引用本文： 邓汉宇, 王运仓, 王玺, 范树才, 林一丹. 抑制环氧化酶-2信号通路治疗晚期非小细胞肺癌疗效与安全性的系统评价与Meta分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2016, 23(2): 160-167. doi: 10.7507/1007-4848.20160036 复制
环氧化酶（cyclooxygenase，COX）是一种催化花生四烯酸转化为前列腺素（prostaglandins，PGs）和血栓素的限速酶，它主要包含有两种同工酶，即COX-1和COX-2[1]。COX-1属于是结构型酶，在大多数细胞中产生，具有生理保护等功能；COX-2属于是诱导酶，当有生长因子、细胞因子、促癌剂等刺激时，COX-2的表达会迅速上调[2]。COX-2的过度表达可以见于包括肺癌在内的许多恶性肿瘤，约有70%～80%的非小细胞肺癌患者有COX-2的过度表达，且这样的过度表达常与患者预后不良相关[3]。由COX-2催化而来的前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）具有促进血管形成、细胞迁移侵袭、改变细胞周期等特性[4]。因此，COX-2信号通路是非小细胞肺癌治疗的一个潜在靶点。现在研发出的选择性COX-2抑制剂有塞来昔布（celecoxib）、罗非昔布（rofecoxib）、依托考昔（etoricoxib）、apricoxib[5]等，进入临床试验的主要有塞来昔布、罗非昔布和apricoxib，但目前已有相关的Meta分析[6-7]均只关注到塞来昔布，Chen等[6]纳入11个对比塞来昔布联合化疗与单独化疗治疗晚期肿瘤的临床试验，在亚组分析时发现塞来昔布能够改善非小细胞肺癌患者对化疗总体反应率（overall response rate，ORR），任春丽等[7]纳入8个对比塞来昔布联合放化疗与单独放化疗治疗非小细胞肺癌的临床试验，得出了相同的结论。上述Meta分析均未统计无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总体生存时间（overall survival，OS）等重要生存指标，仅凭ORR优势尚难以充分说明抑制COX-2信号通路可以提高治疗效果。另外，塞来昔布尚可通过COX-2非依赖的信号通路来发挥抗肿瘤作用，如Liu等[8]发现塞来昔布可以通过抑制胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）从而抑制肿瘤细胞生长和侵袭。Liu等[9]研究表明，塞来昔布能够通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）信号通路来发挥抗骨肉瘤的作用，因此，对单药（塞来昔布）的疗效分析尚不能充分说明抑制COX-2信号通路在治疗非小细胞肺癌中的作用。我们认为，对COX-2信号通路的不同抑制剂，即塞来昔布、罗非昔布和apricoxib的临床试验汇总进行荟萃分析，才能够较为全面、客观地评价抑制COX-2信号通路在治疗晚期非小细胞肺癌中的价值。本Meta分析共纳入12篇中英文随机对照试验，总共1 828例晚期非小细胞肺癌患者，涉及3种COX-2抑制剂，旨在从循证医学的角度深入探索抑制COX-2信号通路对于治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性的影响。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 研究类型
公开发表的临床随机对照试验，无论是否采用盲法和分配隐藏，语种限定为中文和英文，发表日期截止于2015年6月30日。
1.1.2 研究对象
①经病理证实为非小细胞肺癌的患者；②TNM分期在ⅢB期及以上；③试验前未服用COX-2抑制剂；④血常规、肝肾功能及心电图等均未见明显异常。
1.1.3 干预措施
对照组患者接受单纯放疗、化疗或者靶向治疗等治疗方案；试验组在此基础上联合使用一种选择性COX-2抑制剂（塞来昔布、罗非昔布或apricoxib），不限制COX-2抑制剂的使用剂量。
1.1.4 结局指标
