引用本文： 王新宽, 尤涛, 刘兴光, 侯小东, 丁凡, 移康. 孕早期服用β受体阻滞剂是否会造成胎儿先天性畸形的系统评价与Meta分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2015, 22(7): 678-684. doi: 10.7507/1007-4848.20150173 复制
目前有越来越多的孕妇在孕期服用抗高血压药物[1]，其中β受体阻滞剂类药物是使用较为广泛的，约占0.5%[1]。然而在怀孕过程中服用药物可能会导致胎儿畸形，畸形是导致胎儿死亡的主要原因之一，每年有接近3%的胎儿有畸形[2]。美国食品药物监督管理局将β受体阻滞剂类药物分为C级，表示动物实验表明该药物可能有致畸的风险，但缺乏相关人体的研究的结果。
当前针对初次怀孕孕妇服用β受体阻滞剂类药物是否或会导致胎儿畸形，仍然没有明确结论，因此本文尝试运用系统评价和Meta分析的方法，系统检索妊娠早期孕妇服用β受体阻滞剂与胎儿畸形相关的队列研究和病例对照研究，综合评价其相关性，以期为临床决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
（1）研究类型：国内外公开发表的孕早期服用β受体阻滞剂与胎儿先天性畸形相关性的队列研究和病例对照研究或随机对照研究。（2）研究对象：怀孕不足3个月的孕妇。诊断方法：① 妊娠试验：如果尿中检查出存在绒毛膜促性腺激素，一般情况下可判断为怀孕；② B超检查：在月经过期1周时，即可在B超波屏上显示出子宫内有圆形的光环，又称妊娠环，环内暗区为羊水，其中还可见有节律的胎心搏动；③ 基础体温测定：基础体温中的高温曲线现象持续18 d以上，一般可以肯定是早期妊娠；④ 宫颈粘液检查：宫颈粘液量少质稠，显微镜检查无羊齿状结晶)。（3）研究分组：暴露组为口服β受体阻滞剂类药物的孕妇，非暴露组人群为未服用β受体阻滞剂类药物的孕妇。（4）结局指标：胎儿出生缺陷的结局，主要为器官畸形发生率、心血管畸形发生率、唇腭裂发生率以及神经管畸形发生率。
1.1.2 排除标准
（1）有子痫孕妇的研究；（2）β受体阻滞剂类药物用来治疗甲状腺疾病的研究；（3）重复研究；（4）会议摘要。
1.2 检索策略
计算机检索The Cochrane Library （2014年第12期）、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP 和万方数据库，收集孕早期服用β受体阻滞剂与胎儿先天性畸形相关性的队列研究和随机对照研究，检索时限均从建库至2014年12月。同时追溯纳入文献的参考文献。根据不同的数据库，采取主题词和自由词检索相结合的方式，所有检索策略通过多次预检索后确定。中文检索词包括β受体阻滞剂、先天性畸形、胎儿等；英文检索词包括Beta blockers，βblockers，adrenergic beta antagonists，beta-adrenergic receptor blockaders，beta-adrenergic blockers，beta adrenergic blockers，adrenergic beta-receptor blockaders，adrenergic beta receptor blockaders，beta adrenergic blocking agents，congenital malformation，congenital deformity，congenital abnormalities，congenital defect，congenital defects，birth defects，birth defect等。
1.3 文献筛选和质量评价
