引用本文： 刘家鹏, 董伟, 王涛, 孙朋, 于建健, 韩建阁. 依托咪酯用于麻醉维持对肺癌患者血清炎性因子的影响. 中国胸心血管外科临床杂志, 2016, 23(11): 1050-1054. doi: 10.7507/1007-4848.20160247 复制
肺部恶性肿瘤是发病率和死亡率较高、预后较差的恶性肿瘤之一，它生长迅速、浸润破坏组织器官并发生远处转移[1]。手术切除是肺部恶性肿瘤的主要治疗方法之一，但众多研究表明，肿瘤患者术后往往会由于应激反应引发免疫抑制，而免疫水平的下降为肿瘤的复发、转移提供了适宜的环境，影响肿瘤患者的预后[2]。
围术期麻醉管理与恶性肿瘤患者转归之间的关联日益引起麻醉医师的重视。麻醉方式、麻醉药物以及围术期其他相关因素都可能对恶性肿瘤患者的应激反应及免疫功能造成影响[3-6]，从而影响到恶性肿瘤患者的转归。
依托咪酯（etomidate）和丙泊酚（propofol）是临床麻醉中最常用的静脉麻醉药，两者都具有起效快、作用时间短、恢复快速平稳的特点，依托咪酯多用于麻醉诱导而丙泊酚多用于麻醉维持[7-8]。目前，依托咪酯也越来越多地应用于短小手术的麻醉维持[9]，但对于手术创伤大、手术刺激强的开胸手术，依托咪酯对该类手术的围术期应激反应及肾上腺皮质功能的影响尚存争议。本文旨在观察依托咪酯用于麻醉维持对肺腺癌患者血浆炎性因子和皮质醇浓度的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
选取60例择期行肺腺癌切除手术的患者，美国麻醉学会（ASA）Ⅰ～Ⅱ级，年龄48～67岁，男33例、女27例，TNM分期为Ⅰ期（ⅠA及ⅠB期）。排除标准：有免疫系统病史、接受放疗、化疗、糖皮质激素等免疫抑制药治疗、术前、术中及术后3 d内接受异体输血者。根据麻醉维持方案不同，60例患者采用随机数字表法分为两组：丙泊酚靶控输注组（P组）和依托咪酯持续输注组（E组）。两组患者均采用全身麻醉联合胸段硬膜外麻醉。
1.2 方法
1.2.1 麻醉方法
两组患者均于麻醉前0.5 h肌注咪达唑仑0.01 mg/kg和吗啡0.1 mg/kg。患者入手术室后，常规监测五导联心电图、脉搏血氧饱和度和脑电双频指数BIS（VISTA公司，美国）；行桡动脉穿刺置管监测动脉血压。患者侧卧位行胸段硬膜外穿刺置管，穿刺点选择T4~5，维持麻醉平面在T3~8水平。麻醉诱导采用静脉注射快速诱导，诱导药物：咪达唑仑0.1 mg/kg、依托咪酯3 mg/kg（生产批号：20141202，江苏恩华药业股份有限公司）、罗库溴铵0.6 mg/kg、舒芬太尼1 μg/kg。气管插管：经口明视下插入双腔气管插管，以纤维支气管镜定位，行机械通气，潮气量8～10 ml/kg，呼吸频率10～12次/min。麻醉维持：P组采用丙泊酚靶控输注，设定丙泊酚血浆靶浓度1～3 μg/ml，E组采用持续泵注依托咪酯，输注速度10～20 μg/（kg? min），手术过程中两组均维持BIS值40～60。两组患者肌松采用间断给予顺式苯磺酸阿曲库铵0.2 mg/kg，镇痛方法为间断给予硬膜外麻醉镇痛，应用药物为0.375%罗哌卡因5 ml（AstraZeneca公司）。
1.2.2 标本采集及指标检验
记录患者手术时间及出血量，同时分别于麻醉前（T0）、术后即刻（T1）、术后24 h（T2）及72 h（T3）采集静脉血标本5 ml，采用酶联免疫法对TNF-α、IL-6、IL-10、Cor进行标测。
1.3 统计学分析
采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（X±s）表示，计数资料用百分比表示，组间比较用单因素方差分析，组内比较用采用重复测量方差分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料比较
