引用本文： 刘玉, 张梅, 袁耒, 胡凤标, 邹志强. 伴中、重度慢性阻塞性肺疾病行开胸手术患者围手术期气道管理药物应用评价. 中国胸心血管外科临床杂志, 2015, 22(12): 1104-1108. doi: 10.7507/1007-4848.20150276 复制
统计显示我国40岁以上人群中慢性阻塞性肺疾病（COPD）平均患病率为8.2%[1]。新诊断肺癌患者中，73%的男性和40%的女性[2]合并有临床表现的慢性阻塞性肺疾病。合并中-重度COPD患者运动耐力普遍降低，且术前运动耐力减弱与术后肺部并发症（postoperative pulmonary complications，PPCs）增加呈正相关[3]。开胸手术本身进一步加重呼吸系统负担，容易发生术后肺部并发症，导致病人治疗时间延长甚至死亡。本单位自2012年12月至2014年11月间共收治中、重度COPD且行开胸手术患者22例，依据胸外科围手术期气道管理专家共识（2012 年版）[4]于围手术期应用抗生素、糖皮质激素、支气管扩张剂和黏液溶解剂治疗，取得较满意疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
观察组纳入标准：（1）均为肺癌、食管癌或食管胃交界癌患者，（2）符合中-重度COPD诊断标准——慢性阻塞性肺疾病诊疗规范（2011年版）。中-重度COPD诊断标准:中度（FEV1 /FVC＜70%，50%≤FEV＜80%预计值，常伴有慢性症状如咳嗽、咳痰、活动后呼吸困难）；重度（FEV1 /FVC＜70%，30%≤FEV＜50%预计值，多伴有慢性症状如咳嗽、咳痰、呼吸困难，反复出现急性加重）。排除标准：（1）合并心、脑、肾等器官严重器质性病变或功能不全，（2）手术前行放化疗等新辅助治疗。选取同期手术且符合上述标准但未合并中重度COPD的患者50例作为对照组。两组食管癌手术均行腔镜或直视下经左颈、右胸、上腹三切口颈部吻合术；食管胃交界癌手术为经左胸切除、弓下吻合术。两组患者在年龄、性别、手术方式以及TNM分期等方面具有可比性，见表 1。
表1
观察组和对照组基本资料对比（例/ 1.2 围手术期气道管理方法
所有患者均戒烟10 d以上。观察组患者围手术期（术前7～10 d及术后5～7 d）参考胸外科围手术期气道管理专家共识（2012 年版） 应用以下治疗：（1） 抗感染治疗：抗菌药的使用参见《抗菌药物临床应用管理办法》 （卫生部令第84号）。（2） 糖皮质激素：雾化吸入糖皮质激素布地奈德（2 mg/次，3次/日）。（3） 支气管扩张剂：异丙托溴铵雾化溶液 （250 μg/次，3次/日）。（4） 粘液溶解剂：生理盐水100 ml+沐舒坦（120～300） mg 静滴 2次/日。对照组于术后开始应用抗生素及生理盐水100 ml+沐舒坦30 mg静滴2次/日。所有患者术前进行深呼吸训练及登楼训练，术后指导，协助患者进行有效咳嗽、体位引流、胸背部拍击、振荡器排痰等方法，及时清除呼吸道分泌物，保持呼吸道通畅，并加强营养支持及心理干预治疗。
1.3 评价指标
观察组患者术前应用气道管理药物前后分别予行肺功能及动脉血气分析检查，统计以下指标：一秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、每分钟最大通气量（MVV）、未吸氧平静状态下动脉血氧分压（PaO2）及动脉血二氧化碳分压（PaCO2）。统计两组患者PPCs发生情况及术后住院时间。
1.4 统计学分析
所有监测结果以SPSS15.0软件进行统计，计量资料采用均数±标准差（
2 结果
2.1 术前肺通气及换气功能改善情况
观察组患者经过术前综合治疗后，肺功能各项指标如FEV1、FVC、MVV均明显改善，差异具有统计学意义（P＜0.05）。动脉血气分析显示PaO2上升（P＞0.05），差异无统计学意义；PaCO2显著下降（P＜0.01），差异具有统计学意义（表 2）。
