的新的影响NSCLC癌基因如ROS（crizotinib敏感）、Met、PI3K等[61, 64]被发现，如何提高产量显得尤为重要。随着侵袭性检测及分期越来越少，驱动突变的治疗方法可行性越来越高，组织样技术及过程的优化及最大化（比如多重采样，为我们的患者提供最佳的治疗方案）的需求越来越大。
4.1 再次活检
欧洲呼吸学会发表一份声明，活检应获得尽可能多的有用组织，尽量避免由分子分析或者再次活检造成的耗费时间延迟（死时间）[69]（图 5）。为了避免分析分析延迟，许多机构使用反射测试。比如任何被诊断为腺癌及原发性肺癌的活检组织会自动的被送去做EGFR检测（同时还有其他一些被选中的分子标记）而不需要医生发送一份过去。简单的技术，如ROSE确保有足够的标本来进行多种的分子技术检测。这样同样可以减少再次活检引起的任何相关的程序延长。
图5
样品制备，病理学和EGFR基因突变的分析流程图。欧洲EGFR工作站推荐。经同意转载自胸部肿瘤杂志2010年[69]
但这不是说患者不能进行再次活检。目前人们慢慢意识到有驱动突变的患者同样被发现肿瘤具有异质性及活力。一个EGFR突变并不是维持不变的，特别是在EGFR丝氨酸抑制剂（TKI）的选择推动之下。尽管初步研究证实了TKIs治疗的戏剧性反应，大部分患者会最终会治疗失败经常是EGFRTKI治疗后的获得性耐受所导致的。
Arcila等对121例已知EGFR突变的且病情进展的患者进行再次活检，发现T790M突变大概约70%，所有的患者有着持久的原EGFR突变[70]。类似的结果在Sequist，Oxnam及Ohashi等的研究中被证实，包括其他的轴突增加、缺失、小细胞肺癌转化、BRAF突变等等。明确EGFR耐受的分子机制对克服EGFR TKI耐受非常重要。越来越多的学者认为静态的活检已经不适用于指导患者整个治疗过程中的治疗方法的选择。根据疾病进展情况进行再次活检慢慢成为新的标准。肺脏病学者必须能根据疾病进展情况再次活检来明确突变状态[71-76]。
5 支气管内肿瘤的治疗方法
5.1 引导下支气管镜/RP-EBUS在SBRT基准放置中的应用
引导下支气管镜被用来辅助立体定向放射治疗（SBRT）。已经确定的无法手术的周围型小肺癌可以在SBRT的准备过程中，取样及放置基准标志可以在同一过程中完成[77-78]。早期非小细胞肺癌（Ⅰ期及Ⅱ期）的标准治疗方法是肺叶切除及同侧肺门淋巴结清扫。虽然实质保留手术比如肺段切除术（楔形切除及分段切除）过去数年发展很快，患者预后也有改善。但仍有一部分患者肺功能不全或者伴有其他的合并症而不能耐受手术[79-80]。而这部分不能手术的患者使用放射治疗可能获得痊愈是非常吸引人的一个观点。SBRT能将高剂量的辐射投放控制在边缘1 cm的精度。SBRT临床试验的连续报道局部控制率及3年总生存率分别是78%～87%和55%～88%，与手术治疗的效果不相上下[81-82]。使用基准标记持续追踪呼吸运动的轨迹能把SBRT的治疗精度提升的更高，可以把光束投放至肿瘤周围5 mm。目前已经有3种把基准放置于肿瘤旁边的方法：经胸放置，经血管放置及支气管镜下放置。目前CT引导下经胸放置已经广泛的使用，但是其伴随症，气胸发病率较高。CT引导下肺穿刺气胸发生率大概是15%，在一些研究中甚至达到了38%。这对有周围肺组织健康有选择的人群来说明显是有害处的[25, 83]。经血管放置同样也有副作用，胸膜炎（13%～33%），肺梗塞（5%）和腹股沟血肿（3%）[78, 84-85]。ENB放置基准有着放置精度高及支气管镜副作用低的优点（图 6）。
图6
A为X透视实时确认引导下支气管镜下基准标记安置；B、C为基准标记放置后胸部X光前后位及正侧位检查（感谢Cicenia博士，克利夫兰诊所基金会）