患者在年龄、体重、性别、ASA分级、手术时间、出血量等方面差异无统计学意义，见表 1。
表1
患者一般资料（X±s）
2.2 患者各时点平均动脉压、心率、脉搏血氧饱和度比较
两组患者各时间点的平均动脉压（MAP）、心率（HR）与脉搏血氧饱和度（SpO2）值差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 2。
表2
患者各时点MAP、HR、SpO2比较（X±s）
2.3 患者血清IL-6、IL-10、TNF及Cor水平比较
组内比较：两组T1、T2、和T3时点患者血清IL-6浓度较T0时点显著升高（P < 0.01），两组T1、T2和T3时点患者血清IL-10、TNF-α浓度较T0时点显著升高（P < 0.01），两组T3时点患者血清TNF-α浓度与T0时点差异无统计学意义（P > 0.05）；与T0相比，Cor浓度在E组T1时点略低，但差异无统计学意义。T2、T3时点升高。组间比较：两组患者血清IL-6、TNF-α浓度差异并无明显统计学意义；E组IL-10浓度在T2、T3时点较P组低（P < 0.05），其余各时点差异无统计学意义；Cor浓度E组在T1时点低于P组（P < 0.01），其余各时点差异无统计学意义，见表 3。
表3
两组患者血浆IL-6、IL-10、TNF、Cor比较（X±s）
2.4 两组患者不良反应发生情况
P组和E组术后肌颤、恶心、呕吐发生率差异均无统计学意义，但P组注射痛的发生率高于E组（P < 0.05），见表 4。
表4
两组患者术中及术后不良反应发生情况比较[例（%）]
3 讨论
依托咪酯属于非巴比妥类静脉麻醉药，通过调节γ-氨基丁酸A（GABA）受体而产生麻醉作用[10]，具有起效迅速，作用时间短，对血流动力学影响轻微的特点。随着近几年对依托咪酯应用的研究，越来越多的学者认为，依托咪酯对肾上腺皮质功能的抑制是一过性的，它可以在麻醉维持中安全的应用[11]。
在本观察中，依托咪酯输注速度10～20 μg /（kg·min）可使大多数手术患者的BIS值维持在理想的范围内，其效果与丙泊酚血浆靶浓度1～3 μg/ml相当[12]。依托咪酯静脉维持患者各时点MAP、HR、SpO2与丙泊酚组差异均无统计学意义，同时辅助以硬膜外麻醉镇痛，其围术期血流动力学变化相对平稳，该结论与Shah等的研究结果一致[13]。本研究中未出现BIS与血流动力学波动较大的病例，证明该病种患者持续输注依托咪酯用于麻醉维持是安全的，与丙泊酚效果相似。
肌颤是依托咪酯麻醉诱导时最常见的并发症，其预防可辅助镇静药物、镇痛药及肌肉松弛药[14]。本研究中麻醉诱导复合应用咪达唑仑、舒芬太尼使患者平稳进入睡眠状态后，先于应用依托咪酯前应用罗库溴铵，肌颤的发生率为6.7%，显著低于此前文献报道的发生率[15]。
本研究中应用依托咪酯乳剂，其注射痛的发生率（6.7%）显著低于丙泊酚组（16.7%），原因除复合应用咪达唑仑及舒芬太尼以外，主要是依托咪酯乳剂的溶剂为20%中长链甘油三酯，接近人体生理渗透浓度，而丙泊酚溶剂为长链甘油三酯，容易引起患者注射痛，因此与丙泊酚相比，依托咪酯乳剂对血管几乎无刺激，另外复合应用镇静、镇痛药物，注意降低注射速度及选择注射部位对于减轻注射痛也较为重要[16]。通过本观察提示，依托咪酯用于肺腺癌切除手术的全身麻醉维持可以达到维护血流动力学稳定、维持足够镇静深度、不良反应发生率低的目标。Weng等[17]的研究也认为，依托咪酯用于全身麻醉的维持具有血流动力学平稳、苏醒快速、不良事件发生率低的特点，可以安全应用于麻醉维持。本研究选择手术创伤较大的肺腺癌切除病例作为观察对象，评估血清IL-6、IL-10、TNF-α及Cor水平的变化，以此观察依托咪酯用于麻醉维持对患者应激反应及肾上腺皮质功能的影响。
