引用本文： 钱昆杰, 孙清超, 张海平, 李德生, 由兆磊, 张力为. 胸腺瘤切除术后发生重症肌无力的危险因素分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2017, 24(1): 20-24. doi: 10.7507/1007-4848.201506036 复制
重症肌无力（MG）是一种自身免疫性疾病，其病因可能是由于神经-肌肉接头处乙酰胆碱受体（AChR）数量和密度减少而出现传递障碍，这与胸腺密切相关。文献报道约 10%～12% 的 MG 患者合并胸腺瘤，约 15% 的胸腺瘤患者合并重症肌无力[1-2]。胸腺瘤本身无临床症状，但常合并多种免疫疾病，多数学者[3]主张胸腺瘤一经发现建议手术切除，少数患者胸腺瘤切除术后发生 MG，其发病过程有别于一般的 MG，影响患者预后。因此，阐明术后 MG 患者的临床病理特点和危险因素，对胸腺瘤患者围手术期管理、探明胸腺瘤和 MG 之间的关系和 MG 的发生发展过程有重要意义。本研究回顾性分析 2002 年 6 月至 2015 年 5 月间我院收治的术前无 MG 且行胸腺肿瘤切除术 126 例胸腺瘤患者的临床病理资料，探究胸腺瘤切除术后发生 MG 的危险因素。
1 资料与方法
1.1 临床资料
全组患者 126 例，术前均无 MG，术后病理确诊为胸腺瘤，其中男 51 例、女 75 例，年龄 31～73（51.71±14.06）岁。合并自身免疫性疾病者 13 例，其中甲状腺疾病（Graves 病，特发性甲状腺功能减退）患者 10 例，其他自身免疫性疾病（类风湿性关节炎，干燥综合征）3 例。其中行传统纵行胸骨劈开或左/右开胸胸腺瘤切除术 91 例，行胸腔镜或辅助小切口胸腺瘤切除术 35 例。手术时间 125（75～231）min，见表 1。
表1
术前无 MG 胸腺瘤 126 例患者的临床资料与术后 MG 发生的危险因素分析[
/例（%）/例]
1.2 诊断标准
术后 MG 诊断由神经内科医师完成，需同时满足以下条件：鲙1）典型的肌无力症状：病肌疲劳试验阳性。鲙2）抗胆碱酯酶药物试验阳性；肌电图结果阳性。鲙3）胸部 X 线片及胸部 CT 未见肯定复发转移征象。鲙4）排除其他疾病。
MG 分型采用 Osseman 分型，胸腺瘤病理分期采用 Masaoka 分期，胸腺瘤病理分类采用 WHO 病理分型[4]，分为 A 型、AB 型、B1 型、B2 型、B3 型，2004 年以前的病例参照 WHO 病理分型标准重新进行分类。
1.3 资料采集
采集患者性别、年龄、术前病程、伴随免疫疾病、手术方式、手术方法、完整切除、肿瘤大小、WHO 病理类型、Masaoka 分期、术前肺功能、术后肺部感染、术后放化疗情况等，见表 1。
1.4 统计学分析
统计学分析采用 SPSS20.0 软件包。计量资料以均数 ± 标准差( )表示，计数资料采用率（百分比）表示。计量资料生存分析采用 Cox 单因素分析检验，计数资料生存分析采用 log-rank 检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