疗效指标包括ORR、PFS及其风险比（hazard ratio，HR）、OS及其HR、1年生存率。其中ORR=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。安全性指标：最常见的不良反应发生率。
1.2 排除标准
①非RCTs试验；②无法提取可分析数据的研究；③重复发表的文献；④当多篇涉及同一个研究时，以数据最全面或最新发表的文献为准。
1.3 检索策略
计算机系统检索相关数据库，中文数据库包括中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库和万方数据库：英文数据库包括PubMed、EMbase、The Cochrane Library、ASCO。检索采用主题词和自由词相结合的方式，中文检索词包括非小细胞肺癌、环氧化酶2抑制剂、COX-2抑制剂；英文检索词包括non-small cell lung cancer、NSCLC、COX-2、cyclooxygenase-2、inhibitor、inhibition；同时扩大检索所纳入文献的参考文献，手工检索杂志、会议论文等相关资料。
1.4 文献筛选与资料提取
按照预先设计的信息提取表，由两名研究者独立检索文献，然后对题目及摘要符合纳入/排除标准的文献进行评价，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，并且进行资料提取，当出现意见不一致时，由第三方决定是否采用。提取资料包括如下信息：第一作者及发表年份、例数、随机方法、盲法、退出与失访、治疗方案、剂量疗程等，同时统计各试验疗效指标和常见的不良反应发生情况。
1.5 文献质量评价
由两位研究者独立对纳入文献进行质量评价，并交叉核对结果。质量评价是按照Jadad评分标准[10]进行，内容包括随机、盲法、退出与失访。得分1～2分为低质量研究文献，3～5分为高质量研究文献。
1.6 统计学分析
对收集的资料数据采用stata12.0软件进行Meta分析。计数资料合并采用相对危险度（relative risk，RR）作为效应量，对PFS、OS等生存指标采用HR作为效应量进行合并分析，各效应量均以95%置信区间（CI）表示。采用χ2检验分析研究间的异质性，同时采用I2对异质性进行定量分析，I2 > 50%时，提示研究结果间存在异质性。异质性检验结果无统计学意义时采用固定效应模型进行Meta分析；存在异质性时，首先分析其产生的原因，如果存在临床异质性则进行亚组分析；如果亚组分析后仍然无法消除异质性，则采用随机效应模型进行合并分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 检索结果
本研究共检出相关文献629篇，包括英文文献464篇，中文166篇，其中重复文献有159篇；根据相关纳入和排除标准对文献题目和摘要进行阅读，最终纳入到本研究当中的文献为12篇[3, 11-21]，总共1 828例小细胞肺癌患者（图 1）。纳入文献的具体信息见表 1，纳入研究的结局指标见表 2。
图1
文献检索及筛选流程图
表1
纳入研究的基本信息
表2
纳入研究的详细结局指标
2.2 纳入研究的质量评估
所有纳入研究均属于随机对照试验，其中4篇研究[17-20]具体的随机分配方法（包括机械随机抽样法、信封抽签、随机数字表法等）；有6篇研究[11, 17-21]没有提及盲法，其余研究均使用盲法；其中有2篇研究[19, 20]没有描述退出或者失访。8篇文献研究的Jadad评分为3分，属于高质量研究；有4篇文献研究Jadad评分为2分，属于低质量研究，各研究的Jadad评分见表 1。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 ORR
总共有11篇文献研究报道了ORR，Meta分析结果显示（图 2），试验组患者的ORR为33.0%，对照组的ORR为26.6%，两组ORR差异有统计学意义[RR=1.27，95%CI（1.10，1.46），P=0.001，I2=10.7%]。
图2
两组患者ORR的Meta分析森林图
2.3.2 PFS和OS
总共有5项研究文献可以提取出PFS的风险比HR，同样也可以从5篇文献中提取到OS的HR（表 2）。对PFS的HR进行合并分析显示（图 3），两组患者的PFS差异无统计学意义[HR=0.93, 95%CI（0.81，1.08），P=0.334，I2=0.0%]；对OS的HR进行合并分析显示（图 4），两组患者的OS差异也无统计学意义[HR=0.95，95%CI（0.84，1.08），P=0.461，I2=0.0%]。
