引用本文： 张林, 姜胜利, 任崇雷, 肖苍松, 王嵘, 高长青. 二尖瓣生物瓣置换术后系统性栓塞危险因素分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2015, 22(5): 438-441. doi: 10.7507/1007-4848.20150115 复制
二尖瓣位植入生物瓣膜的患者术后需要抗栓治疗[1]，通常的方案是抗凝3个月，3个月后根据患者是否合并高危因素而选择抗凝或抗血小板治疗[2-3]。目前主动脉瓣位生物瓣置换术后有倾向于低强度抗凝或不抗凝治疗的趋势，而二尖瓣生物瓣置换术后抗凝治疗也存在争议，尤其是对于窦性心律患者[4]。本研究回顾性分析单中心二尖瓣生物瓣置换术后患者的临床资料，探讨二尖瓣生物瓣置换术后系统性栓塞的危险或保护因素，为判定哪些患者行二尖瓣生物瓣置换术后需要长期抗凝提供进一步的证据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析解放军总医院2002年10月至2013年3月行二尖瓣生物瓣置换术后患者术前及出院前的临床资料，共165例。2013年10月至2014年3月通过电话或信件随访患者术后抗栓治疗方式、患者一般状况、纽约心脏病协会心功能分级（NYHA）、脑血管意外及系统性栓塞病史、死亡原因等，数据定义参照STS数据库定义。146例患者（88.5%）获得了详细的随访资料。146例患者平均年龄（66.23±5.17）岁，其中男68例、女78例，心房颤动患者117例（80.14%）；二尖瓣病变病因为退行性病变或二尖瓣脱垂40例，风湿性心脏病101例，缺血性心脏病3例，感染性心内膜炎1例，机械瓣置换术后瓣周漏1例。
1.2 方法
1.2.1 手术方法
常规在中度低温体外循环下手术，基于手术医生与患者讨论后的建议行保留后瓣腱索的二尖瓣生物瓣置换术，手术细节及是否行左心耳缝闭或结扎因手术医生的不同而有所区别，我院大部分患者经房间隔路径行二尖瓣置换术。146例患者中同期行主动脉瓣置换术20例，同期行冠状动脉旁路移植术者22例，同期行三尖瓣成形术者95例。所有患者术前及术后出院前行经胸超声心动图检查，获得左心房前后径、左心室舒张期末内径及左心室射血分数（LVEF）。
1.2.2 抗凝策略及随访
所有患者术后拔管后即给予华法林常规抗凝治疗，每日监测国际标准化比值（INR），目标INR在1.8～2.5之间，华法林剂量根据检测结果给予调整，同时行冠状动脉旁路移植术患者合用阿司匹林或氯吡格雷。出院后早期每1～2周检测INR 1次，并逐渐延长检测间隔时间，INR稳定后至少2个月检测1次，3个月后根据主治医生意见选择继续华法林抗凝或改服阿司匹林。
1.3 统计学分析
利用SPSS 19.0软件，连续变量采用均数±标准差（
2 结果
2.1 临床早期结果
146例手术患者体外循环时间（111.5±41.8）min，平均主动脉阻断时间（76.1±32.0）min，平均住院时间（18.8±3.9）d。围手术期死亡1例，发生脑梗死1例，发生纵隔出血再次开胸止血3例，发生胸部切口愈合不良2例，无脑出血、胃肠道出血并发症。术后心功能分级（NYHA）从术前的（2.94±0.58）级改善至（1.42±0.62）级，差异有统计学意义（P < 0.001）。术后共死亡16例（10.96%），因心力衰竭死亡7例，心源性猝死2例，因脑梗死死亡2例，因脑出血死亡2例，因肾功能衰竭死亡1例，其他原因死亡2例，Kaplan-Meier长期生存分析显示1年、3年、5年和10年累计生存率分别为95.2%，93.6%，92.5%和88.3%，见图 1。
图1
二尖瓣生物瓣置换术后Kaplan-Meier长期生存分析
2.2 术后系统性栓塞危险因素分析
术后发生系统性栓塞事件16例（10.96%），其中脑梗死13例，短暂脑缺血发作（TIA）2例，有明确外周动脉栓塞1例（脾梗死）。发生脑出血2例。按是否有系统性栓塞将患者分为两组（系统性栓塞组16例，无系统性栓塞组130例），两组患者术前一般情况见表 1。术后系统性栓塞组患者左心耳闭合率低于无系统性栓塞组（25.0% vs. 78.6%，P=0.015）。二项式logistic回归分析提示，只有左心耳闭合是术后发生系统性栓塞的保护因素（OR=0.290，95% CI：0.079～1.061，P=0.041）。