两名研究人员独立根据题名和摘要筛选文献。对于满足纳入标准的非英文文献，运用翻译软件翻译成英文。对于文中数据信息不清楚的文献，联系作者获取全文。两名研究人员独立采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价病例对照研究和队列研究，从3个部分8个条目评价纳入研究的质量，具体条目包括人群选择、可比性和暴露评价或结果评价，满分为9分。
1.4 资料提取
两名研究人员采用标准的数据提取表提取数据，遇到分歧时二者共同讨论解决。提取的信息包括研究类型、数据来源、被研究人群所在的国家、服用β受体阻滞剂的频次、胎儿畸形的严重程度、需要调整的混杂因素，样本量、效应量及可信区间等。
1.5 统计学分析
本研究关注的主要结局是与胎儿相关的先天性缺陷以及多种器官发育异常。包括心血管发育缺陷、唇裂或腭裂、神经管缺陷以及尿道下裂。由于大多数纳入研究都是病例对照，因此采用OR值作为效应量类型。如果原文可以获取调整的OR值，则直接使用调整OR值，如果原文不能获取调整OR值，则通过原始数据计算OR值和95%可信区间。采用Meta分析的方法合并总体发生出生缺陷和多种器官发育异常的结果，由于不同研究中使用的具体β受体阻滞剂的类型可能存在差异，有些研究可能未报告，即研究之间存在较大异质性，因此运用随机效应模型合并结果，研究间的异质性通过I2检验，I2值大于50%表明研究间存在较大异质性。
当结果存在异质性时，运用亚组分析方法根据研究的质量等级以及是否排除糖尿病患者探讨异质性的可能来源。同时也会根据研究是否存在回忆偏倚和服用β受体阻滞剂适应证进行分层分析，发表偏倚的检测通过Egger方法来检测，P＜0.05表明可能存在发表偏倚。Meta分析采用RevMan5.3软件。
2 结果
2.1 纳入研究基本特征
初步检索到2 582条检索，计算机和手工去重之后剩余2 462篇文献。经过题名和摘要筛选，初步纳入103个研究，最后有15个研究（包括11个病例对照研究[3-13]和4个队列研究[14-17]）符合最后的纳入标准，没有找到任何相关的RCT，具体筛选流程见图 1。纳入研究的基本特征见表 1。纳入研究中有3篇来自美国，3篇来自匈牙利，3篇来自瑞典，各有一篇来自加拿大和德国，所有研究的β受体阻滞剂使用时间都是在妊娠早期（怀孕前3个月）。有6篇研究报告β受体阻滞剂的适应证为高血压，1篇研究报告为其他疾病，另外4篇没有报告。
图1
文献筛选流程
表1
研究β受体阻滞剂暴露和先天畸形之间相关系研究的特点
2.2 胎儿总体畸形率
有7篇研究报告了胎儿总体畸形率。Meta分析结果显示：在孕早期（前三个月）服用β受体阻滞剂和胎儿总体畸形率之间没有相关性，OR值为1.00；95%CI （0.91,1.10） （图 2）。异质性检验结果I2值为0，提示同质性较好，Egger检验结果显示可能不存在发表偏倚（P=0.32）。
图2
胎儿总体畸形率的Meta分析
2.3 器官畸形率
6个研究报告了器官畸形，Meta分析结果显示，服用β受体阻滞剂和胎儿器官畸形率之间存在相关性，OR值为2.21；95%CI（1.63-3.01）（图 3），由于Cedergren等[8]和李冬梅等[13]的研究没有报告β受体阻滞剂的适应证，而另外4篇研究的适应证都是高血压，排除Cedergren等[8]和李冬梅等[13]研究后，OR值为2.38；95%CI （1.74-3.27） （图 4）。Egger检验结果显示无发表偏倚（P=0.13）。
图3
胎儿器官畸形率的Meta分析
图4
β受体阻滞剂的适应证胎儿器官畸形率的Meta分析
2.4 唇腭裂和神经管畸形率
2个研究报告了唇腭裂，Meta分析结果显示服用β受体阻滞剂和胎儿唇腭裂之间存在相关性，OR值3.11，95%CI （1.79-5.43） （图 5）。2个研究报告了神经管畸形，Meta分析结果显示服用β受体阻滞剂和胎儿神经管畸形之间存在相关性，OR值3.56，95%CI （1.19-10.67） （图 6）。这两个结局由于纳入的研究数很少，因此没有进行亚组分析。
图5
胎儿唇腭裂发生率的Meta分析
图6