图3
两组患者PFS的Meta分析森林图
图4
两组患者OS的Meta分析森林图
2.3.3 一年生存率
7篇文献研究报道了1年生存率，Meta分析结果显示（图 5），两组差异无统计学意义[RR=1.08，95%CI（0.94，1.24），P=0.29，I2=39.5%]。
图5
两组患者一年生存率的Meta分析森林图
2.3.4 安全性分析
本研究仅对各研究文献当中报道的较为常见的严重不良反应（3～4级）进行Meta分析，其中包括皮疹、白细胞下降、贫血、血小板降低、胃肠道反应（恶心、呕吐、厌食等）以及心血管不良反应（包括心肌缺血/梗死、血栓栓塞）（表 3）。Meta分析结果显示，两组患者只有血小板降低[RR=1.28，95%CI（1.03，1.85），P=0.03，I2=0.0%]差异有统计学意义，提示COX-2抑制剂可能会增加患者血小板降低的发生风险。
表3
观察组和对照组中较常见的不良反应的Meta分析结果
2.4 发表偏倚分析
对纳入研究的ORR绘制漏斗图，并且做Begg’s检验和Egger’s检验来检验发表偏倚情况（图 6）。研究结果显示，本研究的漏斗图分布基本对称，Egger’s检验（P=0.906），即表明本研究的纳入研究不存在发表偏倚。
图6
纳入研究ORR的漏斗图
2.5 敏感性分析
为保证研究结果的稳定性，对纳入研究的各疗效结局指标ORR、PFS、OS和1年生存率分别采用不同的效应模型的Meta分析进行敏感性分析，发现与此前的Meta分析结果相似，表明本研究的Meta分析结果具有较好的稳定性（表 4）。
表4
敏感性分析
3 讨论
越来越多的临床前研究表明，COX-2信号通路在包括非小细胞肺癌在内的多种恶性肿瘤的发生、发展和恶化过程中起着重要的作用[22]，同时COX-2能够促进非小细胞肺癌细胞的进展，增加非小细胞肺癌的侵袭性，COX-2的过度表达或者是高水平PGE2能够通过PI3K/Akt依赖途径上调mcl-1基因从而提高肺腺癌细胞的凋亡阈值。选择性COX-2抑制剂能够促进包括肺癌在内的多种肿瘤细胞的凋亡[23]，有研究表明，COX-2的过表达是非小细胞肺癌患者预后差的独立预后指标[24]，因此，COX-2信号通路是非小细胞肺癌治疗的一个潜在靶点。临床前研究显示选择性COX-2抑制剂塞来昔布具有抗肿瘤和抑制肿瘤生长的活性[4]，塞来昔布能够通过抗血管生成增强非小细胞肺癌骨转移患者对放疗的敏感性[25]，抑制PGE2能够抑制肺癌的远处转移[26]，这些都使得越来越多的关于COX-2抑制剂用于治疗非小细胞肺癌的临床随机对照试验相继开展。虽然已有两篇Meta分析[6-7]分析了塞来昔布在非小细胞肺癌当中联合放化疗药物的治疗效果，但单一分析塞来昔布对于探究抑制COX-2信号通路在治疗非小细胞肺癌中的价值是不全面的（因为塞来昔布亦可通过COX-2非依赖的信号通路发挥抗肿瘤作用；而COX-2信号通路有多种抑制剂包括塞来昔布、罗非昔布和apricoxib等），同时这两篇Meta分析缺乏COX-2抑制剂联合靶向药物治疗非小细胞肺癌的临床随机对照研究[3, 16]，并且缺乏对PFS和OS等重要生存指标的分析。因此，全面详细地评估COX-2抑制剂在晚期非小细胞肺癌治疗当中的整体疗效和安全性，为抑制COX-2信号通路在治疗晚期非小细胞肺癌中的作用提供循证医学证据是十分必要的。
本研究通过对已正式发表全文的各种COX-2抑制剂（塞来昔布、罗非昔布和apricoxib）联合各种治疗方案（化疗、放疗和靶向治疗）治疗晚期非小细胞肺癌的临床随机对照研究进行Meta分析，结果显示：抑制COX-2信号通路能够明显提高晚期非小细胞肺癌患者的治疗反应率，对照组的ORR为26.6%，而试验组联合使用COX-2抑制剂，ORR提高到33.0%，两者差异有统计学意义（P=0.001），提示COX-2抑制剂具有提高患者生存率的潜在价值。但由于本研究纳入的12篇文献中有7篇文章未提供PFS和OS的HR，所以在分析PFS和OS时被排除在外，因此在比较对照组与试验组的PFS和OS时，未能发现组间差异，即统计数据的不完整使得本研究尚难以对远期疗效做出评判。