引用本文： 张海涛, 张真榕, 冯宏响, 郭永庆, 石彬, 宋之乙, 田燕雏, 梁朝阳, 刘德若. 脏层胸膜侵犯与直径3～5 cm非小细胞肺癌预后的相关性分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2015, 22(12): 1109-1113. doi: 10.7507/1007-4848.20150277 复制
依据第7版TNM-非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）分期，直径如≤3 cm的NSCLC脏层胸膜侵犯（visceral pleural invasion，VPI）导致NSCLC由T1a或者T1b期升级为T2a期，但对于直径3～5 cm的NSCLC，VPI与分期并无明显关系。虽然已有研究显示VPI与NSCLC的预后具有预测价值[1-3]，但对于VPI与T2a期肿瘤直径介于3～5 cm的NSCLC患者预后有无影响的文献较少。本文对VPI与直径3～5 cm的NSCLC患者预后之间的关系进行深入研究，旨在判断有VPI能否作为T2a期NSCLC预后的独立危险因素，进而指导患者的术后辅助治疗。
我们主要研究脏层胸膜侵犯与T2a期NSCLC患者总生存率（overall survival，OS）之间的关系，同时探索脏层胸膜侵犯与T2a期NSCLC患者癌症特异性生存率（cancer related survival，CRS）及无瘤生存期（disease free survival，DFS）之间的关系。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性分析我院2006年1月至2010年12月行根治性肺叶切除NSCLC患者的临床资料。共112例NSCLC患者纳入本研究，其中男72例、女40例，年龄61 （28～72） 岁。所有患者术前均常规检查：血液化验、心电图（ECG）、腹部B超、肺功能、胸部（增强） CT、头颅磁共振成像（MRI）及骨扫描。部分患者进行正电子发射计算机断层显像（PET/CT）检查。
入组标准为术后病理明确诊断为NSCLC且肿瘤直径3～5 cm的患者。剔除标准包括：术前CT或PET/CT提示纵隔淋巴结转移的患者，术前接受新辅助治疗的患者，小细胞肺癌患者，手术方式为肺楔形切除、肺段切除或者全肺切除的患者。术后病理分期按照第7版TNM分期标准进行分期，其中Ⅰ期患者65例；Ⅱ期患者23例；Ⅲ期患者24例。我们根据术后病理（免疫组织化学）证实是否发生脏层胸膜侵犯将入组患者分为脏层胸膜侵犯组（VPI组）和无脏层胸膜侵犯组（NVPI组），并对两组患者随访终点的总生存率进行比较。
1.2 统计学分析
采用SPSS20.0对所获得的资料进行统计分析。连续性变量采用均数±标准差（
2 结果
2.1 临床早期结果
术前CEA水平异常者（≥5 μg/L） 35例，癌胚抗原（CEA）水平正常者（＜5 μg/L） 77例，术后病理为腺癌（adenocarcinoma，AC） 62例，鳞癌（squamous cell carcinoma，SCC） 44例；其他类型6例。参照第7版TNM分期对入组患者进行分期，入组112例患者中有63例术后病理证实发生VPI，其余49例患者无VPI发生。入组患者平均肿瘤直径为3.6 （3～5） cm；见表 1。入组112例患者术后30 d内无手术相关死亡。
表1
112例患者临床因素[例（%）]
2.2 两组临床资料比较
VPI组年龄≥65岁患者28例，NVPI组年龄≥65岁患者13例，组间差异无统计学意义（P=0.051）。两组男女比例差异无统计学意义（P=0.074）。VPI组术前CEA升高患者19例，44例患者术前CEA水平正常；NVPI组术前CEA水平升高患者7例，42例患者术前CEA水平正常，组间差异无统计学意义（P=0.778）。VPI组有吸烟史的患者比例要明显高于NVPI组（P=0.007），两组鳞癌患者所占比例差异有统计学意义（P=0.003）；见表 2。
表2
两组临床资料比较[例（%）]
2.3 随访结果