表2
治疗前、后肺功能、血气分析各指标变化情况（2.2 术后肺部相关并发症及住院天数
本研究中所有患者手术均顺利完成。观察组22例患者中出现单纯肺部感染3例，出现需行气管镜下吸痰的肺不张3例，均予相应治疗后治愈；出现呼吸功能不全1例，给予面罩无创性序贯双水平气道正压通气（bi-level positive airway pressure，BiPAP）治疗后恢复；呼吸衰竭1例，经机械通气并气管切开11 d后成功脱机并康复出院。对照组50例患者中出现单纯肺部感染4例，保守治疗治愈；出现需行气管镜下吸痰的肺不张2例，均予相应治疗后治愈；出现呼吸功能不全2例，给予面罩无创性序贯BiPAP治疗后恢复；呼吸衰竭0例（表 3）。
表3
两组术后肺部相关并发症及术后住院时间（例/ 3 讨论
3.1 开胸手术对术后肺功能及PPCs的影响
COPD患者往往存在较严重的通气和换气功能障碍。开胸手术破坏胸廓完整性，导致肺泡萎陷、纵隔摆动和反常呼吸等改变。术中对胸壁肌肉、膈肌、肋间神经及膈神经等损伤造成呼吸运动减弱，对支气管和肺组织的牵拉、压迫等可造成肺组织水肿和分泌物积聚。术后疼痛、胸腔积液、积气、胸膜粘连、残胃压迫等因素导致了肺的限制性通气障碍[5]，术后闭合容量（VC）和功能残气量（FRC）均下降，导致V/Q 失调[6]，影响了肺的通气和换气功能，与PPCs发生率和死亡率直接相关[7]。崔玉尚等[8]通过对64例肺、食管、贲门手术前后的肺功能测定发现：术后1 d肺功能降低到术前的40% 以下，而且术后早期肺功能的损害与肺切除量并无直接关系。Miyoshi等[9]研究发现，肺叶或全肺切除术后10 d 左右，FVC、FEV1恢复到术前的56.4%、58.9% 水平。矫文捷等[10]对91例肺癌伴COPD及438例肺癌不伴COPD患者的术后并发症分析结果表明：术后PPCs在伴中-重度COPD 组（46.2%）显著高于无COPD组（18.0%）。
3.2 气道管理药物术前应用对呼吸功能的影响
本研究结果显示：经上述以布地奈德和异丙托溴铵为主的综合治疗后，患者FEV1、FVC、MVV均较治疗前有所改善，动脉血气分析显示PaO2有所上升，PaCO2明显下降。使部分按传统标准属手术禁忌的患者获得手术机会，与国内类似观察[11]结果一致。分析应用气道管理药物的作用机制如下：布地奈德作为一种吸入糖皮质激素，可以有效抑制气道免疫细胞活性，抑制炎症细胞活化，减少炎症介质的释放，通过抗炎机制而降低术后肺部并发症（PPCs）的发生风险，而抗胆碱药异丙托溴铵可有效降低迷走神经张力，缓解反应性高张高阻状态，预防支气管痉挛。两者联合可协同互补，共同起到抗炎平喘的作用，促进患者肺功能有效改善[12-13]，术后快速康复。本研究中PaCO2变化较PaO2显著，考虑与COPD患者呼吸膜面积大量减少，影响气体交换有关，尤其是氧气的弥散功能。另外，对部分肺功能极差的患者，在病情允许的条件下，适当延长气道管理药物治疗时间可更好的改善肺功能。需注意的几点：（1）在雾化方式上，推荐使用氧气作为驱动的射流雾化方式，因其可通过气流速度控制雾化输出量及药雾颗粒，同时辅助供氧，并可联合其它药物治疗[14]。（2）吸入糖皮质激素伴有较高的口腔念珠菌、声音嘶哑和皮肤淤斑的发生率，治疗后建议清水漱口，减少药液口腔残留。（3）应用面罩雾化吸入抗胆碱能药液可诱发急性青光眼，这可能是由于药液直接对眼睛的刺激作用，应注意眼睛保护[15]。
3.3 气道管理药物对减少PPCs的作用