另外一个影响远期疗效评价的可能原因是，纳入的所有临床均未考虑到患者肺癌组织中的COX-2表达情况，而Edelman等[27]研究发现，在COX-2高表达的非小细胞肺癌患者当中，COX-2抑制剂能够明显改善患者的PFS（HR=0.294，P=0.002）和OS（HR=0.342，P=0.005）。此外，患者的年龄以及对COX-2抑制剂的敏感性也可能是影响远期疗效的重要因素，Gitlitz等[3]以患者尿液中PGE2代谢产物（PGE-M）浓度下降率作为患者对apricoxib敏感性的指标，发现在尿液中PEG-M下降率达50%的患者中，apricoxib能够显著提高65岁及以下患者的中位PFS时间（HR=0.5, P=0.018）和中位OS时间（HR=0.5，P=0.021）。因此，本研究提示：未来的相关临床试验在设计时应当对患者肺癌组织中COX-2表达情况、患者的年龄以及患者对COX-2抑制剂的敏感性做充分考虑。
联合运用COX-2抑制剂和其他传统治疗方式时患者的整体药物耐受情况良好，但本研究发现COX-2抑制剂在运用过程中，能够增加患者血小板降低的风险。在本研究中试验组的3～4级的血小板降低的不良反应发生率为12.4%，对照组的发生率为8.9%，虽然二者差异有统计学意义（P=0.03），但两组血小板降低的发生率实际数值相差不大，并且试验组3～4级的血小板降低不良反应发生率（12.4%）与其他文献报道的化疗所致血小板降低的发生率相近，如Rudd等[28]曾报道在使用吉西他滨联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌过程中，患者的3～4级的血小板降低不良反应发生率约为12%。
综上所述，目前已正式公开发表全文的RCTs研究已能够证实抑制COX-2信号通路能够增加晚期非小细胞肺癌患者对治疗的ORR，并且患者的整体耐受良好。但能否提高患者的远期生存尚有待进一步的临床试验验证。我们的研究提示，COX-2抑制剂很可能适用于特定筛选条件下的晚期非小细胞肺癌患者，这些筛选条件至少包括：COX-2蛋白在患者肺癌组织中表达量的高低，以PGE-M为指标的患者对COX-2抑制剂的敏感性以及患者的年龄。
本研究的局限性：①本研究纳入的随机对照研究样本量大小不一，且总体样本量较小，在一定程度上降低了研究的准确性；②本研究纳入的文献研究，有4篇文献[11, 19-21]属于低质量研究文献；③有部分文献报道的生存结局资料不全面，这些都会影响本研究可信度。
环氧化酶（cyclooxygenase，COX）是一种催化花生四烯酸转化为前列腺素（prostaglandins，PGs）和血栓素的限速酶，它主要包含有两种同工酶，即COX-1和COX-2[1]。COX-1属于是结构型酶，在大多数细胞中产生，具有生理保护等功能；COX-2属于是诱导酶，当有生长因子、细胞因子、促癌剂等刺激时，COX-2的表达会迅速上调[2]。COX-2的过度表达可以见于包括肺癌在内的许多恶性肿瘤，约有70%～80%的非小细胞肺癌患者有COX-2的过度表达，且这样的过度表达常与患者预后不良相关[3]。由COX-2催化而来的前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）具有促进血管形成、细胞迁移侵袭、改变细胞周期等特性[4]。因此，COX-2信号通路是非小细胞肺癌治疗的一个潜在靶点。现在研发出的选择性COX-2抑制剂有塞来昔布（celecoxib）、罗非昔布（rofecoxib）、依托考昔（etoricoxib）、apricoxib[5]等，进入临床试验的主要有塞来昔布、罗非昔布和apricoxib，但目前已有相关的Meta分析[6-7]均只关注到塞来昔布，Chen等[6]纳入11个对比塞来昔布联合化疗与单独化疗治疗晚期肿瘤的临床试验，在亚组分析时发现塞来昔布能够改善非小细胞肺癌患者对化疗总体反应率（overall response rate，ORR），任春丽等[7]纳入8个对比塞来昔布联合放化疗与单独放化疗治疗非小细胞肺癌的临床试验，得出了相同的结论。上述Meta分析均未统计无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总体生存时间（overall survival，OS）等重要生存指标，仅凭ORR优势尚难以充分说明抑制COX-2信号通路可以提高治疗效果。