胸腺瘤切除术后出现 MG 的 9 例患者中，MG 发生时间为术后 639（10～1 860）d。MG 临床分型Ⅰ型 1 例、ⅡA型 6 例、ⅡB型 1 例、Ⅲ型 1 例。WHO病理分型：A 型 1 例、AB 型 3 例、B1 型 2 例、B2 型 1 例、B3 型 2 例。Masaoka 病理分期：Ⅱ期 2 例、Ⅲ期 7 例。经胸骨正中或后外侧切口 6 例，胸腔镜手术 3 例。胸腺瘤切除术 5 例，胸腺瘤扩大根治术 4 例。术后 MG 患者均为术中未能完全切除者或侵袭性胸腺瘤；见表 2。
表2
胸腺瘤切除术后 MG 患者的临床资料
单因素分析显示不完整切除（P=0.024鴐、病理类型（P=0.048鴐、合并免疫疾病（P=0.024鴐、术后肺部感染（P=0.036）为胸腺瘤患者术后发生 MG 的危险因素。术中未能完整切除者或侵袭性胸腺瘤术后放化疗（P=0.011）可降低术后 MG 的发生风险。
A 型、AB 型胸腺瘤术后无 MG 平均生存时间为（166.0±50.0）d，B1、B2和B3型患者术后无 MG 平均生存时间为（1 017.0±364.0）d，前者无 MG 生存时间明显短于后者，且差异有统计学意义（P＜0.05），见图 1。
图1
A 型、AB 型与 B1、B2、B3 型胸腺瘤术后 MG 患者的生存曲线
胸腺瘤切除术后放化疗组无 MG 平均生存时间为（1 016.0±356.0）d，术后未化疗组无 MG 平均生存时间为（113.0±58.0）d，术后放化疗可明显降低术后 MG 的发生风险，见图 2。
图2
胸腺瘤术后 MG 患者术后有无放化疗的生存曲线
3 讨论
少数术前无 MG 症状的胸腺瘤患者胸腺瘤切除术后出现 MG，由于其罕见性，病因未知。本组患者术后 MG 发生率为 7.1%，既往文献报道其发生率为 1.0%～28%[5-7]，差异较大，可能与术后 MG 的诊断标准和术后随访情况不同等有关。本组数据并未发现此类患者性别上的差异，与 Ito 等[2]和 Namba 等[6]报道相似。我们的分析结果显示术后 MG 的危险因素包括不完整切除、病理类型、合并免疫疾病、术后肺部感染。术后放化疗可降低术后 MG 的发生风险。
肿瘤不完整切除是胸腺瘤切除术后 MG 发生的重要危险因素。胸腺与 MG 密切相关，胸腺切除治疗 MG 已被广泛认可和接受。Kokubo 等[8]认为不完整切除后残存的胸腺组织结构和功能异常，失去正常消除或抑制自身反应性 T 细胞克隆作用，自身抗原耐受障碍，可导致术后 MG。Michalska 等[9]则认为胸腺瘤患者术前存在亚临床状态的 MG，肿瘤组织残存致使术后自身免疫反应不消退，且由于固存的神经肌肉接头损害，加之手术应激反应，导致术后发生 MG。本组资料显示，肿瘤不完全切除的患者大多为胸腺肿瘤侵犯主动脉、肺动脉大血管、气管、双侧膈神经和其它致命脏器，只能行姑息性切除，此类患者术后发生 MG 的概率较大；再者，从肿瘤学角度来讲，完整切除符合肿瘤根治原则。因此，在确保手术安全的前提下，胸腺肿瘤尽量应行完整切除术。
WHO 病理分型中 A 型和 AB 型患者术后易发生 MG。既往报道的个案对此分歧较大，本研究与 Nakajima 等[1]和 Sun 等[10]的研究相似，并认为术后 MG 或许和普通 MG 的发病机制和病理类型不同。我院同期因 MG 行胸腺切除的患者临床病理资料显示：非胸腺瘤约为 53%，胸腺瘤约为 47%，其中 A 型、AB 型胸腺瘤约占 30%，B1、B2 和 B3 型胸腺瘤约占 70%。管宇宙等[11]则认为 A 型、AB 型胸腺瘤较好地保留了胸腺上皮诱导 T 细胞的功能，免疫诱导功能较强，而致敏 T 细胞的作用也是 MG 的发生机制之一。但近期 Ruffini 等[12]则发现 B1、B2 和 B3 型胸腺瘤是术后 MG 的危险因素。导致分歧的原因可能是由于此类疾病的罕见性，各研究所纳入样本量不足，加之统计分析偏倚所致，期待高质量的循证医学依据。
