瓣膜置换是治疗心脏瓣膜病的主要方法之一。生物瓣置换术后无需终身抗凝，出血事件和血栓栓塞率较低。但生物瓣膜寿命有限，可能发生瓣膜撕裂、瓣叶钙化、人工瓣膜感染性心内膜炎等不良事件。一些行生物瓣膜置换的患者更是过早的出现了这些不良事件，并未达到预期的使用寿命。本文主要研究影响生物瓣膜过早衰败的因素，以指导临床预防生物瓣过早衰败。
引用本文： 刘鑫禹, 刘宏宇. 生物瓣膜过早衰败影响因素研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2015, 22(11): 1060-1063. doi: 10.7507/1007-4848.20150262 复制
由于机械瓣膜置换术后会发生抗凝意外等不良事件及机械瓣和生物瓣置换术后相似的远期生存率，因此选择生物瓣进行瓣膜置换已经成为了一种大的趋势[1]。不同研究中[2-4]所报道的生物瓣膜置换术后15年生存率约为44%～65%，术后15年瓣膜结构性衰败（SVD）的免除率约为82%～88%。SVD定义为生物瓣膜在植入体内后出现了功能失常或损毁，不包括瓣膜血栓形成和人造瓣膜感染，包括瓣膜磨损、断裂、钙化、瓣叶撕脱、瓣架变形和瓣膜与瓣架缝合处撕裂[5]，表现为生物瓣膜钙化、狭窄、关闭不全。最初人们认为SVD是由于瓣膜本身因素导致的，比如瓣膜的材料、对材料的处理方法和制作工艺等，但却忽略了人体自身因素对生物瓣膜寿命的影响，比如年龄、血糖、血脂等。一些植入患者体内的生物瓣膜并未达到预期的使用寿命，而是过早的出现了结构衰败，我们将生物瓣置换术后6年内发生的瓣膜狭窄或关闭不全，且需要再次手术干预的瓣膜结构性衰败称为瓣膜过早衰败（early valve degeneration，EVD）[6]。研究生物瓣过早衰败的危险因素，有助于延缓生物瓣膜衰败进程、提高瓣膜置换术患者的远期生存率。
1 血糖对生物瓣膜的影响
在与动脉粥样硬化相关的风险因素中，2型糖尿病被认为是促进自身瓣膜和人造生物瓣膜衰败的风险因素之一[7-8]。据统计，在美国接受瓣膜置换的患者当中，约30%是2型糖尿病患者[9]。2型糖尿病患者的自体瓣膜或生物瓣膜更容易出现钙化[10]，而且有文献提示2型糖尿病患者的生物瓣膜的平均跨瓣压差要高于非糖尿病患者[8]。
Lorusso等[11]对2型糖尿病患者与瓣膜结构衰败（SVD）的发生发展关系进行了阐述：2型糖尿病患者术后5年、10年瓣膜相关因素死亡率为4.6%和6.4%，而非糖尿病患者术后5年、10年瓣膜相关因素死亡率为1.1%和2.2%；2型糖尿病患者术后7年SVD免除率为73.2%，而非糖尿病患者为95.4%。
对于2型糖尿病更易发生SVD的机制尚不明确，可能是由于在高血糖状态下，体内的活性氧(reac-tive oxygen species，ROS)产生增加，发生氧化应激反应，加速组织损伤[12]。而且糖尿病患者有着较高的感染倾向，不论是其自身的瓣膜还是人工生物瓣膜，都有相对较高的几率发生慢性感染，进而导致瓣膜衰败[12]。
一部分2型糖尿病患者需要接受胰岛素治疗，但Lorusso等[11]的研究发现2型糖尿病并接受胰岛素治疗的患者术后7年SVD免除率为53.4%，2型糖尿病未接受胰岛素治疗的患者为80.6%，空腹血糖异常的患者为81.5%，可见接受胰岛素治疗的患者术后SVD免除率最低。同样，Halkos等也发现瓣膜置换术后，2型糖尿病患者院内和远期死亡率均相对较高，尤其是接受胰岛素治疗的糖尿病患者，预后最差、瓣膜相关并发症最多[13]。这些数据均提示接受胰岛素治疗的糖尿病患者更容易出现SVD，因此引起学者们对2型糖尿病患者接受瓣膜置换的重新思考，即是否该对此类患者进行机械瓣置换，但现有的研究不论是在术后早期和远期，均无法支持机械瓣更适合2型糖尿病患者这一论点[13]。
2 血脂对生物瓣膜的影响