另外，塞来昔布尚可通过COX-2非依赖的信号通路来发挥抗肿瘤作用，如Liu等[8]发现塞来昔布可以通过抑制胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）从而抑制肿瘤细胞生长和侵袭。Liu等[9]研究表明，塞来昔布能够通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）信号通路来发挥抗骨肉瘤的作用，因此，对单药（塞来昔布）的疗效分析尚不能充分说明抑制COX-2信号通路在治疗非小细胞肺癌中的作用。我们认为，对COX-2信号通路的不同抑制剂，即塞来昔布、罗非昔布和apricoxib的临床试验汇总进行荟萃分析，才能够较为全面、客观地评价抑制COX-2信号通路在治疗晚期非小细胞肺癌中的价值。本Meta分析共纳入12篇中英文随机对照试验，总共1 828例晚期非小细胞肺癌患者，涉及3种COX-2抑制剂，旨在从循证医学的角度深入探索抑制COX-2信号通路对于治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性的影响。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 研究类型
公开发表的临床随机对照试验，无论是否采用盲法和分配隐藏，语种限定为中文和英文，发表日期截止于2015年6月30日。
1.1.2 研究对象
①经病理证实为非小细胞肺癌的患者；②TNM分期在ⅢB期及以上；③试验前未服用COX-2抑制剂；④血常规、肝肾功能及心电图等均未见明显异常。
1.1.3 干预措施
对照组患者接受单纯放疗、化疗或者靶向治疗等治疗方案；试验组在此基础上联合使用一种选择性COX-2抑制剂（塞来昔布、罗非昔布或apricoxib），不限制COX-2抑制剂的使用剂量。
1.1.4 结局指标
疗效指标包括ORR、PFS及其风险比（hazard ratio，HR）、OS及其HR、1年生存率。其中ORR=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。安全性指标：最常见的不良反应发生率。
1.2 排除标准
①非RCTs试验；②无法提取可分析数据的研究；③重复发表的文献；④当多篇涉及同一个研究时，以数据最全面或最新发表的文献为准。
1.3 检索策略
计算机系统检索相关数据库，中文数据库包括中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库和万方数据库：英文数据库包括PubMed、EMbase、The Cochrane Library、ASCO。检索采用主题词和自由词相结合的方式，中文检索词包括非小细胞肺癌、环氧化酶2抑制剂、COX-2抑制剂；英文检索词包括non-small cell lung cancer、NSCLC、COX-2、cyclooxygenase-2、inhibitor、inhibition；同时扩大检索所纳入文献的参考文献，手工检索杂志、会议论文等相关资料。
1.4 文献筛选与资料提取
按照预先设计的信息提取表，由两名研究者独立检索文献，然后对题目及摘要符合纳入/排除标准的文献进行评价，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，并且进行资料提取，当出现意见不一致时，由第三方决定是否采用。提取资料包括如下信息：第一作者及发表年份、例数、随机方法、盲法、退出与失访、治疗方案、剂量疗程等，同时统计各试验疗效指标和常见的不良反应发生情况。
1.5 文献质量评价
由两位研究者独立对纳入文献进行质量评价，并交叉核对结果。质量评价是按照Jadad评分标准[10]进行，内容包括随机、盲法、退出与失访。得分1～2分为低质量研究文献，3～5分为高质量研究文献。
1.6 统计学分析
对收集的资料数据采用stata12.0软件进行Meta分析。计数资料合并采用相对危险度（relative risk，RR）作为效应量，对PFS、OS等生存指标采用HR作为效应量进行合并分析，各效应量均以95%置信区间（CI）表示。采用χ2检验分析研究间的异质性，同时采用I2对异质性进行定量分析，I2 > 50%时，提示研究结果间存在异质性。异质性检验结果无统计学意义时采用固定效应模型进行Meta分析；存在异质性时，首先分析其产生的原因，如果存在临床异质性则进行亚组分析；如果亚组分析后仍然无法消除异质性，则采用随机效应模型进行合并分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 检索结果