合并免疫疾病是胸腺瘤术后 MG 发生的危险因素。关于胸腺瘤合并自身免疫系统疾病的文献报道并不少见[13]。本研究发现 9 例术后 MG 患者中 3 例合并有免疫系统疾病，1 例合并甲亢，1 例合并特发性甲状腺功能减退，1 例合并干燥综合征。也有研究表明，MG 等自身免疫系统疾病是胸腺肿瘤的副肿瘤综合征，约 5% 的胸腺瘤患者合并一种以上的副肿瘤综合征[14]。本组资料显示合并其他自身免疫系统疾病的胸腺瘤患者，胸腺切除术后发生 MG 的风险较大，临床经验表明即使术前自身免疫系统疾病已控制，复查甲功 7 项无异常，术后 MG 发生风险仍很高。胸腺本身是人体重要的免疫器官，近年来，免疫抑制疗法应用于 MG 治疗，Sanders 等[15]发现合理的免疫抑制疗法对 MG 的康复至关重要，这进一步表明胸腺和 MG 与自身免疫系统疾病的密切相关性。所以，对胸腺瘤患者术前评估时要特别关注患者是否合并免疫系统疾病。
肺部感染也是术后 MG的 危险因素。3 例术后 MG 患者发病前出现肺部感染，其中 2 例发生于围手术期。Werneck 等[16]已表明肺部感染是肌无力危象的危险因素。昊涛等[17]则认为胸腺瘤切除后体内仍存在自身反应性 T 细胞，感染等可能作为诱发因素，通过分子模拟机制激活自身免疫反应，产生致病性 AChR 抗体，诱发 MG。肺部感染可使呼吸道分泌物增加，有效肺泡面积减少，肺通气换气功能障碍，可能会诱发术后 MG，因此要注重患者术后肺部护理，积极预防控制肺部感染。
我们的研究结果显示，术后放化疗可明显降低术后 MG 的发生风险。这可能是因为胸腺参与乙酰胆碱受体抗体（AchR-Ab）的产生，而 AchR-Ab 与胸腺瘤密切相关，术后放化疗可使肿瘤活力降低或丧失，从而降低术后 MG 的发生风险。Forquer 等[18]认为胸腺瘤患者术后应进行放化疗，尤其是侵袭性胸腺瘤和未能手术完全切除者。我科经验表明 B 型胸腺瘤一般侵袭性较强，恶性程度较高，术后易复发，术后应常规行放化疗，A 型、AB 型胸腺瘤可视手术是否完整切除选择性进行放化疗。9 例术后 MG 患者通过服用抗胆碱酯酶药物和/或类固醇药物 MG 症状均得到缓解，但对药物疗效差、有胸腺残留及胸腺瘤发患者，文献[19]报道经二次手术 MG 有可能缓解。
本研究没有发现开胸/腔镜手术组和胸腺瘤扩大根治/胸腺瘤切除组差异有统计学意义，说明在术后 MG 方面，腔镜行胸腺瘤切除、胸腺瘤切除同样安全有效。相关文献[1,3,7,20]报道了术后 MG 还可能与血清 AchR-Ab 水平、使用氨基糖苷类抗生素、术中使用去极化肌松药、胸腺外产生乙酰胆碱抗体的产生有关，并建议胸腺瘤患者术前应常规复查血清 AchR-Ab。
总之，对于术前无 MG 的胸腺瘤患者行手术治疗时推荐：①术前应常规行肌电图检查和抗胆碱酯酶药物试验，应建立完整的术后随访方案。②术中均应尽量行完整胸腺瘤切除术。③术前评估时要特别关注是否合并免疫系统疾病，并积极控制。④胸腺瘤切除术后应积极预防、控制肺部感染。⑤术中未能完整切除者或侵袭性胸腺瘤术后应积极放化疗。⑥特别警惕 A 型和 AB 型胸腺瘤患者术后发生 MG 的可能。