围手术期呼吸系统并发症主要包括：呼吸系统感染、肺不张、肺水肿、气道痉挛、呼吸衰竭、原有的呼吸系统疾病急性加重等。王天佑[16]报道胸部手术后肺部并发症发生率高达40%。其中，围手术期呼吸系统感染是最常见的肺部并发症。研究证实，COPD患者即使在缓解期，气道、肺实质、肺血管中均存在慢性炎症反应，支气管活检组织中CD8+细胞、巨噬细胞、中性粒细胞含量增加，循环及气道中的白细胞介素-8、白细胞介素-6、C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α及其可溶性受体的含量高于正常人群[17]。合并COPD 患者存在气管内定植菌的比例明显高于未合并COPD的肺癌患者[18]。Mei等[19]的观察显示，多数患者术前气管内的定植菌与术后导致肺部感染的病原菌一致，国内致病性定植菌以G-菌最为常见。本研究中观察组术前严格戒烟10 d以上，入院后即行微生物学检查，术前3 d开始预防性应用敏感性抗生素，术后根据患者感染情况及微生物学结果及时调整或停用。涉及消化道者考虑到术中污染、术后菌群移位等因素，抗感染治疗除覆盖以上常见的医院获得性肺炎（HAP）致病菌，还须覆盖厌氧菌、肠球菌、肠杆菌科等。另外，本研究中围手术期应用的黏痰溶解剂沐舒坦具有降低粘液对气道上皮的粘附力、改变气道分泌物的粘液/浆液比值、增加抗生素在肺部的聚集浓度等作用[20-21]。大剂量应用（血药浓度达到50～100 μmol/L），可发挥抗炎、抗氧化、促进肺泡表面活性物质生成[22]等作用，并且具有明显的剂量依赖性[23-24]。统计结果显示，观察组术后PPCs的总发生率与对照组差异无统计学意义，但可以看到，合并COPD与术后出现呼吸衰竭有较大关系。另外，合并COPD患者术后住院时间略长，但差异无统计学意义。
本观察对合并中重度COPD患者围手术期合理应用抗生素、布地奈德、异丙托溴铵和沐舒坦等气道管理药物，初步研究结果表明术前应用有效的气道管理药物可改善患者的通气及氧合功能，提高手术耐受性，扩大手术适应证。对术后而言可减少术后PPCs发生率，缩短术后住院时间，取得与未合并COPD患者相似的术后肺部并发症发生率和术后住院时间。但围手术期气道管理是一项涉及麻醉、手术及肺康复治疗等多个方面的综合治疗，气道管理药物只是围手术期气道管理的一部分，只有充分评估术前、术中、术后的各项危险因素并采取积极有效的防治措施才能更好的提高患者手术耐受性，减少术后并发症的发生率和死亡率[25]。
统计显示我国40岁以上人群中慢性阻塞性肺疾病（COPD）平均患病率为8.2%[1]。新诊断肺癌患者中，73%的男性和40%的女性[2]合并有临床表现的慢性阻塞性肺疾病。合并中-重度COPD患者运动耐力普遍降低，且术前运动耐力减弱与术后肺部并发症（postoperative pulmonary complications，PPCs）增加呈正相关[3]。开胸手术本身进一步加重呼吸系统负担，容易发生术后肺部并发症，导致病人治疗时间延长甚至死亡。本单位自2012年12月至2014年11月间共收治中、重度COPD且行开胸手术患者22例，依据胸外科围手术期气道管理专家共识（2012 年版）[4]于围手术期应用抗生素、糖皮质激素、支气管扩张剂和黏液溶解剂治疗，取得较满意疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
观察组纳入标准：（1）均为肺癌、食管癌或食管胃交界癌患者，（2）符合中-重度COPD诊断标准——慢性阻塞性肺疾病诊疗规范（2011年版）。中-重度COPD诊断标准:中度（FEV1 /FVC＜70%，50%≤FEV＜80%预计值，常伴有慢性症状如咳嗽、咳痰、活动后呼吸困难）；重度（FEV1 /FVC＜70%，30%≤FEV＜50%预计值，多伴有慢性症状如咳嗽、咳痰、呼吸困难，反复出现急性加重）。排除标准：（1）合并心、脑、肾等器官严重器质性病变或功能不全，（2）手术前行放化疗等新辅助治疗。选取同期手术且符合上述标准但未合并中重度COPD的患者50例作为对照组。两组食管癌手术均行腔镜或直视下经左颈、右胸、上腹三切口颈部吻合术；食管胃交界癌手术为经左胸切除、弓下吻合术。两组患者在年龄、性别、手术方式以及TNM分期等方面具有可比性，见表 1。