本研究共检出相关文献629篇，包括英文文献464篇，中文166篇，其中重复文献有159篇；根据相关纳入和排除标准对文献题目和摘要进行阅读，最终纳入到本研究当中的文献为12篇[3, 11-21]，总共1 828例小细胞肺癌患者（图 1）。纳入文献的具体信息见表 1，纳入研究的结局指标见表 2。
图1
文献检索及筛选流程图
表1
纳入研究的基本信息
表2
纳入研究的详细结局指标
2.2 纳入研究的质量评估
所有纳入研究均属于随机对照试验，其中4篇研究[17-20]具体的随机分配方法（包括机械随机抽样法、信封抽签、随机数字表法等）；有6篇研究[11, 17-21]没有提及盲法，其余研究均使用盲法；其中有2篇研究[19, 20]没有描述退出或者失访。8篇文献研究的Jadad评分为3分，属于高质量研究；有4篇文献研究Jadad评分为2分，属于低质量研究，各研究的Jadad评分见表 1。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 ORR
总共有11篇文献研究报道了ORR，Meta分析结果显示（图 2），试验组患者的ORR为33.0%，对照组的ORR为26.6%，两组ORR差异有统计学意义[RR=1.27，95%CI（1.10，1.46），P=0.001，I2=10.7%]。
图2
两组患者ORR的Meta分析森林图
2.3.2 PFS和OS
总共有5项研究文献可以提取出PFS的风险比HR，同样也可以从5篇文献中提取到OS的HR（表 2）。对PFS的HR进行合并分析显示（图 3），两组患者的PFS差异无统计学意义[HR=0.93, 95%CI（0.81，1.08），P=0.334，I2=0.0%]；对OS的HR进行合并分析显示（图 4），两组患者的OS差异也无统计学意义[HR=0.95，95%CI（0.84，1.08），P=0.461，I2=0.0%]。
图3
两组患者PFS的Meta分析森林图
图4
两组患者OS的Meta分析森林图
2.3.3 一年生存率
7篇文献研究报道了1年生存率，Meta分析结果显示（图 5），两组差异无统计学意义[RR=1.08，95%CI（0.94，1.24），P=0.29，I2=39.5%]。
图5
两组患者一年生存率的Meta分析森林图
2.3.4 安全性分析
本研究仅对各研究文献当中报道的较为常见的严重不良反应（3～4级）进行Meta分析，其中包括皮疹、白细胞下降、贫血、血小板降低、胃肠道反应（恶心、呕吐、厌食等）以及心血管不良反应（包括心肌缺血/梗死、血栓栓塞）（表 3）。Meta分析结果显示，两组患者只有血小板降低[RR=1.28，95%CI（1.03，1.85），P=0.03，I2=0.0%]差异有统计学意义，提示COX-2抑制剂可能会增加患者血小板降低的发生风险。
表3
观察组和对照组中较常见的不良反应的Meta分析结果
2.4 发表偏倚分析
对纳入研究的ORR绘制漏斗图，并且做Begg’s检验和Egger’s检验来检验发表偏倚情况（图 6）。研究结果显示，本研究的漏斗图分布基本对称，Egger’s检验（P=0.906），即表明本研究的纳入研究不存在发表偏倚。
图6
纳入研究ORR的漏斗图
2.5 敏感性分析
为保证研究结果的稳定性，对纳入研究的各疗效结局指标ORR、PFS、OS和1年生存率分别采用不同的效应模型的Meta分析进行敏感性分析，发现与此前的Meta分析结果相似，表明本研究的Meta分析结果具有较好的稳定性（表 4）。
表4
敏感性分析
3 讨论