研究发现，两组患者血清IL-6及TNF-α浓度在术后即刻和术后24 h显著增高，而术后48 h TNF-α恢复至术前水平。其主要原因是手术伤害性刺激导致的围术期应激反应引起了促炎因子的释放。而随着伤害性刺激的消失炎性因子水平逐渐下降[18]。此外，IL-6及TNF-α水平只有在术后24 h依托咪酯组高于丙泊酚组，其余时点差异并无明确统计学意义，可能与依托咪酯对炎性因子的抑制作用较丙泊酚弱有关。IL-10是典型的抑炎因子，它可以抑制促炎因子的释放从而抑制炎症反应[19]。有学者[20]通过动物实验结果认为丙泊酚可显著抑制IL-10的上升。本研究中，两组患者IL-10水平在手术即刻和术后24 h较手术前显著升高，可能与炎性因子的释放刺激其分泌增加有关，而组间比较发现，依托咪酯组患者IL-10水平较丙泊酚组低，原因可能是依托咪酯对抑炎因子的抑制作用较丙泊酚强，同时也可能与依托咪酯一过性抑制肾上腺皮质功能，导致炎性反应增强有关，即表现为促炎因子释放增加的同时而抑炎因子释放减少。两组血浆Cor浓度在术后24 h增高，而在48 h下降，与伤害性刺激的消失有关，而两组患者在这两个时间点Cor浓度的变化并无统计学差异，提示依托咪酯与丙泊酚作为全身麻醉维持用药在手术后对肾上腺皮质的作用效果相似；而在依托咪酯组中术后即刻血浆Cor浓度较丙泊酚组低，随后在术后24 h及48 h恢复，提示依托咪酯对肾上腺皮质功能有抑制作用，但应该是一过性影响，而这种抑制作用并未在术中和术后对患者造成不良反应[21-22]。
本研究不足之处主要是仅仅观察依托咪酯用于麻醉维持对于患者血清炎性因子及皮质醇水平的影响，尚缺乏对患者免疫功能变化的观察及近期、远期不良事件的观察结果；另外，样本数量不足也可能影响到观察结果的准确性。针对以上不足，在后续研究中应加以改进和补充。
综上所述，依托咪酯用于全身麻醉维持对于患者炎性因子的影响与丙泊酚基本相似，同时，依托咪酯的肾上腺皮质抑制作用表现为一过性反应且在术后24 h患者肾上腺皮质功能均能恢复。
肺部恶性肿瘤是发病率和死亡率较高、预后较差的恶性肿瘤之一，它生长迅速、浸润破坏组织器官并发生远处转移[1]。手术切除是肺部恶性肿瘤的主要治疗方法之一，但众多研究表明，肿瘤患者术后往往会由于应激反应引发免疫抑制，而免疫水平的下降为肿瘤的复发、转移提供了适宜的环境，影响肿瘤患者的预后[2]。
围术期麻醉管理与恶性肿瘤患者转归之间的关联日益引起麻醉医师的重视。麻醉方式、麻醉药物以及围术期其他相关因素都可能对恶性肿瘤患者的应激反应及免疫功能造成影响[3-6]，从而影响到恶性肿瘤患者的转归。
依托咪酯（etomidate）和丙泊酚（propofol）是临床麻醉中最常用的静脉麻醉药，两者都具有起效快、作用时间短、恢复快速平稳的特点，依托咪酯多用于麻醉诱导而丙泊酚多用于麻醉维持[7-8]。目前，依托咪酯也越来越多地应用于短小手术的麻醉维持[9]，但对于手术创伤大、手术刺激强的开胸手术，依托咪酯对该类手术的围术期应激反应及肾上腺皮质功能的影响尚存争议。本文旨在观察依托咪酯用于麻醉维持对肺腺癌患者血浆炎性因子和皮质醇浓度的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
选取60例择期行肺腺癌切除手术的患者，美国麻醉学会（ASA）Ⅰ～Ⅱ级，年龄48～67岁，男33例、女27例，TNM分期为Ⅰ期（ⅠA及ⅠB期）。排除标准：有免疫系统病史、接受放疗、化疗、糖皮质激素等免疫抑制药治疗、术前、术中及术后3 d内接受异体输血者。根据麻醉维持方案不同，60例患者采用随机数字表法分为两组：丙泊酚靶控输注组（P组）和依托咪酯持续输注组（E组）。两组患者均采用全身麻醉联合胸段硬膜外麻醉。
1.2 方法
1.2.1 麻醉方法