表1
观察组和对照组基本资料对比（例/ 1.2 围手术期气道管理方法
所有患者均戒烟10 d以上。观察组患者围手术期（术前7～10 d及术后5～7 d）参考胸外科围手术期气道管理专家共识（2012 年版） 应用以下治疗：（1） 抗感染治疗：抗菌药的使用参见《抗菌药物临床应用管理办法》 （卫生部令第84号）。（2） 糖皮质激素：雾化吸入糖皮质激素布地奈德（2 mg/次，3次/日）。（3） 支气管扩张剂：异丙托溴铵雾化溶液 （250 μg/次，3次/日）。（4） 粘液溶解剂：生理盐水100 ml+沐舒坦（120～300） mg 静滴 2次/日。对照组于术后开始应用抗生素及生理盐水100 ml+沐舒坦30 mg静滴2次/日。所有患者术前进行深呼吸训练及登楼训练，术后指导，协助患者进行有效咳嗽、体位引流、胸背部拍击、振荡器排痰等方法，及时清除呼吸道分泌物，保持呼吸道通畅，并加强营养支持及心理干预治疗。
1.3 评价指标
观察组患者术前应用气道管理药物前后分别予行肺功能及动脉血气分析检查，统计以下指标：一秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、每分钟最大通气量（MVV）、未吸氧平静状态下动脉血氧分压（PaO2）及动脉血二氧化碳分压（PaCO2）。统计两组患者PPCs发生情况及术后住院时间。
1.4 统计学分析
所有监测结果以SPSS15.0软件进行统计，计量资料采用均数±标准差（
2 结果
2.1 术前肺通气及换气功能改善情况
观察组患者经过术前综合治疗后，肺功能各项指标如FEV1、FVC、MVV均明显改善，差异具有统计学意义（P＜0.05）。动脉血气分析显示PaO2上升（P＞0.05），差异无统计学意义；PaCO2显著下降（P＜0.01），差异具有统计学意义（表 2）。
表2
治疗前、后肺功能、血气分析各指标变化情况（2.2 术后肺部相关并发症及住院天数
本研究中所有患者手术均顺利完成。观察组22例患者中出现单纯肺部感染3例，出现需行气管镜下吸痰的肺不张3例，均予相应治疗后治愈；出现呼吸功能不全1例，给予面罩无创性序贯双水平气道正压通气（bi-level positive airway pressure，BiPAP）治疗后恢复；呼吸衰竭1例，经机械通气并气管切开11 d后成功脱机并康复出院。对照组50例患者中出现单纯肺部感染4例，保守治疗治愈；出现需行气管镜下吸痰的肺不张2例，均予相应治疗后治愈；出现呼吸功能不全2例，给予面罩无创性序贯BiPAP治疗后恢复；呼吸衰竭0例（表 3）。
表3
两组术后肺部相关并发症及术后住院时间（例/ 3 讨论
3.1 开胸手术对术后肺功能及PPCs的影响
COPD患者往往存在较严重的通气和换气功能障碍。开胸手术破坏胸廓完整性，导致肺泡萎陷、纵隔摆动和反常呼吸等改变。术中对胸壁肌肉、膈肌、肋间神经及膈神经等损伤造成呼吸运动减弱，对支气管和肺组织的牵拉、压迫等可造成肺组织水肿和分泌物积聚。术后疼痛、胸腔积液、积气、胸膜粘连、残胃压迫等因素导致了肺的限制性通气障碍[5]，术后闭合容量（VC）和功能残气量（FRC）均下降，导致V/Q 失调[6]，影响了肺的通气和换气功能，与PPCs发生率和死亡率直接相关[7]。崔玉尚等[8]通过对64例肺、食管、贲门手术前后的肺功能测定发现：术后1 d肺功能降低到术前的40% 以下，而且术后早期肺功能的损害与肺切除量并无直接关系。Miyoshi等[9]研究发现，肺叶或全肺切除术后10 d 左右，FVC、FEV1恢复到术前的56.4%、58.9% 水平。矫文捷等[10]对91例肺癌伴COPD及438例肺癌不伴COPD患者的术后并发症分析结果表明：术后PPCs在伴中-重度COPD 组（46.2%）显著高于无COPD组（18.0%）。
3.2 气道管理药物术前应用对呼吸功能的影响