表1
系统性栓塞组与非系统性栓塞组临床资料比较[例（%）/（3 讨论
本研究通过回顾性分析二尖瓣生物瓣置换术后长期随访结果，发现二尖瓣生物瓣置换术同期行左心耳闭合的患者远期系统性栓塞的风险比没有行左心耳闭合的患者更低，左心耳闭合是这类患者系统性栓塞的保护因素。
系统性栓塞和出血是二尖瓣置换术后最主要的并发症，约占其并发症的2/3, 主要是由于新鲜的缝合组织引起[5]，术后3个月内是血栓形成的高危时间[6]，而3个月后即可见人工瓣等同于自体瓣膜，因此目前多数指南推荐术后3个月内给予抗凝治疗，而不论患者是否合并其他高危因素，之后是否需要长期抗凝应考虑其是否合并高危因素，如心房颤动、既往脑梗死病史[2, 7]。但在指南中，二尖瓣生物瓣置换术的抗栓治疗方案是借鉴了主动脉瓣生物瓣置换术的数据，目前没有二尖瓣生物瓣长期抗凝和抗血小板治疗方案的比较。本研究回顾性分析发现系统性栓塞与无系统性栓塞两组患者在高危因素方面差异无统计学意义，即使是心房颤动患者，而在指南中，这部分患者是需要长期抗凝的。我们分析可能与现今的治疗方案有变化相关，在十年前的二尖瓣置换术中，左心耳闭合并未常规施行。目前，左心耳闭合在最近的指南中已进入推荐级别（Ⅱb），并做了较明确的阐述[2]，本研究中左心耳闭合率达到了54.8%。
既往的近中期研究多以窦性心律患者为主。Colli等[4]报道99例行生物瓣置换术的窦性心律患者中有5例脑卒中发生，他们给予了三种抗栓方案：单用阿司匹林、单用华法林及两者合用，随访23个月，没有发现出血事件、神经系统并发症及生存率方面的差异。同时Schwann等[8]回顾性分析了249例施行二尖瓣生物瓣置换术或成形术患者的抗栓治疗结局，包括了心房颤动和窦性心律患者，部分患者同期施行左心耳闭合，术后部分患者给予华法林抗凝，平均随访2.9年，结果表明术后未行抗凝治疗不增加这部分患者的脑卒中发生率及死亡率。ANSWER研究[9]入选的包括二尖瓣生物瓣置换术合并心房颤动的患者（44%），术后随访6个月，根据医生的建议给予华法林或阿司匹林抗栓治疗，虽然更倾向于给予这些患者华法林治疗，但结果仍表明华法林组和非华法林组患者有相似的系统性栓塞发生率（2.8% vs. 3.1%，P < 0.884），而华法林组出血并发症发生率较非华法林组高，尤其是INR > 3的患者及合并应用阿司匹林的患者。对于瓣膜植入的患者，联合使用阿司匹林及抗凝的研究[10]表明，与单独抗凝相比，合用抗血小板药物降低系统性栓塞时间（OR=0.43，95% CI：0.32～0.59，P < 0.000 01)，降低死亡率（OR=0.57，95% CI：0.42～0.78，P=0.000 4），但增加抗血小板药物也增加了主要出血的风险（OR=1.58，95% CI：1.14～2.18，P=0.006）。这些结果适用于生物瓣置换术高危患者，如合并心房颤动、既往系统性栓塞史。ACTION注册研究[11]入选主动脉瓣生物瓣置换术患者，与术后给予阿司匹林相比，行华法林治疗的患者术后6个月内有更高的并发症发生率，结果表明尤其是同期行冠状动脉旁路移植术的主动脉瓣生物瓣置换术患者术后应该应用阿司匹林而不是华法林。
置换二尖瓣的患者病因分为二尖瓣狭窄或二尖瓣关闭不全，并且经常合并心房颤动，本组患者合并心房颤动比例为80.14%。当二尖瓣狭窄合并心房颤动时，二尖瓣狭窄增加了心房颤动患者的血栓形成率[12]，而二尖瓣关闭不全降低了左心房血栓形成的可能性[13]。目前即使是合并心房颤动的患者服用华法林也没有达到指南的要求，但有研究结果却表明服用华法林的必要性不高[8]。最近的一项随机前瞻性流行病学研究[14]纳入了二尖瓣置换术后的心房颤动患者497例，仅有83.1%的患者服用华法林，而且其中只有36.1%的患者达到了抗凝要求，其中19.1%的患者INR不稳定，多因素分析表明年龄是系统性栓塞事件唯一的独立预测因素。