入组112例患者平均随访时间52个月，随访终点共32例患者死亡，总生存率（overall survival，OS）为71.4% （图 1A）。对VPI组和NVPI组进行生存率比较，两组平均随访时间分别为51个月和54个月，组间差异无统计学意义（P=0.441）。Kaplan-Meier曲线分析结果显示VPI组与NVPI两组随访终点OS分别为61.9%和83.7%，差异有统计学意义（P=0.017，图 1B）。
图1
患者生存曲线图
注：A为入组患者总的生存曲线； B为VPI组与NVPI组的生存曲线
单因素分析结果显示，年龄（P＜0.001）、病理类型（P=0.003）、TNM分期（P=0.001）、VPI（P=0.017）与NSCLC预后相关。Cox回归分析结果显示仅年龄＜65岁（P=0.007）、TNM分期（P=0.013）和VPI（P=0.035）是NSCLC预后的独立影响因素，见表 3。
表3
单因素分析及Cox回归结果
3 讨论
1958年肺癌发生胸膜侵犯由Brewer发现并报道[4]。VPI是19世纪70年代被加入非小细胞肺癌TNM分期作为独立的分期标准。1997年Mountain[5]在肺癌分期修订时对VPI进行了进一步的定义。文献报道VPI占所有NSCLC患者的11.5%～26.8%[1, 2, 6]。依据Mountain[5]对NSCLC分期修订的定义，肿瘤侵犯脏层胸膜且肿瘤直径≤5 cm，肿瘤分期为T2a期；如果肿瘤直径为5～7 cm，肿瘤分期为T2b期。分期中如果肿瘤直径≤3 cm时，发生VPI和无VPI发生肿瘤分期分别为T2a和T1a-b。然而如果肿瘤直径为3～5 cm，无论有无VPI发生，肿瘤分期均为T2a。目前对于直径3～5 cm的NSCLC患者发生VPI对预后有无影响目前并未明确结论。
VPI导致NSCLC由T1a或者T1b期升级为T2a期，但对于直径3～5 cm的NSCLC，VPI与分期并无明显关系。对于VPI是否影响NSCLC患者预后目前仍有一定的争议，不同的研究得出的结论有着一定的差异[3, 7-20]。2012年David[3]和同事对1 166例pN0M0期行肺叶切除术的NSCLC患者进行回顾性分析，结果显示，VPI与肿瘤直径超过5 cm 的NSCLC的预后呈负相关。然而当肿瘤直径≤5 cm时，VPI与NSCLC的预后无明显相关性。因此作者得出结果VPI不能作为肿瘤直径≤5 cm的NSCLC患者的分期标准。Nitadori等[7]也得出了类似的结论。Nitadori和同事通过对777例直径≤3 cm的腺癌患者进行回顾性分析，结果显示VPI与直径2～3 cm的腺癌患者的预后呈负相关，但与直径≤2 cm的小腺癌的预后无相关性。
我们的研究结果与David[3]和Nitadori[7]的结果相一致，对于直径3～5 cm的NSCLC患者而言，发生VPI的患者预后较差。这提示虽然VPI对肿瘤直径3～5 cm的NSCLC并无分期的影响，但是由于其预后相对较差，因此有必要对于该类患者术后采取更为积极的治疗方式。
目前已有的研究显示VPI可能与肺癌的淋巴结转移具有一定的相关性。一般认为脏层胸膜有丰富的淋巴管网，广泛分布于肺组织表面，通过穿入肺内的淋巴系统汇入位于支气管旁的淋巴系统，最终汇入肺门淋巴结[21]。脏层胸膜表面较粗的淋巴管具有单向阀，淋巴组织可以直接流向肺门。Riquet等[22]的研究显示VPI患者更容易发生N2淋巴结转移及全身转移的理论依据是发生时肿瘤细胞可以在胸腔内发生播散，同时可以被膈肌及壁层胸膜再吸收。类似的结论同样被Wang [23]和Shimizu等[24]的研究进一步证实。我们的研究结果并未提示VPI发生于肺内及纵隔淋巴结转移具有相关性。我们的数据显示VPI组与NVPI组不同N分期患者的比例分别为N0期： 57% vs. 59%，N1期：22% vs. 18%，N2期：21% vs. 22%，组间差异无统计学意义。这与Seok[25]和同事等的研究结果相一致，Seok等[25]通过对413例肺腺癌进行回顾性分析得出淋巴结血管浸润、肿瘤PET/CT的摄取值与淋巴结转移密切相关，而VPI的发生于淋巴结转移并无相关性。我们推测虽然理论上脏层胸膜广泛分布的淋巴管网有助于肿瘤的转移，但发生VPI的患者一般为周围型肿瘤，距肺门及纵隔的淋巴结距离更远在一定程度上影响了肿瘤细胞转移至肺门及纵隔淋巴结。