人体自身瓣膜的钙化与动脉粥样硬化过程有着相似之处[14-15]，而血脂又与钙化有着密切联系，例如：通过服用降脂药物降低血清胆固醇水平，可以减少冠状动脉钙化发生的几率[16]。研究表明，血清胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯、低密度脂蛋白（LDL）、载脂蛋白A （apoA），载脂蛋白B （apoB）均与生物瓣膜过早衰败、钙化相关。
Cohn和Farivar[17]对144例出现生物瓣膜相关并发症的患者进行了回顾性研究，126例患者出现生物瓣膜不同程度钙化，这些患者的平均胆固醇水平是（191±42） mg/dL，多因素分析显示平均胆固醇水平与生物瓣钙化有关（P=0.02）。此外，这篇文章还对生物瓣衰败的患者和未衰败的患者进行了对照研究，生物瓣衰败组的患者平均胆固醇水平明显高于生物瓣未衰败组[（189±40） mg/dL vs. （163±39） mg/dL，P＜0.001]；而血清胆固醇水平如果高于200 mg/dL，患者需要接受二次瓣膜置换术的风险增大3.9倍。Briand等[18] 对217例行生物主动脉瓣置换的患者进行了研究，其中71例患者符合代谢综合征（MS）的诊断。研究结果显示：MS患者的生物主动脉瓣平均跨瓣压差较非MS患者高两倍；MS患者生物主动脉瓣反流的比率是非MS患者的2倍（25% vs. 12%）；MS患者生物瓣膜血流动力学异常的发生比率要高于非MS患者（41% vs. 25%）。Shetty等[19]对220例生物主动脉瓣置换患者进行了平均2.5年的随访，69例出现瓣膜功能异常的患者具有更高血浆LDL、甘油三酯含量；血浆LDL升高伴血浆脂联素增高是生物瓣结构性衰败的独立影响因素（P=0.04）。Mahjoub等[20]对203例行生物主动脉瓣置换的患者进行了平均8年的随访，其中42例患者出现了SVD，这些出现SVD的患者的血浆胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白B水平和ApoB/apoA-Ⅰ比值明显高于未出现SVD的患者。多因素分析显示载脂蛋白B与载脂蛋白A-Ⅰ比值（ApoB/apoA-Ⅰ ratio）是发生SVD独立影响因素（P=0.007）。
血脂异常加速生物瓣膜钙化的机制并不完全明确，但实验证实通过乙醇提取生物瓣膜上的脂类物质可以防治瓣膜的钙化[21]。高密度脂蛋白（HDL）是一种强抗氧化剂，MS患者HDL严重缺乏，低密度脂蛋白（LDL）明显升高，大量被氧化的LDL随即沉积在生物瓣膜上，而低密度脂蛋白又恰恰是炎症反应和钙化的使动因素 [22]。也有文献指出，一些生物瓣膜本身就会吸收脂质[23]。尽管胆固醇加速瓣膜钙化的机制均来源于假设和推理，但大量文献已经证明他丁类药物不仅可以延缓自体瓣膜的钙化过程[24-26]，也可以延缓生物瓣膜的衰败过程[27-28]。
3 血钙及血液内其他成分对瓣膜的影响
钙化是生物瓣结构性衰败的主要病理改变[29]，因此体内血钙浓度可能与生物瓣膜钙化相关。Ito 等[30]和Iyer等[31]均对肾衰竭患者接受生物瓣膜置换进行了病例报告，所报道的2例患者分别在术后39个月和16个月出现了SVD，这可能是由于肾衰患者瓣膜置换术后继续行血液透析治疗，导致了甲状旁腺功能亢进，体内钙离子分布异常，血钙浓度升高。因此，对于那些需要血液透析治疗的肾功能衰竭伴瓣膜病患者，选择生物瓣膜或许有一定风险。人血浆脂蛋白磷脂酶A2 （Lp-PLA2）是一种有成熟巨噬细胞和淋巴细胞合成并分泌，受炎性介质调节的物质；80%与低密度脂蛋白（LDL）结合，它能水解LDL上的氧化卵磷脂，生成促炎性物质，具有促炎性作用和促动脉粥样硬化的作用[32]，Mahmut等[33] 对197例接受生物主动脉瓣置换的患者进行了平均7.9 年的随访，41例患者出现SVD，且出现SVD的患者的血浆Lp-PLA2水平明显高于未出现SVD者[（151.8±9.2）ng/ml vs. （133.2±3.4） ng/ml，P=0.03]。多因素分析显示Lp-PLA2活性是SVD的独立影响因素。Asopa等[34] 报道了1例64岁女性类风湿性关节炎（RA）患者行生物主动脉瓣置换术，术后三年出现SVD，随后进行了机械瓣的置换并长期存活；这些病例充分提示了血液内成分对生物瓣膜的影响。