胎儿神经管畸形发生率的Meta分析
3 讨论
抗高血压药在孕妇人群中的使用越来越广泛。β受体阻滞剂是孕早期抗高血压的一种最常见的药，大约有1/200的孕妇有服用这类药物[1]。本研究通过系统检索病例对照研究和队列研究，分析在孕早期服用β受体阻滞剂是否和胎儿血管畸形、唇腭裂以及神经管缺陷存在相关性。
Meta分析结果显示服用β受体阻滞剂和胎儿总体畸形率没有相关性，而与器官畸形率存在相关性。可能的解释是存在其他类型畸形确实和β受体阻滞剂没有相关性，导致总体畸形率的效应被稀释，也有可能是器官畸形率的实际效应也是阴性的，即和服用β受体阻滞剂没有相关性，只是因为存在发表偏倚，对阴性结果的纳入不足造成了阳性结果。尽管Egger检验的结果提示不存在发表偏倚，但在纳入的研究个数较少时通过Egger判断可能存在较大误差。另外一种可能的解释是在报告胎儿总体畸形率的7篇研究和关注器官畸形率的6篇研究中，有4个研究[5, 13-15]是共同纳入的，其他研究在人群，β受体阻滞剂类型、使用剂量以及对于畸形判断方面存在差异，也可能是导致上述结果的原因。同时也提示在相关原始研究方面需要开展更多高质量研究。
针对心血管缺陷的亚组分析结果可以用来解释Meta分析结果的异质性以及偏倚的来源。合并结果在排除糖尿病患者之后依然存在差异，但在没有排除糖尿病人群中没有差异。也就是服用β受体阻滞剂和心血管畸形在糖尿病孕妇中没有差异。针对回忆偏倚的亚组分析结果显示存在回忆偏倚和不存在回忆偏倚的亚组结果均有差异，然而不同研究之间的差异较大，我们仍然不能确定服用β受体阻滞剂与和心血管缺陷之间的差异是否真的是回忆偏倚造成的。因为很难判断回忆偏倚是否真的存在。另外针对β受体阻滞剂的适应证进行的亚组分析结果显示，以抗高血压作为适应证的亚组，β受体阻滞剂和胎儿心血管缺陷存在相关性，而在未报告适应证的组别中，二者没有相关性，可能原因是该组别纳入的研究个数少样本量小，检验效能不足。
本研究关注的是在孕早期服用β受体阻滞剂对胎儿出生缺陷的影响。本研究的优势在于通过系统检索所有符合主题的研究类型：包括队列研究、病例对照研究。由多个研究人员进行详细的资料提取，减少偶然偏倚，并通过严格统计方法进行合并结果。另外本文由于是基于观察性研究进行的Meta分析，因此对其中可能存在的混杂因素进行了详细的分析，例如糖尿病、回忆偏倚、β受体阻滞剂适应证，有利于进一步分析孕妇糖尿病以及高血压合并糖尿病是否对胎儿出生缺陷有影响[18-23]。更重要的是，本文进行Meta分析是基于多个国家和地区的大样本人群，更具有代表性。
然而本研究也存在一些局限性：7篇纳入的研究对β受体阻滞剂的用药信息是在胎儿出生以后通过调查得到的，由于结局已经发生，对于那些胎儿已经发生畸形的母亲更容易将β受体阻滞剂和胎儿出生缺陷联系起来，因此可能存在回忆偏倚。记录偏倚也可能存在，在回顾性调查中，这种偏倚可能会降低效果，如孕妇可能因为其他原因中间停止了用药，而调查员可能会记录为服用β受体阻滞剂，胎儿未发生出生缺陷。另外多数研究没有纳入早产的胎儿，导致幸存者偏倚存在，因而对研究过的外推性造成影响。
此外多数研究还没有报告β受体阻滞剂的适应证，虽然β受体阻滞剂主要用于抗高血压，但高血压本身可能与胎儿出生缺陷有关[24]，因而也是一种混杂因素。高血压的治疗药物有多种，主要包括β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿剂以及甲基多巴类药物，当前也无研究比较不同类型抗高血压药物对胎儿出生缺陷的影响，造成这种情况的原因主要是由于纳入文献的局限性，希望未来的研究可以弥补。
综上所述，本文通过对孕早期服用β受体阻滞剂对胎儿发生畸形影响的相关研究进行Meta分析，结果发现β受体阻滞剂对胎儿总体畸形发生率没有影响，而对胎儿的器官畸形率、心血管缺陷以及唇腭裂有影响，然而这些差异可能是发表偏倚造成，需要更多的相关研究进一步证实。当前的研究缺乏β受体阻滞剂和其他抗高血压药物的比较，也可能对本研究的结果造成偏倚。随着高血压的发生越来越频繁，需要更多的研究来关注抗高血压治疗的安全性，尤其对孕妇人群用药是否对胎儿畸形有影响需要进一步确证。