一些研究着眼于利用径向EBUS和ENB使用的基准位置，发现成功率很高（Anatham发现88%的患者能将基准标志放置于肿瘤内）并且基准的移动非常小[78]。事实上，如果使用线圈弹簧基准点，使用线性校准的研究10%的迁移率还会大大降低。Schroeder报道其气胸发生率约为5.3%[86]。Wang等的Meta分析发现3 000例支气管镜报道气胸率明显降低[25, 87]。但仍需要大量的对比研究来证实ENB及基准标志在早期不能手术的肺癌患者中的作用。目前有待于RTOG0618的研究结果。RTOG0618将对比SBRT及手术在可手术Ⅰ/Ⅱ期患者的肿瘤控制情况。
6 基准标记对手术活检的定位
电视胸腔镜手术（VATS）或开胸手术中存在难以发现的小病变，特别是毛玻璃结节。在解剖结构切除或肺实质保留手术之前，这些微小病变的组织化学必须得到确认。在此情况引导下支气管镜能帮助解决这个问题。手术前，CT引导可以将基准标志准确地放置在病变周围，进而可以确认这些危险病变的位置，便于手术寻找（图 7）。为了评估这种补充治疗手段的有效性，还有要大样本观察及临床干预实验。
图7
A为左下肺毛玻璃结节（感谢Cicenia博士，克利夫兰诊所基金会）；B为基准标记放置后的手术活检切除
7 非手术方法候选人的姑息管理
7.1 高剂量支气管治疗
Henschke在19世纪60年代提出了支气管内内近距离放射治疗的概念及技术。他提出将一个放射源放在一个小的细导管（后装）在腔内治疗气道内的恶性肿瘤[16, 88-89]。一个计算过的，远程的后装技术能达到安全运送放射性物质到支气管内病灶，使得病变能在很短的时间接受高剂量照射，同时大大减少工作人员的放射性接触。最常用的放射性同位素是制造成薄的柔性金属丝铱-192。柔性导管周围的局部高剂量辐射可以保护周围组织的。高剂量率支气管内放射治疗高剂量率近距离支气管放射治疗（HDREB）能在短时间内发送高能辐射[16]。尽管目前优化放射剂量的可行性证据不足，美国近距离治疗协会推荐在1 cm旁，照射3周分割方案每周一次7.5 Gy，或者2次分割方案每次10 Gy，抑或是4次分割方案每次6 Gy[16, 90]。这些门诊患者耐受性比较好，放治疗反应在4～6周内就会出现[91]。HDREB在咳血、呼吸苦难、后阻塞性肺炎及中央型病变咳嗽的患者治疗效果很好，是目前疗效最好的治疗方式[16, 90-91]。症状可以控制长达6个月。HDREN的其他可能适应症包括无法手术的患者、已经接受了最大外照射剂量的患者、支气管局部病变的单独治疗及原位癌或者癌前病变[16, 89-90, 92]。尽管单独进行EBR在长期缓解上比HDREB得疗效更好。但是联合EBR及HDREB可以更加明显的控制症状，尤其是不能手术或者支气管阻塞导致肺不张的患者[89-91, 93]。
7.2 光动力疗法
在19世纪80年代出现了利用光动力疗法（PDT）治疗恶性肿瘤的治疗方法[16, 94-96]。它是一种可供选择的肿瘤治疗方式，基于口服一种全身性光敏剂，光敏剂优先积聚在肿瘤细胞的给药原理。姑息性的光动力疗法应用于阻塞性支气管内肿瘤治疗发现，其对持续性咳嗽、进行性呼吸困难、肺不张及后阻塞性肺气肿的患者治疗有效[16, 97-99]。如果阻塞病变在段或者亚段支气管，治疗的效果最好[100]。光动力疗法耐受性一般比较好，可在任何既往化疗，放疗或手术的患者进行使用。肺癌中最常见的光敏剂是血卟啉衍生物，卟吩姆钠（Photofrin®）与他拉泊芬钠（Laserphyrin®）。这些试剂通过静脉注射使用，24 h内在血管外组织内达到的药物溶度峰值。同时周围组织器官中的光敏剂的浓度会在接下来的2～3天下降，而肿瘤组织会选择性的保留这些化学物质更长的时间[16, 101]。