重症肌无力（MG）是一种自身免疫性疾病，其病因可能是由于神经-肌肉接头处乙酰胆碱受体（AChR）数量和密度减少而出现传递障碍，这与胸腺密切相关。文献报道约 10%～12% 的 MG 患者合并胸腺瘤，约 15% 的胸腺瘤患者合并重症肌无力[1-2]。胸腺瘤本身无临床症状，但常合并多种免疫疾病，多数学者[3]主张胸腺瘤一经发现建议手术切除，少数患者胸腺瘤切除术后发生 MG，其发病过程有别于一般的 MG，影响患者预后。因此，阐明术后 MG 患者的临床病理特点和危险因素，对胸腺瘤患者围手术期管理、探明胸腺瘤和 MG 之间的关系和 MG 的发生发展过程有重要意义。本研究回顾性分析 2002 年 6 月至 2015 年 5 月间我院收治的术前无 MG 且行胸腺肿瘤切除术 126 例胸腺瘤患者的临床病理资料，探究胸腺瘤切除术后发生 MG 的危险因素。
1 资料与方法
1.1 临床资料
全组患者 126 例，术前均无 MG，术后病理确诊为胸腺瘤，其中男 51 例、女 75 例，年龄 31～73（51.71±14.06）岁。合并自身免疫性疾病者 13 例，其中甲状腺疾病（Graves 病，特发性甲状腺功能减退）患者 10 例，其他自身免疫性疾病（类风湿性关节炎，干燥综合征）3 例。其中行传统纵行胸骨劈开或左/右开胸胸腺瘤切除术 91 例，行胸腔镜或辅助小切口胸腺瘤切除术 35 例。手术时间 125（75～231）min，见表 1。
表1
术前无 MG 胸腺瘤 126 例患者的临床资料与术后 MG 发生的危险因素分析[
/例（%）/例]
1.2 诊断标准
术后 MG 诊断由神经内科医师完成，需同时满足以下条件：鲙1）典型的肌无力症状：病肌疲劳试验阳性。鲙2）抗胆碱酯酶药物试验阳性；肌电图结果阳性。鲙3）胸部 X 线片及胸部 CT 未见肯定复发转移征象。鲙4）排除其他疾病。
MG 分型采用 Osseman 分型，胸腺瘤病理分期采用 Masaoka 分期，胸腺瘤病理分类采用 WHO 病理分型[4]，分为 A 型、AB 型、B1 型、B2 型、B3 型，2004 年以前的病例参照 WHO 病理分型标准重新进行分类。
1.3 资料采集
采集患者性别、年龄、术前病程、伴随免疫疾病、手术方式、手术方法、完整切除、肿瘤大小、WHO 病理类型、Masaoka 分期、术前肺功能、术后肺部感染、术后放化疗情况等，见表 1。
1.4 统计学分析
统计学分析采用 SPSS20.0 软件包。计量资料以均数 ± 标准差( )表示，计数资料采用率（百分比）表示。计量资料生存分析采用 Cox 单因素分析检验，计数资料生存分析采用 log-rank 检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
胸腺瘤切除术后出现 MG 的 9 例患者中，MG 发生时间为术后 639（10～1 860）d。MG 临床分型Ⅰ型 1 例、ⅡA型 6 例、ⅡB型 1 例、Ⅲ型 1 例。WHO病理分型：A 型 1 例、AB 型 3 例、B1 型 2 例、B2 型 1 例、B3 型 2 例。Masaoka 病理分期：Ⅱ期 2 例、Ⅲ期 7 例。经胸骨正中或后外侧切口 6 例，胸腔镜手术 3 例。胸腺瘤切除术 5 例，胸腺瘤扩大根治术 4 例。术后 MG 患者均为术中未能完全切除者或侵袭性胸腺瘤；见表 2。