二尖瓣生物瓣置换术患者术后接受华法林抗凝治疗3个月后是继续长期华法林抗凝治疗、抗血小板还是应用阿司匹林抗凝治疗无明显差异，手术中同期进行左心耳闭合能降低术后系统性栓塞的发生率。但这是基于回顾性研究的结果，更进一步的随机对照试验可能会为我们提供更多的证据支持。
二尖瓣位植入生物瓣膜的患者术后需要抗栓治疗[1]，通常的方案是抗凝3个月，3个月后根据患者是否合并高危因素而选择抗凝或抗血小板治疗[2-3]。目前主动脉瓣位生物瓣置换术后有倾向于低强度抗凝或不抗凝治疗的趋势，而二尖瓣生物瓣置换术后抗凝治疗也存在争议，尤其是对于窦性心律患者[4]。本研究回顾性分析单中心二尖瓣生物瓣置换术后患者的临床资料，探讨二尖瓣生物瓣置换术后系统性栓塞的危险或保护因素，为判定哪些患者行二尖瓣生物瓣置换术后需要长期抗凝提供进一步的证据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析解放军总医院2002年10月至2013年3月行二尖瓣生物瓣置换术后患者术前及出院前的临床资料，共165例。2013年10月至2014年3月通过电话或信件随访患者术后抗栓治疗方式、患者一般状况、纽约心脏病协会心功能分级（NYHA）、脑血管意外及系统性栓塞病史、死亡原因等，数据定义参照STS数据库定义。146例患者（88.5%）获得了详细的随访资料。146例患者平均年龄（66.23±5.17）岁，其中男68例、女78例，心房颤动患者117例（80.14%）；二尖瓣病变病因为退行性病变或二尖瓣脱垂40例，风湿性心脏病101例，缺血性心脏病3例，感染性心内膜炎1例，机械瓣置换术后瓣周漏1例。
1.2 方法
1.2.1 手术方法
常规在中度低温体外循环下手术，基于手术医生与患者讨论后的建议行保留后瓣腱索的二尖瓣生物瓣置换术，手术细节及是否行左心耳缝闭或结扎因手术医生的不同而有所区别，我院大部分患者经房间隔路径行二尖瓣置换术。146例患者中同期行主动脉瓣置换术20例，同期行冠状动脉旁路移植术者22例，同期行三尖瓣成形术者95例。所有患者术前及术后出院前行经胸超声心动图检查，获得左心房前后径、左心室舒张期末内径及左心室射血分数（LVEF）。
1.2.2 抗凝策略及随访
所有患者术后拔管后即给予华法林常规抗凝治疗，每日监测国际标准化比值（INR），目标INR在1.8～2.5之间，华法林剂量根据检测结果给予调整，同时行冠状动脉旁路移植术患者合用阿司匹林或氯吡格雷。出院后早期每1～2周检测INR 1次，并逐渐延长检测间隔时间，INR稳定后至少2个月检测1次，3个月后根据主治医生意见选择继续华法林抗凝或改服阿司匹林。
1.3 统计学分析
利用SPSS 19.0软件，连续变量采用均数±标准差（
2 结果
2.1 临床早期结果
146例手术患者体外循环时间（111.5±41.8）min，平均主动脉阻断时间（76.1±32.0）min，平均住院时间（18.8±3.9）d。围手术期死亡1例，发生脑梗死1例，发生纵隔出血再次开胸止血3例，发生胸部切口愈合不良2例，无脑出血、胃肠道出血并发症。术后心功能分级（NYHA）从术前的（2.94±0.58）级改善至（1.42±0.62）级，差异有统计学意义（P < 0.001）。术后共死亡16例（10.96%），因心力衰竭死亡7例，心源性猝死2例，因脑梗死死亡2例，因脑出血死亡2例，因肾功能衰竭死亡1例，其他原因死亡2例，Kaplan-Meier长期生存分析显示1年、3年、5年和10年累计生存率分别为95.2%，93.6%，92.5%和88.3%，见图 1。
图1
二尖瓣生物瓣置换术后Kaplan-Meier长期生存分析
2.2 术后系统性栓塞危险因素分析
术后发生系统性栓塞事件16例（10.96%），其中脑梗死13例，短暂脑缺血发作（TIA）2例，有明确外周动脉栓塞1例（脾梗死）。发生脑出血2例。按是否有系统性栓塞将患者分为两组（系统性栓塞组16例，无系统性栓塞组130例），两组患者术前一般情况见表 1。术后系统性栓塞组患者左心耳闭合率低于无系统性栓塞组（25.0% vs. 78.6%，P=0.015）。二项式logistic回归分析提示，只有左心耳闭合是术后发生系统性栓塞的保护因素（OR=0.290，95% CI：0.079～1.061，P=0.041）。