越来越多的临床前研究表明，COX-2信号通路在包括非小细胞肺癌在内的多种恶性肿瘤的发生、发展和恶化过程中起着重要的作用[22]，同时COX-2能够促进非小细胞肺癌细胞的进展，增加非小细胞肺癌的侵袭性，COX-2的过度表达或者是高水平PGE2能够通过PI3K/Akt依赖途径上调mcl-1基因从而提高肺腺癌细胞的凋亡阈值。选择性COX-2抑制剂能够促进包括肺癌在内的多种肿瘤细胞的凋亡[23]，有研究表明，COX-2的过表达是非小细胞肺癌患者预后差的独立预后指标[24]，因此，COX-2信号通路是非小细胞肺癌治疗的一个潜在靶点。临床前研究显示选择性COX-2抑制剂塞来昔布具有抗肿瘤和抑制肿瘤生长的活性[4]，塞来昔布能够通过抗血管生成增强非小细胞肺癌骨转移患者对放疗的敏感性[25]，抑制PGE2能够抑制肺癌的远处转移[26]，这些都使得越来越多的关于COX-2抑制剂用于治疗非小细胞肺癌的临床随机对照试验相继开展。虽然已有两篇Meta分析[6-7]分析了塞来昔布在非小细胞肺癌当中联合放化疗药物的治疗效果，但单一分析塞来昔布对于探究抑制COX-2信号通路在治疗非小细胞肺癌中的价值是不全面的（因为塞来昔布亦可通过COX-2非依赖的信号通路发挥抗肿瘤作用；而COX-2信号通路有多种抑制剂包括塞来昔布、罗非昔布和apricoxib等），同时这两篇Meta分析缺乏COX-2抑制剂联合靶向药物治疗非小细胞肺癌的临床随机对照研究[3, 16]，并且缺乏对PFS和OS等重要生存指标的分析。因此，全面详细地评估COX-2抑制剂在晚期非小细胞肺癌治疗当中的整体疗效和安全性，为抑制COX-2信号通路在治疗晚期非小细胞肺癌中的作用提供循证医学证据是十分必要的。
本研究通过对已正式发表全文的各种COX-2抑制剂（塞来昔布、罗非昔布和apricoxib）联合各种治疗方案（化疗、放疗和靶向治疗）治疗晚期非小细胞肺癌的临床随机对照研究进行Meta分析，结果显示：抑制COX-2信号通路能够明显提高晚期非小细胞肺癌患者的治疗反应率，对照组的ORR为26.6%，而试验组联合使用COX-2抑制剂，ORR提高到33.0%，两者差异有统计学意义（P=0.001），提示COX-2抑制剂具有提高患者生存率的潜在价值。但由于本研究纳入的12篇文献中有7篇文章未提供PFS和OS的HR，所以在分析PFS和OS时被排除在外，因此在比较对照组与试验组的PFS和OS时，未能发现组间差异，即统计数据的不完整使得本研究尚难以对远期疗效做出评判。另外一个影响远期疗效评价的可能原因是，纳入的所有临床均未考虑到患者肺癌组织中的COX-2表达情况，而Edelman等[27]研究发现，在COX-2高表达的非小细胞肺癌患者当中，COX-2抑制剂能够明显改善患者的PFS（HR=0.294，P=0.002）和OS（HR=0.342，P=0.005）。此外，患者的年龄以及对COX-2抑制剂的敏感性也可能是影响远期疗效的重要因素，Gitlitz等[3]以患者尿液中PGE2代谢产物（PGE-M）浓度下降率作为患者对apricoxib敏感性的指标，发现在尿液中PEG-M下降率达50%的患者中，apricoxib能够显著提高65岁及以下患者的中位PFS时间（HR=0.5, P=0.018）和中位OS时间（HR=0.5，P=0.021）。因此，本研究提示：未来的相关临床试验在设计时应当对患者肺癌组织中COX-2表达情况、患者的年龄以及患者对COX-2抑制剂的敏感性做充分考虑。
联合运用COX-2抑制剂和其他传统治疗方式时患者的整体药物耐受情况良好，但本研究发现COX-2抑制剂在运用过程中，能够增加患者血小板降低的风险。在本研究中试验组的3～4级的血小板降低的不良反应发生率为12.4%，对照组的发生率为8.9%，虽然二者差异有统计学意义（P=0.03），但两组血小板降低的发生率实际数值相差不大，并且试验组3～4级的血小板降低不良反应发生率（12.4%）与其他文献报道的化疗所致血小板降低的发生率相近，如Rudd等[28]曾报道在使用吉西他滨联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌过程中，患者的3～4级的血小板降低不良反应发生率约为12%。
综上所述，目前已正式公开发表全文的RCTs研究已能够证实抑制COX-2信号通路能够增加晚期非小细胞肺癌患者对治疗的ORR，并且患者的整体耐受良好。但能否提高患者的远期生存尚有待进一步的临床试验验证。我们的研究提示，COX-2抑制剂很可能适用于特定筛选条件下的晚期非小细胞肺癌患者，这些筛选条件至少包括：COX-2蛋白在患者肺癌组织中表达量的高低，以PGE-M为指标的患者对COX-2抑制剂的敏感性以及患者的年龄。
本研究的局限性：①本研究纳入的随机对照研究样本量大小不一，且总体样本量较小，在一定程度上降低了研究的准确性；②本研究纳入的文献研究，有4篇文献[11, 19-21]属于低质量研究文献；③有部分文献报道的生存结局资料不全面，这些都会影响本研究可信度。