4 年龄及瓣膜尺寸对生物瓣膜的影响
2014年AHA/ACC心脏瓣膜管理指南[35]指出年龄小于60岁无抗凝禁忌的患者应选择机械瓣膜（Ⅱ a类B级），这说明不足60岁的患者若使用生物瓣膜，可能存在一定的问题。Joshi等[6]指出，年龄小于65岁是术后10年生物瓣膜结构性衰变的独立危险因素，年龄小于65岁的生物瓣置换患者出现SVD的几率会增大3倍，且多发生在术后6年以内；而Yankah等[36]指出年龄小于50岁是生物瓣膜结构性衰败的危险因素。同样Michael等[37]也指出对65岁以上的患者使用生物瓣膜可将术后15年瓣膜结构性衰败的风险降低10%。这些均说明对于年纪相对年轻的患者，使用生物瓣膜具有一定风险，而对于那些不得不使用生物瓣膜的相对年轻的患者，Nollert[7]表示减少促进动脉粥样硬化的相关风险因素，或许可以延长生物瓣膜的使用寿命。
若瓣膜尺寸选择不当，则有可能出现人工瓣膜与患者不匹配（PPM）的现象，亦有可能加速瓣膜结构衰败。Flameng等[38]的研究表明，PPM和小尺寸的瓣膜是SVD的独立风险因素，出现PPM的患者，术后2～3年即有SVD病例出现，而且病变类型以瓣膜狭窄为主。这可能是由于生物瓣膜本身在房室之间就是血流动力学上的一个障碍，特别是小尺寸瓣膜，将导致血液湍流和人工瓣膜机械应力分布的改变，血液湍流会加速生物瓣的衰败和动脉粥样硬化过程，而瓣膜机械应力分布不同将导致生物瓣不同部位钙化的速度不同[38-40]。为预防PPM的发生，对于具有高危因素的患者，尤其是女性，可以选择较大尺寸的瓣膜，避免PPM的发生，可使瓣膜结构性衰败的几率减少一半[41]。
综上所述，影响生物瓣膜寿命、导致生物瓣膜过早衰败的因素并不单纯局限于生物瓣本身的取材、加工和化学处理，人体血液内成分、新陈代谢过程、瓣周血流动力学特点也对生物瓣膜的寿命有重大影响。对于某些特殊类型的患者群体，需要量体裁衣，选择耐久性更可靠的瓣膜种类。
由于机械瓣膜置换术后会发生抗凝意外等不良事件及机械瓣和生物瓣置换术后相似的远期生存率，因此选择生物瓣进行瓣膜置换已经成为了一种大的趋势[1]。不同研究中[2-4]所报道的生物瓣膜置换术后15年生存率约为44%～65%，术后15年瓣膜结构性衰败（SVD）的免除率约为82%～88%。SVD定义为生物瓣膜在植入体内后出现了功能失常或损毁，不包括瓣膜血栓形成和人造瓣膜感染，包括瓣膜磨损、断裂、钙化、瓣叶撕脱、瓣架变形和瓣膜与瓣架缝合处撕裂[5]，表现为生物瓣膜钙化、狭窄、关闭不全。最初人们认为SVD是由于瓣膜本身因素导致的，比如瓣膜的材料、对材料的处理方法和制作工艺等，但却忽略了人体自身因素对生物瓣膜寿命的影响，比如年龄、血糖、血脂等。一些植入患者体内的生物瓣膜并未达到预期的使用寿命，而是过早的出现了结构衰败，我们将生物瓣置换术后6年内发生的瓣膜狭窄或关闭不全，且需要再次手术干预的瓣膜结构性衰败称为瓣膜过早衰败（early valve degeneration，EVD）[6]。研究生物瓣过早衰败的危险因素，有助于延缓生物瓣膜衰败进程、提高瓣膜置换术患者的远期生存率。
1 血糖对生物瓣膜的影响
在与动脉粥样硬化相关的风险因素中，2型糖尿病被认为是促进自身瓣膜和人造生物瓣膜衰败的风险因素之一[7-8]。据统计，在美国接受瓣膜置换的患者当中，约30%是2型糖尿病患者[9]。2型糖尿病患者的自体瓣膜或生物瓣膜更容易出现钙化[10]，而且有文献提示2型糖尿病患者的生物瓣膜的平均跨瓣压差要高于非糖尿病患者[8]。