综上所术，对于直径3～5 cm的NSCLC而言，发生VPI的患者预后较差，需要更为积极的术后治疗。
依据第7版TNM-非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）分期，直径如≤3 cm的NSCLC脏层胸膜侵犯（visceral pleural invasion，VPI）导致NSCLC由T1a或者T1b期升级为T2a期，但对于直径3～5 cm的NSCLC，VPI与分期并无明显关系。虽然已有研究显示VPI与NSCLC的预后具有预测价值[1-3]，但对于VPI与T2a期肿瘤直径介于3～5 cm的NSCLC患者预后有无影响的文献较少。本文对VPI与直径3～5 cm的NSCLC患者预后之间的关系进行深入研究，旨在判断有VPI能否作为T2a期NSCLC预后的独立危险因素，进而指导患者的术后辅助治疗。
我们主要研究脏层胸膜侵犯与T2a期NSCLC患者总生存率（overall survival，OS）之间的关系，同时探索脏层胸膜侵犯与T2a期NSCLC患者癌症特异性生存率（cancer related survival，CRS）及无瘤生存期（disease free survival，DFS）之间的关系。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性分析我院2006年1月至2010年12月行根治性肺叶切除NSCLC患者的临床资料。共112例NSCLC患者纳入本研究，其中男72例、女40例，年龄61 （28～72） 岁。所有患者术前均常规检查：血液化验、心电图（ECG）、腹部B超、肺功能、胸部（增强） CT、头颅磁共振成像（MRI）及骨扫描。部分患者进行正电子发射计算机断层显像（PET/CT）检查。
入组标准为术后病理明确诊断为NSCLC且肿瘤直径3～5 cm的患者。剔除标准包括：术前CT或PET/CT提示纵隔淋巴结转移的患者，术前接受新辅助治疗的患者，小细胞肺癌患者，手术方式为肺楔形切除、肺段切除或者全肺切除的患者。术后病理分期按照第7版TNM分期标准进行分期，其中Ⅰ期患者65例；Ⅱ期患者23例；Ⅲ期患者24例。我们根据术后病理（免疫组织化学）证实是否发生脏层胸膜侵犯将入组患者分为脏层胸膜侵犯组（VPI组）和无脏层胸膜侵犯组（NVPI组），并对两组患者随访终点的总生存率进行比较。
1.2 统计学分析
采用SPSS20.0对所获得的资料进行统计分析。连续性变量采用均数±标准差（
2 结果
2.1 临床早期结果
术前CEA水平异常者（≥5 μg/L） 35例，癌胚抗原（CEA）水平正常者（＜5 μg/L） 77例，术后病理为腺癌（adenocarcinoma，AC） 62例，鳞癌（squamous cell carcinoma，SCC） 44例；其他类型6例。参照第7版TNM分期对入组患者进行分期，入组112例患者中有63例术后病理证实发生VPI，其余49例患者无VPI发生。入组患者平均肿瘤直径为3.6 （3～5） cm；见表 1。入组112例患者术后30 d内无手术相关死亡。
表1
112例患者临床因素[例（%）]
2.2 两组临床资料比较
VPI组年龄≥65岁患者28例，NVPI组年龄≥65岁患者13例，组间差异无统计学意义（P=0.051）。两组男女比例差异无统计学意义（P=0.074）。VPI组术前CEA升高患者19例，44例患者术前CEA水平正常；NVPI组术前CEA水平升高患者7例，42例患者术前CEA水平正常，组间差异无统计学意义（P=0.778）。VPI组有吸烟史的患者比例要明显高于NVPI组（P=0.007），两组鳞癌患者所占比例差异有统计学意义（P=0.003）；见表 2。
表2
两组临床资料比较[例（%）]
2.3 随访结果
入组112例患者平均随访时间52个月，随访终点共32例患者死亡，总生存率（overall survival，OS）为71.4% （图 1A）。对VPI组和NVPI组进行生存率比较，两组平均随访时间分别为51个月和54个月，组间差异无统计学意义（P=0.441）。Kaplan-Meier曲线分析结果显示VPI组与NVPI两组随访终点OS分别为61.9%和83.7%，差异有统计学意义（P=0.017，图 1B）。