两组患者均于麻醉前0.5 h肌注咪达唑仑0.01 mg/kg和吗啡0.1 mg/kg。患者入手术室后，常规监测五导联心电图、脉搏血氧饱和度和脑电双频指数BIS（VISTA公司，美国）；行桡动脉穿刺置管监测动脉血压。患者侧卧位行胸段硬膜外穿刺置管，穿刺点选择T4~5，维持麻醉平面在T3~8水平。麻醉诱导采用静脉注射快速诱导，诱导药物：咪达唑仑0.1 mg/kg、依托咪酯3 mg/kg（生产批号：20141202，江苏恩华药业股份有限公司）、罗库溴铵0.6 mg/kg、舒芬太尼1 μg/kg。气管插管：经口明视下插入双腔气管插管，以纤维支气管镜定位，行机械通气，潮气量8～10 ml/kg，呼吸频率10～12次/min。麻醉维持：P组采用丙泊酚靶控输注，设定丙泊酚血浆靶浓度1～3 μg/ml，E组采用持续泵注依托咪酯，输注速度10～20 μg/（kg? min），手术过程中两组均维持BIS值40～60。两组患者肌松采用间断给予顺式苯磺酸阿曲库铵0.2 mg/kg，镇痛方法为间断给予硬膜外麻醉镇痛，应用药物为0.375%罗哌卡因5 ml（AstraZeneca公司）。
1.2.2 标本采集及指标检验
记录患者手术时间及出血量，同时分别于麻醉前（T0）、术后即刻（T1）、术后24 h（T2）及72 h（T3）采集静脉血标本5 ml，采用酶联免疫法对TNF-α、IL-6、IL-10、Cor进行标测。
1.3 统计学分析
采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（X±s）表示，计数资料用百分比表示，组间比较用单因素方差分析，组内比较用采用重复测量方差分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料比较
患者在年龄、体重、性别、ASA分级、手术时间、出血量等方面差异无统计学意义，见表 1。
表1
患者一般资料（X±s）
2.2 患者各时点平均动脉压、心率、脉搏血氧饱和度比较
两组患者各时间点的平均动脉压（MAP）、心率（HR）与脉搏血氧饱和度（SpO2）值差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 2。
表2
患者各时点MAP、HR、SpO2比较（X±s）
2.3 患者血清IL-6、IL-10、TNF及Cor水平比较
组内比较：两组T1、T2、和T3时点患者血清IL-6浓度较T0时点显著升高（P < 0.01），两组T1、T2和T3时点患者血清IL-10、TNF-α浓度较T0时点显著升高（P < 0.01），两组T3时点患者血清TNF-α浓度与T0时点差异无统计学意义（P > 0.05）；与T0相比，Cor浓度在E组T1时点略低，但差异无统计学意义。T2、T3时点升高。组间比较：两组患者血清IL-6、TNF-α浓度差异并无明显统计学意义；E组IL-10浓度在T2、T3时点较P组低（P < 0.05），其余各时点差异无统计学意义；Cor浓度E组在T1时点低于P组（P < 0.01），其余各时点差异无统计学意义，见表 3。
表3
两组患者血浆IL-6、IL-10、TNF、Cor比较（X±s）
2.4 两组患者不良反应发生情况
P组和E组术后肌颤、恶心、呕吐发生率差异均无统计学意义，但P组注射痛的发生率高于E组（P < 0.05），见表 4。
表4
两组患者术中及术后不良反应发生情况比较[例（%）]
3 讨论
依托咪酯属于非巴比妥类静脉麻醉药，通过调节γ-氨基丁酸A（GABA）受体而产生麻醉作用[10]，具有起效迅速，作用时间短，对血流动力学影响轻微的特点。随着近几年对依托咪酯应用的研究，越来越多的学者认为，依托咪酯对肾上腺皮质功能的抑制是一过性的，它可以在麻醉维持中安全的应用[11]。