Lorusso等[11]对2型糖尿病患者与瓣膜结构衰败（SVD）的发生发展关系进行了阐述：2型糖尿病患者术后5年、10年瓣膜相关因素死亡率为4.6%和6.4%，而非糖尿病患者术后5年、10年瓣膜相关因素死亡率为1.1%和2.2%；2型糖尿病患者术后7年SVD免除率为73.2%，而非糖尿病患者为95.4%。
对于2型糖尿病更易发生SVD的机制尚不明确，可能是由于在高血糖状态下，体内的活性氧(reac-tive oxygen species，ROS)产生增加，发生氧化应激反应，加速组织损伤[12]。而且糖尿病患者有着较高的感染倾向，不论是其自身的瓣膜还是人工生物瓣膜，都有相对较高的几率发生慢性感染，进而导致瓣膜衰败[12]。
一部分2型糖尿病患者需要接受胰岛素治疗，但Lorusso等[11]的研究发现2型糖尿病并接受胰岛素治疗的患者术后7年SVD免除率为53.4%，2型糖尿病未接受胰岛素治疗的患者为80.6%，空腹血糖异常的患者为81.5%，可见接受胰岛素治疗的患者术后SVD免除率最低。同样，Halkos等也发现瓣膜置换术后，2型糖尿病患者院内和远期死亡率均相对较高，尤其是接受胰岛素治疗的糖尿病患者，预后最差、瓣膜相关并发症最多[13]。这些数据均提示接受胰岛素治疗的糖尿病患者更容易出现SVD，因此引起学者们对2型糖尿病患者接受瓣膜置换的重新思考，即是否该对此类患者进行机械瓣置换，但现有的研究不论是在术后早期和远期，均无法支持机械瓣更适合2型糖尿病患者这一论点[13]。
2 血脂对生物瓣膜的影响
人体自身瓣膜的钙化与动脉粥样硬化过程有着相似之处[14-15]，而血脂又与钙化有着密切联系，例如：通过服用降脂药物降低血清胆固醇水平，可以减少冠状动脉钙化发生的几率[16]。研究表明，血清胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯、低密度脂蛋白（LDL）、载脂蛋白A （apoA），载脂蛋白B （apoB）均与生物瓣膜过早衰败、钙化相关。
Cohn和Farivar[17]对144例出现生物瓣膜相关并发症的患者进行了回顾性研究，126例患者出现生物瓣膜不同程度钙化，这些患者的平均胆固醇水平是（191±42） mg/dL，多因素分析显示平均胆固醇水平与生物瓣钙化有关（P=0.02）。此外，这篇文章还对生物瓣衰败的患者和未衰败的患者进行了对照研究，生物瓣衰败组的患者平均胆固醇水平明显高于生物瓣未衰败组[（189±40） mg/dL vs. （163±39） mg/dL，P＜0.001]；而血清胆固醇水平如果高于200 mg/dL，患者需要接受二次瓣膜置换术的风险增大3.9倍。Briand等[18] 对217例行生物主动脉瓣置换的患者进行了研究，其中71例患者符合代谢综合征（MS）的诊断。研究结果显示：MS患者的生物主动脉瓣平均跨瓣压差较非MS患者高两倍；MS患者生物主动脉瓣反流的比率是非MS患者的2倍（25% vs. 12%）；MS患者生物瓣膜血流动力学异常的发生比率要高于非MS患者（41% vs. 25%）。Shetty等[19]对220例生物主动脉瓣置换患者进行了平均2.5年的随访，69例出现瓣膜功能异常的患者具有更高血浆LDL、甘油三酯含量；血浆LDL升高伴血浆脂联素增高是生物瓣结构性衰败的独立影响因素（P=0.04）。Mahjoub等[20]对203例行生物主动脉瓣置换的患者进行了平均8年的随访，其中42例患者出现了SVD，这些出现SVD的患者的血浆胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白B水平和ApoB/apoA-Ⅰ比值明显高于未出现SVD的患者。多因素分析显示载脂蛋白B与载脂蛋白A-Ⅰ比值（ApoB/apoA-Ⅰ ratio）是发生SVD独立影响因素（P=0.007）。