表1
系统性栓塞组与非系统性栓塞组临床资料比较[例（%）/（3 讨论
本研究通过回顾性分析二尖瓣生物瓣置换术后长期随访结果，发现二尖瓣生物瓣置换术同期行左心耳闭合的患者远期系统性栓塞的风险比没有行左心耳闭合的患者更低，左心耳闭合是这类患者系统性栓塞的保护因素。
系统性栓塞和出血是二尖瓣置换术后最主要的并发症，约占其并发症的2/3, 主要是由于新鲜的缝合组织引起[5]，术后3个月内是血栓形成的高危时间[6]，而3个月后即可见人工瓣等同于自体瓣膜，因此目前多数指南推荐术后3个月内给予抗凝治疗，而不论患者是否合并其他高危因素，之后是否需要长期抗凝应考虑其是否合并高危因素，如心房颤动、既往脑梗死病史[2, 7]。但在指南中，二尖瓣生物瓣置换术的抗栓治疗方案是借鉴了主动脉瓣生物瓣置换术的数据，目前没有二尖瓣生物瓣长期抗凝和抗血小板治疗方案的比较。本研究回顾性分析发现系统性栓塞与无系统性栓塞两组患者在高危因素方面差异无统计学意义，即使是心房颤动患者，而在指南中，这部分患者是需要长期抗凝的。我们分析可能与现今的治疗方案有变化相关，在十年前的二尖瓣置换术中，左心耳闭合并未常规施行。目前，左心耳闭合在最近的指南中已进入推荐级别（Ⅱb），并做了较明确的阐述[2]，本研究中左心耳闭合率达到了54.8%。
既往的近中期研究多以窦性心律患者为主。Colli等[4]报道99例行生物瓣置换术的窦性心律患者中有5例脑卒中发生，他们给予了三种抗栓方案：单用阿司匹林、单用华法林及两者合用，随访23个月，没有发现出血事件、神经系统并发症及生存率方面的差异。同时Schwann等[8]回顾性分析了249例施行二尖瓣生物瓣置换术或成形术患者的抗栓治疗结局，包括了心房颤动和窦性心律患者，部分患者同期施行左心耳闭合，术后部分患者给予华法林抗凝，平均随访2.9年，结果表明术后未行抗凝治疗不增加这部分患者的脑卒中发生率及死亡率。ANSWER研究[9]入选的包括二尖瓣生物瓣置换术合并心房颤动的患者（44%），术后随访6个月，根据医生的建议给予华法林或阿司匹林抗栓治疗，虽然更倾向于给予这些患者华法林治疗，但结果仍表明华法林组和非华法林组患者有相似的系统性栓塞发生率（2.8% vs. 3.1%，P < 0.884），而华法林组出血并发症发生率较非华法林组高，尤其是INR > 3的患者及合并应用阿司匹林的患者。对于瓣膜植入的患者，联合使用阿司匹林及抗凝的研究[10]表明，与单独抗凝相比，合用抗血小板药物降低系统性栓塞时间（OR=0.43，95% CI：0.32～0.59，P < 0.000 01)，降低死亡率（OR=0.57，95% CI：0.42～0.78，P=0.000 4），但增加抗血小板药物也增加了主要出血的风险（OR=1.58，95% CI：1.14～2.18，P=0.006）。这些结果适用于生物瓣置换术高危患者，如合并心房颤动、既往系统性栓塞史。ACTION注册研究[11]入选主动脉瓣生物瓣置换术患者，与术后给予阿司匹林相比，行华法林治疗的患者术后6个月内有更高的并发症发生率，结果表明尤其是同期行冠状动脉旁路移植术的主动脉瓣生物瓣置换术患者术后应该应用阿司匹林而不是华法林。
置换二尖瓣的患者病因分为二尖瓣狭窄或二尖瓣关闭不全，并且经常合并心房颤动，本组患者合并心房颤动比例为80.14%。当二尖瓣狭窄合并心房颤动时，二尖瓣狭窄增加了心房颤动患者的血栓形成率[12]，而二尖瓣关闭不全降低了左心房血栓形成的可能性[13]。目前即使是合并心房颤动的患者服用华法林也没有达到指南的要求，但有研究结果却表明服用华法林的必要性不高[8]。最近的一项随机前瞻性流行病学研究[14]纳入了二尖瓣置换术后的心房颤动患者497例，仅有83.1%的患者服用华法林，而且其中只有36.1%的患者达到了抗凝要求，其中19.1%的患者INR不稳定，多因素分析表明年龄是系统性栓塞事件唯一的独立预测因素。
二尖瓣生物瓣置换术患者术后接受华法林抗凝治疗3个月后是继续长期华法林抗凝治疗、抗血小板还是应用阿司匹林抗凝治疗无明显差异，手术中同期进行左心耳闭合能降低术后系统性栓塞的发生率。但这是基于回顾性研究的结果，更进一步的随机对照试验可能会为我们提供更多的证据支持。