本研究结果显示：经上述以布地奈德和异丙托溴铵为主的综合治疗后，患者FEV1、FVC、MVV均较治疗前有所改善，动脉血气分析显示PaO2有所上升，PaCO2明显下降。使部分按传统标准属手术禁忌的患者获得手术机会，与国内类似观察[11]结果一致。分析应用气道管理药物的作用机制如下：布地奈德作为一种吸入糖皮质激素，可以有效抑制气道免疫细胞活性，抑制炎症细胞活化，减少炎症介质的释放，通过抗炎机制而降低术后肺部并发症（PPCs）的发生风险，而抗胆碱药异丙托溴铵可有效降低迷走神经张力，缓解反应性高张高阻状态，预防支气管痉挛。两者联合可协同互补，共同起到抗炎平喘的作用，促进患者肺功能有效改善[12-13]，术后快速康复。本研究中PaCO2变化较PaO2显著，考虑与COPD患者呼吸膜面积大量减少，影响气体交换有关，尤其是氧气的弥散功能。另外，对部分肺功能极差的患者，在病情允许的条件下，适当延长气道管理药物治疗时间可更好的改善肺功能。需注意的几点：（1）在雾化方式上，推荐使用氧气作为驱动的射流雾化方式，因其可通过气流速度控制雾化输出量及药雾颗粒，同时辅助供氧，并可联合其它药物治疗[14]。（2）吸入糖皮质激素伴有较高的口腔念珠菌、声音嘶哑和皮肤淤斑的发生率，治疗后建议清水漱口，减少药液口腔残留。（3）应用面罩雾化吸入抗胆碱能药液可诱发急性青光眼，这可能是由于药液直接对眼睛的刺激作用，应注意眼睛保护[15]。
3.3 气道管理药物对减少PPCs的作用
围手术期呼吸系统并发症主要包括：呼吸系统感染、肺不张、肺水肿、气道痉挛、呼吸衰竭、原有的呼吸系统疾病急性加重等。王天佑[16]报道胸部手术后肺部并发症发生率高达40%。其中，围手术期呼吸系统感染是最常见的肺部并发症。研究证实，COPD患者即使在缓解期，气道、肺实质、肺血管中均存在慢性炎症反应，支气管活检组织中CD8+细胞、巨噬细胞、中性粒细胞含量增加，循环及气道中的白细胞介素-8、白细胞介素-6、C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α及其可溶性受体的含量高于正常人群[17]。合并COPD 患者存在气管内定植菌的比例明显高于未合并COPD的肺癌患者[18]。Mei等[19]的观察显示，多数患者术前气管内的定植菌与术后导致肺部感染的病原菌一致，国内致病性定植菌以G-菌最为常见。本研究中观察组术前严格戒烟10 d以上，入院后即行微生物学检查，术前3 d开始预防性应用敏感性抗生素，术后根据患者感染情况及微生物学结果及时调整或停用。涉及消化道者考虑到术中污染、术后菌群移位等因素，抗感染治疗除覆盖以上常见的医院获得性肺炎（HAP）致病菌，还须覆盖厌氧菌、肠球菌、肠杆菌科等。另外，本研究中围手术期应用的黏痰溶解剂沐舒坦具有降低粘液对气道上皮的粘附力、改变气道分泌物的粘液/浆液比值、增加抗生素在肺部的聚集浓度等作用[20-21]。大剂量应用（血药浓度达到50～100 μmol/L），可发挥抗炎、抗氧化、促进肺泡表面活性物质生成[22]等作用，并且具有明显的剂量依赖性[23-24]。统计结果显示，观察组术后PPCs的总发生率与对照组差异无统计学意义，但可以看到，合并COPD与术后出现呼吸衰竭有较大关系。另外，合并COPD患者术后住院时间略长，但差异无统计学意义。
本观察对合并中重度COPD患者围手术期合理应用抗生素、布地奈德、异丙托溴铵和沐舒坦等气道管理药物，初步研究结果表明术前应用有效的气道管理药物可改善患者的通气及氧合功能，提高手术耐受性，扩大手术适应证。对术后而言可减少术后PPCs发生率，缩短术后住院时间，取得与未合并COPD患者相似的术后肺部并发症发生率和术后住院时间。但围手术期气道管理是一项涉及麻醉、手术及肺康复治疗等多个方面的综合治疗，气道管理药物只是围手术期气道管理的一部分，只有充分评估术前、术中、术后的各项危险因素并采取积极有效的防治措施才能更好的提高患者手术耐受性，减少术后并发症的发生率和死亡率[25]。