血脂异常加速生物瓣膜钙化的机制并不完全明确，但实验证实通过乙醇提取生物瓣膜上的脂类物质可以防治瓣膜的钙化[21]。高密度脂蛋白（HDL）是一种强抗氧化剂，MS患者HDL严重缺乏，低密度脂蛋白（LDL）明显升高，大量被氧化的LDL随即沉积在生物瓣膜上，而低密度脂蛋白又恰恰是炎症反应和钙化的使动因素 [22]。也有文献指出，一些生物瓣膜本身就会吸收脂质[23]。尽管胆固醇加速瓣膜钙化的机制均来源于假设和推理，但大量文献已经证明他丁类药物不仅可以延缓自体瓣膜的钙化过程[24-26]，也可以延缓生物瓣膜的衰败过程[27-28]。
3 血钙及血液内其他成分对瓣膜的影响
钙化是生物瓣结构性衰败的主要病理改变[29]，因此体内血钙浓度可能与生物瓣膜钙化相关。Ito 等[30]和Iyer等[31]均对肾衰竭患者接受生物瓣膜置换进行了病例报告，所报道的2例患者分别在术后39个月和16个月出现了SVD，这可能是由于肾衰患者瓣膜置换术后继续行血液透析治疗，导致了甲状旁腺功能亢进，体内钙离子分布异常，血钙浓度升高。因此，对于那些需要血液透析治疗的肾功能衰竭伴瓣膜病患者，选择生物瓣膜或许有一定风险。人血浆脂蛋白磷脂酶A2 （Lp-PLA2）是一种有成熟巨噬细胞和淋巴细胞合成并分泌，受炎性介质调节的物质；80%与低密度脂蛋白（LDL）结合，它能水解LDL上的氧化卵磷脂，生成促炎性物质，具有促炎性作用和促动脉粥样硬化的作用[32]，Mahmut等[33] 对197例接受生物主动脉瓣置换的患者进行了平均7.9 年的随访，41例患者出现SVD，且出现SVD的患者的血浆Lp-PLA2水平明显高于未出现SVD者[（151.8±9.2）ng/ml vs. （133.2±3.4） ng/ml，P=0.03]。多因素分析显示Lp-PLA2活性是SVD的独立影响因素。Asopa等[34] 报道了1例64岁女性类风湿性关节炎（RA）患者行生物主动脉瓣置换术，术后三年出现SVD，随后进行了机械瓣的置换并长期存活；这些病例充分提示了血液内成分对生物瓣膜的影响。
4 年龄及瓣膜尺寸对生物瓣膜的影响
2014年AHA/ACC心脏瓣膜管理指南[35]指出年龄小于60岁无抗凝禁忌的患者应选择机械瓣膜（Ⅱ a类B级），这说明不足60岁的患者若使用生物瓣膜，可能存在一定的问题。Joshi等[6]指出，年龄小于65岁是术后10年生物瓣膜结构性衰变的独立危险因素，年龄小于65岁的生物瓣置换患者出现SVD的几率会增大3倍，且多发生在术后6年以内；而Yankah等[36]指出年龄小于50岁是生物瓣膜结构性衰败的危险因素。同样Michael等[37]也指出对65岁以上的患者使用生物瓣膜可将术后15年瓣膜结构性衰败的风险降低10%。这些均说明对于年纪相对年轻的患者，使用生物瓣膜具有一定风险，而对于那些不得不使用生物瓣膜的相对年轻的患者，Nollert[7]表示减少促进动脉粥样硬化的相关风险因素，或许可以延长生物瓣膜的使用寿命。
若瓣膜尺寸选择不当，则有可能出现人工瓣膜与患者不匹配（PPM）的现象，亦有可能加速瓣膜结构衰败。Flameng等[38]的研究表明，PPM和小尺寸的瓣膜是SVD的独立风险因素，出现PPM的患者，术后2～3年即有SVD病例出现，而且病变类型以瓣膜狭窄为主。这可能是由于生物瓣膜本身在房室之间就是血流动力学上的一个障碍，特别是小尺寸瓣膜，将导致血液湍流和人工瓣膜机械应力分布的改变，血液湍流会加速生物瓣的衰败和动脉粥样硬化过程，而瓣膜机械应力分布不同将导致生物瓣不同部位钙化的速度不同[38-40]。为预防PPM的发生，对于具有高危因素的患者，尤其是女性，可以选择较大尺寸的瓣膜，避免PPM的发生，可使瓣膜结构性衰败的几率减少一半[41]。
综上所述，影响生物瓣膜寿命、导致生物瓣膜过早衰败的因素并不单纯局限于生物瓣本身的取材、加工和化学处理，人体血液内成分、新陈代谢过程、瓣周血流动力学特点也对生物瓣膜的寿命有重大影响。对于某些特殊类型的患者群体，需要量体裁衣，选择耐久性更可靠的瓣膜种类。