目前有越来越多的孕妇在孕期服用抗高血压药物[1]，其中β受体阻滞剂类药物是使用较为广泛的，约占0.5%[1]。然而在怀孕过程中服用药物可能会导致胎儿畸形，畸形是导致胎儿死亡的主要原因之一，每年有接近3%的胎儿有畸形[2]。美国食品药物监督管理局将β受体阻滞剂类药物分为C级，表示动物实验表明该药物可能有致畸的风险，但缺乏相关人体的研究的结果。
当前针对初次怀孕孕妇服用β受体阻滞剂类药物是否或会导致胎儿畸形，仍然没有明确结论，因此本文尝试运用系统评价和Meta分析的方法，系统检索妊娠早期孕妇服用β受体阻滞剂与胎儿畸形相关的队列研究和病例对照研究，综合评价其相关性，以期为临床决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
（1）研究类型：国内外公开发表的孕早期服用β受体阻滞剂与胎儿先天性畸形相关性的队列研究和病例对照研究或随机对照研究。（2）研究对象：怀孕不足3个月的孕妇。诊断方法：① 妊娠试验：如果尿中检查出存在绒毛膜促性腺激素，一般情况下可判断为怀孕；② B超检查：在月经过期1周时，即可在B超波屏上显示出子宫内有圆形的光环，又称妊娠环，环内暗区为羊水，其中还可见有节律的胎心搏动；③ 基础体温测定：基础体温中的高温曲线现象持续18 d以上，一般可以肯定是早期妊娠；④ 宫颈粘液检查：宫颈粘液量少质稠，显微镜检查无羊齿状结晶)。（3）研究分组：暴露组为口服β受体阻滞剂类药物的孕妇，非暴露组人群为未服用β受体阻滞剂类药物的孕妇。（4）结局指标：胎儿出生缺陷的结局，主要为器官畸形发生率、心血管畸形发生率、唇腭裂发生率以及神经管畸形发生率。
1.1.2 排除标准
（1）有子痫孕妇的研究；（2）β受体阻滞剂类药物用来治疗甲状腺疾病的研究；（3）重复研究；（4）会议摘要。
1.2 检索策略
计算机检索The Cochrane Library （2014年第12期）、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP 和万方数据库，收集孕早期服用β受体阻滞剂与胎儿先天性畸形相关性的队列研究和随机对照研究，检索时限均从建库至2014年12月。同时追溯纳入文献的参考文献。根据不同的数据库，采取主题词和自由词检索相结合的方式，所有检索策略通过多次预检索后确定。中文检索词包括β受体阻滞剂、先天性畸形、胎儿等；英文检索词包括Beta blockers，βblockers，adrenergic beta antagonists，beta-adrenergic receptor blockaders，beta-adrenergic blockers，beta adrenergic blockers，adrenergic beta-receptor blockaders，adrenergic beta receptor blockaders，beta adrenergic blocking agents，congenital malformation，congenital deformity，congenital abnormalities，congenital defect，congenital defects，birth defects，birth defect等。
1.3 文献筛选和质量评价
两名研究人员独立根据题名和摘要筛选文献。对于满足纳入标准的非英文文献，运用翻译软件翻译成英文。对于文中数据信息不清楚的文献，联系作者获取全文。两名研究人员独立采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价病例对照研究和队列研究，从3个部分8个条目评价纳入研究的质量，具体条目包括人群选择、可比性和暴露评价或结果评价，满分为9分。