图1
患者生存曲线图
注：A为入组患者总的生存曲线； B为VPI组与NVPI组的生存曲线
单因素分析结果显示，年龄（P＜0.001）、病理类型（P=0.003）、TNM分期（P=0.001）、VPI（P=0.017）与NSCLC预后相关。Cox回归分析结果显示仅年龄＜65岁（P=0.007）、TNM分期（P=0.013）和VPI（P=0.035）是NSCLC预后的独立影响因素，见表 3。
表3
单因素分析及Cox回归结果
3 讨论
1958年肺癌发生胸膜侵犯由Brewer发现并报道[4]。VPI是19世纪70年代被加入非小细胞肺癌TNM分期作为独立的分期标准。1997年Mountain[5]在肺癌分期修订时对VPI进行了进一步的定义。文献报道VPI占所有NSCLC患者的11.5%～26.8%[1, 2, 6]。依据Mountain[5]对NSCLC分期修订的定义，肿瘤侵犯脏层胸膜且肿瘤直径≤5 cm，肿瘤分期为T2a期；如果肿瘤直径为5～7 cm，肿瘤分期为T2b期。分期中如果肿瘤直径≤3 cm时，发生VPI和无VPI发生肿瘤分期分别为T2a和T1a-b。然而如果肿瘤直径为3～5 cm，无论有无VPI发生，肿瘤分期均为T2a。目前对于直径3～5 cm的NSCLC患者发生VPI对预后有无影响目前并未明确结论。
VPI导致NSCLC由T1a或者T1b期升级为T2a期，但对于直径3～5 cm的NSCLC，VPI与分期并无明显关系。对于VPI是否影响NSCLC患者预后目前仍有一定的争议，不同的研究得出的结论有着一定的差异[3, 7-20]。2012年David[3]和同事对1 166例pN0M0期行肺叶切除术的NSCLC患者进行回顾性分析，结果显示，VPI与肿瘤直径超过5 cm 的NSCLC的预后呈负相关。然而当肿瘤直径≤5 cm时，VPI与NSCLC的预后无明显相关性。因此作者得出结果VPI不能作为肿瘤直径≤5 cm的NSCLC患者的分期标准。Nitadori等[7]也得出了类似的结论。Nitadori和同事通过对777例直径≤3 cm的腺癌患者进行回顾性分析，结果显示VPI与直径2～3 cm的腺癌患者的预后呈负相关，但与直径≤2 cm的小腺癌的预后无相关性。
我们的研究结果与David[3]和Nitadori[7]的结果相一致，对于直径3～5 cm的NSCLC患者而言，发生VPI的患者预后较差。这提示虽然VPI对肿瘤直径3～5 cm的NSCLC并无分期的影响，但是由于其预后相对较差，因此有必要对于该类患者术后采取更为积极的治疗方式。
目前已有的研究显示VPI可能与肺癌的淋巴结转移具有一定的相关性。一般认为脏层胸膜有丰富的淋巴管网，广泛分布于肺组织表面，通过穿入肺内的淋巴系统汇入位于支气管旁的淋巴系统，最终汇入肺门淋巴结[21]。脏层胸膜表面较粗的淋巴管具有单向阀，淋巴组织可以直接流向肺门。Riquet等[22]的研究显示VPI患者更容易发生N2淋巴结转移及全身转移的理论依据是发生时肿瘤细胞可以在胸腔内发生播散，同时可以被膈肌及壁层胸膜再吸收。类似的结论同样被Wang [23]和Shimizu等[24]的研究进一步证实。我们的研究结果并未提示VPI发生于肺内及纵隔淋巴结转移具有相关性。我们的数据显示VPI组与NVPI组不同N分期患者的比例分别为N0期： 57% vs. 59%，N1期：22% vs. 18%，N2期：21% vs. 22%，组间差异无统计学意义。这与Seok[25]和同事等的研究结果相一致，Seok等[25]通过对413例肺腺癌进行回顾性分析得出淋巴结血管浸润、肿瘤PET/CT的摄取值与淋巴结转移密切相关，而VPI的发生于淋巴结转移并无相关性。我们推测虽然理论上脏层胸膜广泛分布的淋巴管网有助于肿瘤的转移，但发生VPI的患者一般为周围型肿瘤，距肺门及纵隔的淋巴结距离更远在一定程度上影响了肿瘤细胞转移至肺门及纵隔淋巴结。
综上所术，对于直径3～5 cm的NSCLC而言，发生VPI的患者预后较差，需要更为积极的术后治疗。