表2
胸腺瘤切除术后 MG 患者的临床资料
单因素分析显示不完整切除（P=0.024鴐、病理类型（P=0.048鴐、合并免疫疾病（P=0.024鴐、术后肺部感染（P=0.036）为胸腺瘤患者术后发生 MG 的危险因素。术中未能完整切除者或侵袭性胸腺瘤术后放化疗（P=0.011）可降低术后 MG 的发生风险。
A 型、AB 型胸腺瘤术后无 MG 平均生存时间为（166.0±50.0）d，B1、B2和B3型患者术后无 MG 平均生存时间为（1 017.0±364.0）d，前者无 MG 生存时间明显短于后者，且差异有统计学意义（P＜0.05），见图 1。
图1
A 型、AB 型与 B1、B2、B3 型胸腺瘤术后 MG 患者的生存曲线
胸腺瘤切除术后放化疗组无 MG 平均生存时间为（1 016.0±356.0）d，术后未化疗组无 MG 平均生存时间为（113.0±58.0）d，术后放化疗可明显降低术后 MG 的发生风险，见图 2。
图2
胸腺瘤术后 MG 患者术后有无放化疗的生存曲线
3 讨论
少数术前无 MG 症状的胸腺瘤患者胸腺瘤切除术后出现 MG，由于其罕见性，病因未知。本组患者术后 MG 发生率为 7.1%，既往文献报道其发生率为 1.0%～28%[5-7]，差异较大，可能与术后 MG 的诊断标准和术后随访情况不同等有关。本组数据并未发现此类患者性别上的差异，与 Ito 等[2]和 Namba 等[6]报道相似。我们的分析结果显示术后 MG 的危险因素包括不完整切除、病理类型、合并免疫疾病、术后肺部感染。术后放化疗可降低术后 MG 的发生风险。
肿瘤不完整切除是胸腺瘤切除术后 MG 发生的重要危险因素。胸腺与 MG 密切相关，胸腺切除治疗 MG 已被广泛认可和接受。Kokubo 等[8]认为不完整切除后残存的胸腺组织结构和功能异常，失去正常消除或抑制自身反应性 T 细胞克隆作用，自身抗原耐受障碍，可导致术后 MG。Michalska 等[9]则认为胸腺瘤患者术前存在亚临床状态的 MG，肿瘤组织残存致使术后自身免疫反应不消退，且由于固存的神经肌肉接头损害，加之手术应激反应，导致术后发生 MG。本组资料显示，肿瘤不完全切除的患者大多为胸腺肿瘤侵犯主动脉、肺动脉大血管、气管、双侧膈神经和其它致命脏器，只能行姑息性切除，此类患者术后发生 MG 的概率较大；再者，从肿瘤学角度来讲，完整切除符合肿瘤根治原则。因此，在确保手术安全的前提下，胸腺肿瘤尽量应行完整切除术。
WHO 病理分型中 A 型和 AB 型患者术后易发生 MG。既往报道的个案对此分歧较大，本研究与 Nakajima 等[1]和 Sun 等[10]的研究相似，并认为术后 MG 或许和普通 MG 的发病机制和病理类型不同。我院同期因 MG 行胸腺切除的患者临床病理资料显示：非胸腺瘤约为 53%，胸腺瘤约为 47%，其中 A 型、AB 型胸腺瘤约占 30%，B1、B2 和 B3 型胸腺瘤约占 70%。管宇宙等[11]则认为 A 型、AB 型胸腺瘤较好地保留了胸腺上皮诱导 T 细胞的功能，免疫诱导功能较强，而致敏 T 细胞的作用也是 MG 的发生机制之一。但近期 Ruffini 等[12]则发现 B1、B2 和 B3 型胸腺瘤是术后 MG 的危险因素。导致分歧的原因可能是由于此类疾病的罕见性，各研究所纳入样本量不足，加之统计分析偏倚所致，期待高质量的循证医学依据。