1.4 资料提取
两名研究人员采用标准的数据提取表提取数据，遇到分歧时二者共同讨论解决。提取的信息包括研究类型、数据来源、被研究人群所在的国家、服用β受体阻滞剂的频次、胎儿畸形的严重程度、需要调整的混杂因素，样本量、效应量及可信区间等。
1.5 统计学分析
本研究关注的主要结局是与胎儿相关的先天性缺陷以及多种器官发育异常。包括心血管发育缺陷、唇裂或腭裂、神经管缺陷以及尿道下裂。由于大多数纳入研究都是病例对照，因此采用OR值作为效应量类型。如果原文可以获取调整的OR值，则直接使用调整OR值，如果原文不能获取调整OR值，则通过原始数据计算OR值和95%可信区间。采用Meta分析的方法合并总体发生出生缺陷和多种器官发育异常的结果，由于不同研究中使用的具体β受体阻滞剂的类型可能存在差异，有些研究可能未报告，即研究之间存在较大异质性，因此运用随机效应模型合并结果，研究间的异质性通过I2检验，I2值大于50%表明研究间存在较大异质性。
当结果存在异质性时，运用亚组分析方法根据研究的质量等级以及是否排除糖尿病患者探讨异质性的可能来源。同时也会根据研究是否存在回忆偏倚和服用β受体阻滞剂适应证进行分层分析，发表偏倚的检测通过Egger方法来检测，P＜0.05表明可能存在发表偏倚。Meta分析采用RevMan5.3软件。
2 结果
2.1 纳入研究基本特征
初步检索到2 582条检索，计算机和手工去重之后剩余2 462篇文献。经过题名和摘要筛选，初步纳入103个研究，最后有15个研究（包括11个病例对照研究[3-13]和4个队列研究[14-17]）符合最后的纳入标准，没有找到任何相关的RCT，具体筛选流程见图 1。纳入研究的基本特征见表 1。纳入研究中有3篇来自美国，3篇来自匈牙利，3篇来自瑞典，各有一篇来自加拿大和德国，所有研究的β受体阻滞剂使用时间都是在妊娠早期（怀孕前3个月）。有6篇研究报告β受体阻滞剂的适应证为高血压，1篇研究报告为其他疾病，另外4篇没有报告。
图1
文献筛选流程
表1
研究β受体阻滞剂暴露和先天畸形之间相关系研究的特点
2.2 胎儿总体畸形率
有7篇研究报告了胎儿总体畸形率。Meta分析结果显示：在孕早期（前三个月）服用β受体阻滞剂和胎儿总体畸形率之间没有相关性，OR值为1.00；95%CI （0.91,1.10） （图 2）。异质性检验结果I2值为0，提示同质性较好，Egger检验结果显示可能不存在发表偏倚（P=0.32）。
图2
胎儿总体畸形率的Meta分析
2.3 器官畸形率
6个研究报告了器官畸形，Meta分析结果显示，服用β受体阻滞剂和胎儿器官畸形率之间存在相关性，OR值为2.21；95%CI（1.63-3.01）（图 3），由于Cedergren等[8]和李冬梅等[13]的研究没有报告β受体阻滞剂的适应证，而另外4篇研究的适应证都是高血压，排除Cedergren等[8]和李冬梅等[13]研究后，OR值为2.38；95%CI （1.74-3.27） （图 4）。Egger检验结果显示无发表偏倚（P=0.13）。
图3
胎儿器官畸形率的Meta分析
图4
β受体阻滞剂的适应证胎儿器官畸形率的Meta分析
2.4 唇腭裂和神经管畸形率
2个研究报告了唇腭裂，Meta分析结果显示服用β受体阻滞剂和胎儿唇腭裂之间存在相关性，OR值3.11，95%CI （1.79-5.43） （图 5）。2个研究报告了神经管畸形，Meta分析结果显示服用β受体阻滞剂和胎儿神经管畸形之间存在相关性，OR值3.56，95%CI （1.19-10.67） （图 6）。这两个结局由于纳入的研究数很少，因此没有进行亚组分析。
图5
胎儿唇腭裂发生率的Meta分析
图6
胎儿神经管畸形发生率的Meta分析
3 讨论
抗高血压药在孕妇人群中的使用越来越广泛。β受体阻滞剂是孕早期抗高血压的一种最常见的药，大约有1/200的孕妇有服用这类药物[1]。本研究通过系统检索病例对照研究和队列研究，分析在孕早期服用β受体阻滞剂是否和胎儿血管畸形、唇腭裂以及神经管缺陷存在相关性。