在本观察中，依托咪酯输注速度10～20 μg /（kg·min）可使大多数手术患者的BIS值维持在理想的范围内，其效果与丙泊酚血浆靶浓度1～3 μg/ml相当[12]。依托咪酯静脉维持患者各时点MAP、HR、SpO2与丙泊酚组差异均无统计学意义，同时辅助以硬膜外麻醉镇痛，其围术期血流动力学变化相对平稳，该结论与Shah等的研究结果一致[13]。本研究中未出现BIS与血流动力学波动较大的病例，证明该病种患者持续输注依托咪酯用于麻醉维持是安全的，与丙泊酚效果相似。
肌颤是依托咪酯麻醉诱导时最常见的并发症，其预防可辅助镇静药物、镇痛药及肌肉松弛药[14]。本研究中麻醉诱导复合应用咪达唑仑、舒芬太尼使患者平稳进入睡眠状态后，先于应用依托咪酯前应用罗库溴铵，肌颤的发生率为6.7%，显著低于此前文献报道的发生率[15]。
本研究中应用依托咪酯乳剂，其注射痛的发生率（6.7%）显著低于丙泊酚组（16.7%），原因除复合应用咪达唑仑及舒芬太尼以外，主要是依托咪酯乳剂的溶剂为20%中长链甘油三酯，接近人体生理渗透浓度，而丙泊酚溶剂为长链甘油三酯，容易引起患者注射痛，因此与丙泊酚相比，依托咪酯乳剂对血管几乎无刺激，另外复合应用镇静、镇痛药物，注意降低注射速度及选择注射部位对于减轻注射痛也较为重要[16]。通过本观察提示，依托咪酯用于肺腺癌切除手术的全身麻醉维持可以达到维护血流动力学稳定、维持足够镇静深度、不良反应发生率低的目标。Weng等[17]的研究也认为，依托咪酯用于全身麻醉的维持具有血流动力学平稳、苏醒快速、不良事件发生率低的特点，可以安全应用于麻醉维持。本研究选择手术创伤较大的肺腺癌切除病例作为观察对象，评估血清IL-6、IL-10、TNF-α及Cor水平的变化，以此观察依托咪酯用于麻醉维持对患者应激反应及肾上腺皮质功能的影响。
研究发现，两组患者血清IL-6及TNF-α浓度在术后即刻和术后24 h显著增高，而术后48 h TNF-α恢复至术前水平。其主要原因是手术伤害性刺激导致的围术期应激反应引起了促炎因子的释放。而随着伤害性刺激的消失炎性因子水平逐渐下降[18]。此外，IL-6及TNF-α水平只有在术后24 h依托咪酯组高于丙泊酚组，其余时点差异并无明确统计学意义，可能与依托咪酯对炎性因子的抑制作用较丙泊酚弱有关。IL-10是典型的抑炎因子，它可以抑制促炎因子的释放从而抑制炎症反应[19]。有学者[20]通过动物实验结果认为丙泊酚可显著抑制IL-10的上升。本研究中，两组患者IL-10水平在手术即刻和术后24 h较手术前显著升高，可能与炎性因子的释放刺激其分泌增加有关，而组间比较发现，依托咪酯组患者IL-10水平较丙泊酚组低，原因可能是依托咪酯对抑炎因子的抑制作用较丙泊酚强，同时也可能与依托咪酯一过性抑制肾上腺皮质功能，导致炎性反应增强有关，即表现为促炎因子释放增加的同时而抑炎因子释放减少。两组血浆Cor浓度在术后24 h增高，而在48 h下降，与伤害性刺激的消失有关，而两组患者在这两个时间点Cor浓度的变化并无统计学差异，提示依托咪酯与丙泊酚作为全身麻醉维持用药在手术后对肾上腺皮质的作用效果相似；而在依托咪酯组中术后即刻血浆Cor浓度较丙泊酚组低，随后在术后24 h及48 h恢复，提示依托咪酯对肾上腺皮质功能有抑制作用，但应该是一过性影响，而这种抑制作用并未在术中和术后对患者造成不良反应[21-22]。
本研究不足之处主要是仅仅观察依托咪酯用于麻醉维持对于患者血清炎性因子及皮质醇水平的影响，尚缺乏对患者免疫功能变化的观察及近期、远期不良事件的观察结果；另外，样本数量不足也可能影响到观察结果的准确性。针对以上不足，在后续研究中应加以改进和补充。
综上所述，依托咪酯用于全身麻醉维持对于患者炎性因子的影响与丙泊酚基本相似，同时，依托咪酯的肾上腺皮质抑制作用表现为一过性反应且在术后24 h患者肾上腺皮质功能均能恢复。