合并免疫疾病是胸腺瘤术后 MG 发生的危险因素。关于胸腺瘤合并自身免疫系统疾病的文献报道并不少见[13]。本研究发现 9 例术后 MG 患者中 3 例合并有免疫系统疾病，1 例合并甲亢，1 例合并特发性甲状腺功能减退，1 例合并干燥综合征。也有研究表明，MG 等自身免疫系统疾病是胸腺肿瘤的副肿瘤综合征，约 5% 的胸腺瘤患者合并一种以上的副肿瘤综合征[14]。本组资料显示合并其他自身免疫系统疾病的胸腺瘤患者，胸腺切除术后发生 MG 的风险较大，临床经验表明即使术前自身免疫系统疾病已控制，复查甲功 7 项无异常，术后 MG 发生风险仍很高。胸腺本身是人体重要的免疫器官，近年来，免疫抑制疗法应用于 MG 治疗，Sanders 等[15]发现合理的免疫抑制疗法对 MG 的康复至关重要，这进一步表明胸腺和 MG 与自身免疫系统疾病的密切相关性。所以，对胸腺瘤患者术前评估时要特别关注患者是否合并免疫系统疾病。
肺部感染也是术后 MG的 危险因素。3 例术后 MG 患者发病前出现肺部感染，其中 2 例发生于围手术期。Werneck 等[16]已表明肺部感染是肌无力危象的危险因素。昊涛等[17]则认为胸腺瘤切除后体内仍存在自身反应性 T 细胞，感染等可能作为诱发因素，通过分子模拟机制激活自身免疫反应，产生致病性 AChR 抗体，诱发 MG。肺部感染可使呼吸道分泌物增加，有效肺泡面积减少，肺通气换气功能障碍，可能会诱发术后 MG，因此要注重患者术后肺部护理，积极预防控制肺部感染。
我们的研究结果显示，术后放化疗可明显降低术后 MG 的发生风险。这可能是因为胸腺参与乙酰胆碱受体抗体（AchR-Ab）的产生，而 AchR-Ab 与胸腺瘤密切相关，术后放化疗可使肿瘤活力降低或丧失，从而降低术后 MG 的发生风险。Forquer 等[18]认为胸腺瘤患者术后应进行放化疗，尤其是侵袭性胸腺瘤和未能手术完全切除者。我科经验表明 B 型胸腺瘤一般侵袭性较强，恶性程度较高，术后易复发，术后应常规行放化疗，A 型、AB 型胸腺瘤可视手术是否完整切除选择性进行放化疗。9 例术后 MG 患者通过服用抗胆碱酯酶药物和/或类固醇药物 MG 症状均得到缓解，但对药物疗效差、有胸腺残留及胸腺瘤发患者，文献[19]报道经二次手术 MG 有可能缓解。
本研究没有发现开胸/腔镜手术组和胸腺瘤扩大根治/胸腺瘤切除组差异有统计学意义，说明在术后 MG 方面，腔镜行胸腺瘤切除、胸腺瘤切除同样安全有效。相关文献[1,3,7,20]报道了术后 MG 还可能与血清 AchR-Ab 水平、使用氨基糖苷类抗生素、术中使用去极化肌松药、胸腺外产生乙酰胆碱抗体的产生有关，并建议胸腺瘤患者术前应常规复查血清 AchR-Ab。
总之，对于术前无 MG 的胸腺瘤患者行手术治疗时推荐：①术前应常规行肌电图检查和抗胆碱酯酶药物试验，应建立完整的术后随访方案。②术中均应尽量行完整胸腺瘤切除术。③术前评估时要特别关注是否合并免疫系统疾病，并积极控制。④胸腺瘤切除术后应积极预防、控制肺部感染。⑤术中未能完整切除者或侵袭性胸腺瘤术后应积极放化疗。⑥特别警惕 A 型和 AB 型胸腺瘤患者术后发生 MG 的可能。