Meta分析结果显示服用β受体阻滞剂和胎儿总体畸形率没有相关性，而与器官畸形率存在相关性。可能的解释是存在其他类型畸形确实和β受体阻滞剂没有相关性，导致总体畸形率的效应被稀释，也有可能是器官畸形率的实际效应也是阴性的，即和服用β受体阻滞剂没有相关性，只是因为存在发表偏倚，对阴性结果的纳入不足造成了阳性结果。尽管Egger检验的结果提示不存在发表偏倚，但在纳入的研究个数较少时通过Egger判断可能存在较大误差。另外一种可能的解释是在报告胎儿总体畸形率的7篇研究和关注器官畸形率的6篇研究中，有4个研究[5, 13-15]是共同纳入的，其他研究在人群，β受体阻滞剂类型、使用剂量以及对于畸形判断方面存在差异，也可能是导致上述结果的原因。同时也提示在相关原始研究方面需要开展更多高质量研究。
针对心血管缺陷的亚组分析结果可以用来解释Meta分析结果的异质性以及偏倚的来源。合并结果在排除糖尿病患者之后依然存在差异，但在没有排除糖尿病人群中没有差异。也就是服用β受体阻滞剂和心血管畸形在糖尿病孕妇中没有差异。针对回忆偏倚的亚组分析结果显示存在回忆偏倚和不存在回忆偏倚的亚组结果均有差异，然而不同研究之间的差异较大，我们仍然不能确定服用β受体阻滞剂与和心血管缺陷之间的差异是否真的是回忆偏倚造成的。因为很难判断回忆偏倚是否真的存在。另外针对β受体阻滞剂的适应证进行的亚组分析结果显示，以抗高血压作为适应证的亚组，β受体阻滞剂和胎儿心血管缺陷存在相关性，而在未报告适应证的组别中，二者没有相关性，可能原因是该组别纳入的研究个数少样本量小，检验效能不足。
本研究关注的是在孕早期服用β受体阻滞剂对胎儿出生缺陷的影响。本研究的优势在于通过系统检索所有符合主题的研究类型：包括队列研究、病例对照研究。由多个研究人员进行详细的资料提取，减少偶然偏倚，并通过严格统计方法进行合并结果。另外本文由于是基于观察性研究进行的Meta分析，因此对其中可能存在的混杂因素进行了详细的分析，例如糖尿病、回忆偏倚、β受体阻滞剂适应证，有利于进一步分析孕妇糖尿病以及高血压合并糖尿病是否对胎儿出生缺陷有影响[18-23]。更重要的是，本文进行Meta分析是基于多个国家和地区的大样本人群，更具有代表性。
然而本研究也存在一些局限性：7篇纳入的研究对β受体阻滞剂的用药信息是在胎儿出生以后通过调查得到的，由于结局已经发生，对于那些胎儿已经发生畸形的母亲更容易将β受体阻滞剂和胎儿出生缺陷联系起来，因此可能存在回忆偏倚。记录偏倚也可能存在，在回顾性调查中，这种偏倚可能会降低效果，如孕妇可能因为其他原因中间停止了用药，而调查员可能会记录为服用β受体阻滞剂，胎儿未发生出生缺陷。另外多数研究没有纳入早产的胎儿，导致幸存者偏倚存在，因而对研究过的外推性造成影响。
此外多数研究还没有报告β受体阻滞剂的适应证，虽然β受体阻滞剂主要用于抗高血压，但高血压本身可能与胎儿出生缺陷有关[24]，因而也是一种混杂因素。高血压的治疗药物有多种，主要包括β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿剂以及甲基多巴类药物，当前也无研究比较不同类型抗高血压药物对胎儿出生缺陷的影响，造成这种情况的原因主要是由于纳入文献的局限性，希望未来的研究可以弥补。
综上所述，本文通过对孕早期服用β受体阻滞剂对胎儿发生畸形影响的相关研究进行Meta分析，结果发现β受体阻滞剂对胎儿总体畸形发生率没有影响，而对胎儿的器官畸形率、心血管缺陷以及唇腭裂有影响，然而这些差异可能是发表偏倚造成，需要更多的相关研究进一步证实。当前的研究缺乏β受体阻滞剂和其他抗高血压药物的比较，也可能对本研究的结果造成偏倚。随着高血压的发生越来越频繁，需要更多的研究来关注抗高血压治疗的安全性，尤其对孕妇人群用药是否对胎儿畸形有影响需要进一步确证。