因此下一阶段的光活化一般不会在24～72 h内进行而是在肿瘤正常组织溶度比达到最佳值时进行。在此过程中，从石英导管发出红色或近红外光的二极管激光源由柔性支气管镜递送到腔内的肿瘤细胞。目前，美国食品药品管理局推荐的光剂量为200焦耳/cm2时长共500 s [16, 95, 97, 101]。此外PDT还会肿瘤微血管内诱导血栓状态进而导致缺血性损伤的[16, 96]。在光活化后的48 h，随着肿瘤细胞死亡，坏死组织及碎片会在气道中堆积。此时推荐重复的进行支气管镜检查，以便清创和预防梗阻[16, 95, 100]。对于残留的肿瘤细胞，在30 d内可以进行最多3次治疗。尽管PDT的耐受性比较好，光敏反应会以晒伤的形式在注射后长达6周[16, 96, 101]。PDT的最大缺点与近距离放射治疗一般是迟发的光活化后反应。因此如果需要立刻解决气道梗阻问题，PDT不是一个非常适合的方法[16, 96-97, 101]。
7.3 冷冻疗法
冷冻疗法通过利用极短冷能产生一系列的生物反应来诱导肿瘤细胞死亡，是目前控制及减轻支气管内肿瘤病变的另一种方法[102-103]。冷冻疗法的原理是将压缩液氮放于冷冻探头的尖端，利用其迅速膨胀（焦耳-汤姆孙原理）进而投放集中的极冷能量。肿瘤组织的血管密度高及水含量高的特性使得它对极冷能量极其敏感[16, 102, 104-105]。
支气管内的冷冻疗法既可以通过硬质支气管也可以通过柔性支气管投掷。它被认为是一种非常安全的手术且一般耐受性良好。该治疗方式主要针对癌症进展和不能手术的患者。与光动力或近距离放射治疗适应证类似，这些患者需要缓解归因支气管阻塞，如咯血，肺不张，顽固性咳嗽或后阻塞性肺炎引起症状。
最近的一项系统性回顾指出其平均有效率是80%而并发症只有（0%～11%）[106]。从Maiwand和他同事治疗的476例患者的调查发现，姑息性冷冻疗法能明显的改善咯血，咳嗽，呼吸困难，胸痛显著等症状，有效率分别是76.4%、69%、59.2%和42.6%，并且患者的平均KS评分从59.6提升至75.2[103, 106]。尽管获得的数据显示生存率各不相同，但接受冷冻治疗患者的平均存活时间不比其他的支气管内局部姑息性治疗差[102, 104-106]。冷冻疗法的主要缺点是作用时间推迟，与其他支气管内病变姑息性治疗方式如Nd：YAG激光、电灼和微创清创治疗相比需要重复多次治疗。肿瘤坏死会在初始治疗后持续数天。因此冷冻疗法不适合出现大咯血或支气管内巨大肿瘤患者[16]。
7.4 硬质支气管镜及支架置入术
近三分之一的肺癌患者会有因外力挤压，腔内疾病或肿大的淋巴结压迫等原因而造成的中央气道阻塞（CAO）[107-110]。中央气道阻塞的患者生活质量及行为状态由于呼吸困难、出血、喘鸣及阻塞性肺气肿会大大下降。这些气道相关症状会降低早期肺癌患者手术的可能性。支气管内支架能明显的患者症状并且提高恶性梗阻患者的生活质量[107, 111]。在这项技术在进展性肺癌中广泛使用的同时，它也能作为肺功能不良的早期肺癌患者的姑息治疗方法。此外患者的早期支架置入在缓解症状的同时还能提供额外生存的优势[112]。它允许那些不能耐受手术者接受其他有明确疗效的治疗方法，如近距离照射或外部辐射。
8 总结
在过去十年里，在肺癌的诊断和管理选择上有了诸多进展。在如胸腔镜，纵隔镜检查视频和实质保留手术等外科技术的改进；针对肺腺癌特异性基因突变的新靶向治疗的发现；对早期肺癌立体定向放射治疗都能提高各种表现状态（身体状态）的患者的生活质量和预后。此外，低剂量CT筛查能早期发现肺癌，势必彻底改变肺癌的治疗。最重要的是介入肺病专家能整合在该综述中所提到的所有微创治疗设施，联合完善的临床诊断并与肺癌的多学科团队所有专家合作。
